第九章化學治療藥Chemotherapeuticagents抗結核藥物

2抗病毒藥物

4磺胺類藥物及抗菌增效劑

33喹諾酮類抗菌藥31本章主要內容抗真菌藥物5抗寄生蟲藥

6第一節喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagentsPiromidicacid

ChloroquineNalidixicacid一、喹諾酮類抗菌藥物的發展概述

第一節喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagents第一代喹諾酮抗菌藥物的藥效學特征抗革蘭氏陰性菌藥物，對革蘭氏陽性菌幾乎無作用。其活性中等，體內易被代謝，作用時間短，中樞毒性較大，易產生耐藥性。第二代喹諾酮抗菌藥的藥效學特征抗菌活性增強。抗菌譜也從革蘭氏陰性菌擴大到陽性菌，并對綠膿桿菌有效，藥代動力學性質也得到改善，耐藥性低，毒副作用小，臨床上用于治療泌尿道感染和腸道感染及耳鼻喉感染抗革蘭氏陰性菌藥物。化學結構特征為在分子中的7位引入哌嗪基團

和6位氟一、喹諾酮類抗菌藥物的發展概述cinoxacin

pipemidicacid

第一節喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagents6位引入的氟原子后來被證明具有增加喹諾酮藥物與靶酶DNA聚合酶作用和增加進入細菌細胞的通透性而使得抗菌活性增加。6位氟原子取代加強此類藥物的活性，使得在1980年后開發的喹諾酮藥物都保持此結構。一、喹諾酮類抗菌藥物的發展概述第三代喹諾酮類抗菌藥物的發現

第一節喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagents一、喹諾酮類抗菌藥物的發展概述ciprofloxacinofloxacin

pefloxacinenoxacin

rufloxacin

fleroxacin

lomefloxacin

第一節喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagents一、喹諾酮類抗菌藥物的發展概述levofloxacintemafloxacinsparfloxacinbalofloxacin第三代第四代喹諾酮類抗菌藥物具有更新穎和更復雜結構特征，這些藥物明顯的增加了抗革蘭陽性活性，特別是抗厭氧菌活性，一些藥物的藥代動力學特征也有明顯的改善。

第一節喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagents喹諾酮類抗菌藥通過抑制細菌DNA回旋酶(Gyrase)和拓撲異構酶IV（TopoisomeraseIV）起到抗菌作用。通過抑制細菌DNA回旋酶(Gyrase)抑制DNA的合成，DNA螺旋酶特異性催化改變DNA拓撲學反應，DNA回旋酶創建負超螺旋，這有助于在復制過程中穩定DNA的分離、防止過量和非模版的雙連卷曲。細菌DNA回旋酶由四個亞A亞基，即兩個A和兩個B聚體組成，A亞基由基因gyrA

控制，B亞基由基因gyrB

控制。二、喹諾酮類抗菌藥物的作用機制

第一節喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagentsDNA回旋酶包裹著A2B2亞基DNA，DNA回旋霉與細菌的環狀DNA結合，DNA回旋酶的A亞基使DNA鏈的后鏈斷裂形成缺口，產生正超螺旋的DNA，隨后在B亞基的介導下使ATP水解，前鏈移至缺口之后，最終在A亞基參與下使斷鏈再連接并形成負超螺旋，喹諾酮類抗菌藥以氫鍵和DNA回旋酶-DNA復合物結合，使DNA回旋酶活性喪失，細菌DNA超螺旋合成受阻，造成染色體復制和基因轉錄中斷。二、喹諾酮類抗菌藥物的作用機制

第一節喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagents二、喹諾酮類抗菌藥物的作用機制(A)DNA螺旋酶四聚體與DNA扭曲鏈結合，

A亞基(黑色)被包裹在切斷的DNA鏈中(B)在B亞基部分的構象發生改變，這時在DNA中存在一個暫時雙連切斷(C)DNA片斷通過此切口(D)DNA通過后，切口被封上

第一節喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagents近來發現喹諾酮類抗菌藥的另一個靶點為拓撲異構酶IV。DNA回旋酶和拓撲異構酶IV兩者都屬于相同類的DNA酶，被稱為拓撲異構酶。拓撲異構酶IV也由四個亞基組成，即兩個parC和個parE。喹諾酮類抗菌藥以DNA回旋酶和拓撲異構酶IV為靶點，通過與上述兩酶形成穩定的復合物，抑制細菌細胞的生長和分裂。二、喹諾酮類抗菌藥物的作用機制

第一節喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagents喹諾酮類藥物的構效關系第一節喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagents三、喹諾酮類抗菌藥物的構效關系2.結構與毒性的關系

喹諾酮類藥物通常的毒性：①喹諾酮類藥物結構中3，4位分別為羧基和酮羰基，極易和金屬離子如鈣、鎂、鐵、鋅等形成螯合物，不僅降低了藥物的抗菌活性，同時也使體內的金屬離子流失，尤其對婦女、老人和兒童能引起缺鈣、貧血、缺鋅等副作用；②光毒性；③藥物相互反應（與P450）；④另有少數藥物還有中樞滲透性，增加毒性（與GABA受體結合）、胃腸道反應和心臟毒性。這些毒性都與其化學結構相關。

三、喹諾酮類抗菌藥物的構效關系2.結構與藥物代謝的關系

（1）7位取代基的體積增大時，可以使其半衰期增加。將8位以氮取代時，使生物利用度提高（2）食物能延緩其吸收（3）多數喹諾酮類抗菌藥的代謝物是3位羧基和葡萄糖酸結合物。哌嗪環很容易被代謝，其代謝物活性減少。（4）喹諾酮類藥物分子中存在的羧酸基團和堿性官能團使這些化合物為兩性化合物，其pKa在6～8之間，這確保了這些化合物具有足夠的穿過各種組織的脂溶性，在所有的pH范圍內的脂水分配系數為2.9～7.6。

第一節喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagents化學名：1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸

1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylicacid

第一節喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagents鹽酸環丙沙星四、環丙沙星的合成

第一節喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagentslevofloxacin的抗菌作用大于其右旋異構體8～128倍，levofloxacin較Ofloxacin相比的優點為：(1)活性是Ofloxacin的2倍。(2)水溶性好，水溶性是Ofloxacin的8倍，更易制成注射劑。(3)毒副作用小。為喹諾酮類抗菌藥己上市中的最小者

第一節喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagents左氧氟沙星levofloxacin第二節抗結核藥物Tuberculostatics第二節抗結核藥物(Tuberculostatics)一、合成抗結核藥物1.異煙肼的發現

氨硫脲異煙醛縮氨硫脲異煙肼肝臟毒性構效關系研究第二節抗結核藥物(Tuberculostatics)一、合成抗結核藥物3.對氨基水楊酸鈉的發現

對氨基水楊酸帕司煙肼1944年發現苯甲酸和水楊酸能促進結核桿菌的呼吸，從抗代謝學說出發，于1946年發現對結核桿菌有選擇性抑制作用的para-aminosalicylicacid。臨床上應用其鈉鹽。對氨基水楊酸鈉（sodiumaminosalicylate）para-aminosalicylicacid，它的作用機制為與對氨基苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶，使二氫葉酸形成發生障礙，蛋白質合成受阻，致使結核桿菌不能生長和繁殖。當para-aminosalicylicacid與isoniazid共服時，發現它能減少異煙肼乙酰化，即para-aminosalicylicacid作為乙酰化的底物，這樣增加isoniazid在血漿中的水平，那些迅速乙酰化的患者，para-aminosalicylicacid的這種作用顯得有實用價值。para-aminosalicylicacid的主要代謝物為氨基的乙酰化物以及羧基與葡萄糖醛酸和甘氨酸的結合體。para-aminosalicylicacid主要用于耐藥性、復發性結核的治療及某些抗結核藥物不耐受時使用。基于此點將sodiumaminosalicylate與isoniazid制成復合物，為帕司煙肼（pasiniazid）。第二節抗結核藥物(Tuberculostatics)一、合成抗結核藥物4.鹽酸乙胺丁醇的發現運用隨機篩選方法得到抗結核藥物為鹽酸乙胺丁醇（ethambutolhydrochloride）。其分子中含兩個構型相同的手性碳，有三個旋光異構體，右旋體的活性是內消旋體的12倍，為左旋體的200~500倍，藥用為右旋體。ethambutolhydrochloride的氫氧化鈉溶液與硫酸銅試液反應，生成深藍色絡合物，此反應可用于鑒別。而且，ethambutolhydrochloride的抗菌機制則是可能與二價金屬離子如Mg2+結合，干擾細菌RNA的合成。該藥在體內兩個羥基氧化代謝為醛，進一步氧化為酸，晝夜內口服量一半以上以原形由尿排出，僅10%~15%以代謝物形式排出。主要用于治療對isoniazid、鏈霉素有耐藥性的結核桿菌引起的各型肺結核及肺外結核，可單用，但多與isoniazid、鏈霉素合用。第二節抗結核藥物(Tuberculostatics)一、合成抗結核藥物5.其他抗結核藥物吡嗪酰胺乙硫酰胺丙硫異煙胺吡嗪酰胺（pyrazinamide）為在研究煙酰胺時發現的抗結核桿菌藥物，它為煙酰胺的生物電子等排體，因為是煙酰胺的抗代謝產物，所以起到抗結核作用。盡管吡嗪酰胺單獨作為抗結核藥物已出現耐藥性，但在聯合用藥中發揮較好的作用，因此吡嗪酰胺已經成為不可缺少的抗結核藥物。乙硫異煙胺ethionamide為二線抗結核藥物，二線抗結核藥物一般在耐受性和副作用的發生率方面高于一線藥物。ethionamide為異煙酰胺的類似物，其分子中的乙基可以被丙基取代，即為丙硫異煙胺（prothionamide），兩者對結核桿菌都具有較好的活性。ethionamide的作用機制與isoniazid類似，被認為是前體藥物，在體內經催化酶——過氧化酶氧化成具有活性亞砜化物。ethionamide可與isoniazid及其衍生物合用，減少其耐藥性。異煙肼

Isoniazid雷米封（Rimifon）4-吡啶甲酰肼（4-Pyridinecarboxylicacidhydrazide）與金屬離子絡合Cu2+，Fe3+，Zn2+與Cu2+

－酸性條件成一分子螯合物，呈紅色

－pH7.5時，成兩分子螯合物穩定性微量金屬離子的存在可使Isoniazid溶液變色

－配制時，應避免與金屬器皿接觸本品受光、重金屬、溫度、pH等因素影響變質后，分解出游離肼

－毒性增大，變質后不可藥用堿性溶液中分解在堿性溶液中，有氧或金屬離子存在時，可分解為下列物質還原性弱氧化劑氧化生成異煙酸，放出氮氣↑

－如在酸性條件下，用溴、碘、溴酸鉀等氧化

－與硝酸銀作用，被氧化為異煙酸，析出金屬銀第二節抗結核藥物(Tuberculostatics)二、作用機制第二節抗結核藥物(Tuberculostatics)二、代謝第二節抗結核藥物(Tuberculostatics)二、合成第二節抗結核藥物(Tuberculostatics)三、抗結核抗生素（antitubercularantibiotics）鏈霉素（streptomycin）

卡那霉素（kanamycin）

利福霉素（rifamycins）

卷曲霉素（capreomycin）紫霉素（viomycin）

環絲氨酸（cycloserin）

第二節抗結核藥物(Tuberculostatics)三、抗結核抗生素（antitubercularantibiotics）1.利福霉素的基本結構

利福霉素B的結構剖析

第二節抗結核藥物(Tuberculostatics)三、抗結核抗生素（antitubercularantibiotics）2.利福霉素的結構改造

第二節抗結核藥物(Tuberculostatics)三、抗結核抗生素（antitubercularantibiotics）3.利福霉素的作用機制

利福霉素類抗生素能與分枝桿菌敏感菌的DNA依賴性RNA聚合酶（DNA-dependentRNApolymerase，DDRP）形成穩定的復合物，抑制該酶的活性，從而在細菌合成RNA時，抑制初始RNA鏈的形成，但并不抑制RNA鏈的延伸，此類抗生素的作用靶點為RNA多聚酶的β-亞單位。來自其他細胞的RNA多聚酶不與其結合，故對其RNA合成沒有影響。第二節抗結核藥物(Tuberculostatics)三、抗結核抗生素（antitubercularantibiotics）4.利福霉素的構效關系

（1）在rifamycin的6，5，17和19位應存在自由羥基。（2）這些基團在一個平面上，并且對與DDRP結合有著十分重要的作用。（3）rifamycin的C-17和C-19乙酰物無活性。（4）在大環上的雙鍵被還原后，其活性降低。（5）將大環打開也將失去其抗菌活性。（6）在C-8上引入不同取代基往往使抗菌活性增加，亞胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性顯著提高。利福平rifampin第二節抗結核藥物(Tuberculostatics)四、抗結核抗生素典型藥物第二節抗結核藥物(Tuberculostatics)理化性質1.鮮紅或暗紅色結晶性粉末，經不同溶劑重結晶得兩種晶型，1-型結晶穩定性較好，抗結核活性也高。在三氯甲烷中易溶，在甲醇中溶解，在水中幾乎不溶。其1%水混懸液的pH為4～6.5。本品遇光易變質，水溶液易氧化損失效價。2.rifampin分子中含1，4-萘二酚結構，在堿性條件下易氧化成醌型化合物。其醛縮氨基哌嗪在強酸中易在C=N處分解，成為縮合前的醛基和氨基哌嗪兩個化合物。故本品酸度應在pH4～6.5范圍內。

1.rifampin在腸道中被迅速吸收，但食物可以干擾這種吸收。應空腹服用。2.rifampin體內主要代謝為C-21的酯鍵水解，生成脫乙酰基利福霉素，它雖然仍有抗菌活性，但僅為rifampin的1/8～1/10。在尿中發現去乙酰化物與葡萄糖醛酸的結合物。rifampin的另一個代謝物為其水解物3-醛基利福霉素SV。它雖然有抗菌活性，但比rifampin低。3.rifampin是酶的誘導劑，會增強代謝活性，促進水解。因此，最初兩周內連續服藥可導致進行性血藥濃度下降和t1/2縮短，但經一定時間后，血藥濃度即能相對穩定。4.代謝物具有色素基團，因而尿液、糞便、唾液、淚液、痰液及汗液常呈橘紅色。第二節抗結核藥物(Tuberculostatics)代謝第二節抗結核藥物(Tuberculostatics)代謝第三節磺胺類藥物及抗菌增效劑antimicrobialsulfonamidesandantibacterialsynerists一、磺胺類抗菌藥物的發現第三節磺胺類藥物及抗菌增效劑antimicrobialsulfonamidesandantibacterialsynerists

磺胺百浪多息可溶性百浪多息sulfanilamideprontosilprontosilsoluble一、磺胺類抗菌藥物的發現第三節磺胺類藥物及抗菌增效劑antimicrobialsulfonamidesandantibacterialsyneristssulfacetamidesulfathiazolesulfadiazinesulfamethoxazole二、磺胺類抗菌藥物的作用機制第三節磺胺類藥物及抗菌增效劑antimicrobialsulfonamidesandantibacterialsyneristsWood-Fields學說認為磺胺類藥物能與細菌生長所必需的對氨基苯甲酸（p-aminobenzoicacid，PABA）產生競爭性拮抗，干擾了細菌的酶系統對PABA的利用，PABA是葉酸（folicacid）的組成部分，folicacid為微生物生長中必要物質，也是構成體內葉酸輔酶的基本原料。PABA在二氫葉酸合成酶的催化下，與二氫蝶啶焦磷酸酯（dihydropteridinephosphate）及谷氨酸（glutamicacid）或二氫蝶啶焦磷酸酯與對氨基苯甲酰谷氨酸（p-aminobenzoylglutamicacid，PABG）合成二氫葉酸（dihydrofolicacid，FAH2）。再在二氫葉酸還原酶的作用下還原成四氫葉酸（tetrahydrofolicacid，FAH4），為細菌合成核酸提供葉酸輔酶二、磺胺類抗菌藥物的作用機制第三節磺胺類藥物及抗菌增效劑antimicrobialsulfonamidesandantibacterialsynerists三、磺胺類抗菌藥物的構效關系第三節磺胺類藥物及抗菌增效劑antimicrobialsulfonamidesandantibacterialsynerists（1）對氨基苯磺酰胺結構是必要的結構。即苯環上的氨基與磺酰胺基必須處在對位，在鄰位或間位無抑菌作用。（2）芳氨基的氮原子上一般沒有取代基，若有取代基則必須在體內易被酶分解或還原為游離的氨基才有效，如RCONH—、R—N=N—、—NO2等基團，否則無效。（3）磺酰胺基的氮原子上為單取代，大多為吸電子基團取代基，可使抗菌活性有所加強。吸電子基團可以是酰基，也可以是芳香雜環。N，N-雙取代化合物一般喪失活性。（4）苯環若被其他芳環或芳雜環取代，或在苯環上引入其他基團，抑菌活性降低或喪失。（5）磺胺類藥物的酸性離解常數（pKa）與抑菌作用的強度有密切的關系，當pKa值在6.5~7.0時，抑菌作用最強。四、藥物化學的抗代謝學說第三節磺胺類藥物及抗菌增效劑antimicrobialsulfonamidesandantibacterialsyneristsWood-Fields學說開辟了從代謝拮抗尋找新藥的途徑代謝拮抗就是設計與生物體內基本代謝物的結構有某種程度相似的化合物，使與基本代謝物競爭性或干擾基本代謝物的被利用，或摻入生物大分子的合成之中形成偽生物大分子，導致致死合成（lethalsynthesis），從而影響細胞的生長。抗代謝物的設計多采用生物電子等排原理（bioisosterism）。代謝拮抗概念已廣泛應用于抗菌、抗瘧及抗癌藥物等設計中。四、磺胺類抗菌藥物的典型藥物第三節磺胺類藥物及抗菌增效劑antimicrobialsulfonamidesandantibacterialsynerists磺胺嘧啶sulfadiazine化學名：1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸

4-amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamide

四、磺胺類抗菌藥物的典型藥物磺胺嘧啶第三節磺胺類藥物及抗菌增效劑antimicrobialsulfonamidesandantibacterialsynerists磺胺嘧啶鈉鹽水溶液能吸收空氣中二氧化碳，析出磺胺嘧啶沉淀。與硝酸銀溶液反應則生成磺胺嘧啶銀（sulfadiazinumargenticum），具有抗菌作用和收斂作用，用于燒傷、燙傷創面的抗感染，對銅綠假單胞菌有抑制作用。類似藥物還有磺胺嘧啶鋅（sulfadiazinezinc），用于燒傷、燙傷創面的抗感染。

磺胺嘧啶銀磺胺嘧啶鋅sulfadiazinumargenticumsulfadiazinezinc四、磺胺類抗菌藥物的典型藥物第三節磺胺類藥物及抗菌增效劑antimicrobialsulfonamidesandantibacterialsynerists磺胺甲zaozi002唑sulfamethoxazole化學名：N-（5-甲基-3-異zaozi002唑基）-4-氨基苯磺酰胺

（5-methyl-3-isoxazolyl）-sulfanilamide四、磺胺類抗菌藥物的典型藥物第三節磺胺類藥物及抗菌增效劑antimicrobialsulfonamidesandantibacterialsynerists甲氧芐啶trimethoprim化學名：5-[（3，4，5-三甲氧基苯基）-甲基]-2，4-嘧啶二胺

5-[（3，4，5-trimethoxyphenyl）methyl]-2，4-pyrimidinediamine

四、磺胺類抗菌藥物的典型藥物甲氧芐啶的合成第三節磺胺類藥物及抗菌增效劑antimicrobialsulfonamidesandantibacterialsynerists第四節抗真菌藥物antifugalsdrugs第四節抗真菌藥物antifugalsdrugs抗真菌抗生素1唑類抗真菌藥物

2其他抗真菌藥物

3

真菌在自然界大量存在，大多數存在于土壤或動、植物尸體中，在有機物礦化過程中起到重要的作用。真菌感染是一種常見病，分為淺表真菌感染和深部真菌感染。發生在皮膚、黏膜、皮下組織被稱之為淺表層感染，侵害人體的黏膜深處、內臟、泌尿系統、腦和骨骼等為深部感染。一、抗真菌抗生素第四節抗真菌藥物antifugalsdrugs

抗真菌抗生素

12345非多烯類抗真菌抗生素

多烯類抗真菌抗生素

灰黃霉素（griseofulvin）西卡寧（siccanin）

制霉菌素（nystatin）兩性霉素B（amphotericinB）曲古霉素（trichomycin）

二、多烯類抗真菌抗生素的結構特點和性質第四節抗真菌藥物antifugalsdrugs1.分子內都含有親脂大環內酯環，此環含有四、五、六或七個共軛雙鍵的發色團，且連有一個氨基糖。2.多烯類藥物結構特點是含碳數目為12～14及35～37的大環內酯類，有獨特的親水和親脂區域。親水區包含幾個醇，一個羧酸，通常還有一個糖。親脂區包括由4～7個共軛雙鍵構成的部分藥效團。共軛雙鍵的數目與其在體外的抗真菌活力直接相關，而與它對哺乳動物細胞的毒性成反相關。3.多烯類抗生素在水和一般有機溶劑中的溶解度較小，只是在二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、吡啶等極性溶劑中溶解度較大。因結構中含有共軛多烯基團，此類藥物性質不穩定，可被光、熱、氧等迅速破壞。4.臨床使用的靜脈注射用amphotericin，一直為去氧膽酸和磷酸緩沖液組成的膠體制劑，因此，該藥有許多副作用，最嚴重的為低血鉀和末梢管狀酸中毒，使用脂質復合制劑后，其腎毒性已經降低許多，具有很好的耐受性三、多烯類抗真菌抗生素的作用機制第四節抗真菌藥物antifugalsdrugs抗生素與真菌細胞膜上的甾醇結合，損傷膜的通透性，導致細菌細胞內鉀離子、核苷酸、氨基酸等外漏，破壞正常代謝而起抑菌作用。除支原體外，細胞上缺少甾醇的細菌不能被多烯類抗生素所作用。游離甾醇和細胞膜上甾醇競爭多烯類抗生素，而使多烯類抗生素作用減少。哺乳動物細胞膜上的甾醇主要為膽甾烷醇，多烯類抗生素可以使其對含有麥角甾醇囊的親和力大于對含有膽固醇囊親和力的10倍。

四、多烯類抗真菌抗生素的典型藥物第四節抗真菌藥物antifugalsdrugs制霉菌素nystatin兩性霉素BamphotericinB

五、唑類抗真菌藥物第四節抗真菌藥物antifugalsdrugs唑類藥物的化學結構特征分子中有含有兩個或三個氮原子的一個五元芳香環。并通過N1連接到一個側鏈上，在側鏈至少含一個芳香環。依據分子中含有兩個或三個氮原子1．咪唑類抗真菌藥物

克霉唑益康唑咪康唑噻康唑clotrimazoleeconazolemiconazolesertaconazole五、唑類抗真菌藥物第四節抗真菌藥物antifugalsdrugs咪唑類抗真菌藥物

優點：克霉唑（clotrimazole）、益康唑（econazole）和咪康唑（miconazole）體外有較高的活性，有廣譜的抗真菌病原體作用，對白色念珠菌、曲菌、新生隱球菌、芽生菌、擬酵母菌等深部真菌和一些表皮真菌以及酵母菌等都有良好的抗菌作用。缺點：雖然局部使用效果較好。但在體內很快代謝失活，口服或靜脈注射給藥時，因口服生物利用度較低及較差的持續性血漿濃度，加之靜脈給藥時產生較高的毒副作用，另外該類藥物親脂性比較強，和血漿蛋白有較高的鍵合能力，從而造成血液中游離的活性藥物濃度比較低，使上述藥物難以治療深度真菌感染。措施：以提高代謝穩定性、降低親脂性為目標對該類藥物進行結構修飾。對噻康唑（sertaconazole）進行結構改造，在其結構中引入了含有極性基團的烷基、苯基和雜環替代氯代噻吩結構，以降低化合物的親脂性，得到第一個可口服的咪唑類抗真菌藥物酮康唑（ketoconazole）。五、唑類抗真菌藥物第四節抗真菌藥物antifugalsdrugs咪唑類抗真菌藥物

酮康唑ketoconazole

伊曲康唑itraconazoleketoconazole對代謝比較穩定，口服生物利用度較好，親脂性也比較低，而產生較高的血濃度。但是大部分ketoconazole也還是被代謝，約有<1%的未變化的藥物從尿中排出，與血漿蛋白的鍵合能力比較高，僅有<1%的是游離形式。ketoconazole較其他咪唑類抗真菌藥物的優點在于，既可以用于淺表真菌感染又可用于深部真菌感染，既可治療真菌病又可治療內臟真菌病。氟康唑（fluconazole），五、唑類抗真菌藥物第四節抗真菌藥物antifugalsdrugs三氮唑類抗真菌藥物

氟康唑（fluconazole），具有廣泛的抗真菌譜，口服和靜脈注射對各種動物真菌感染有效。體外無活性，但體內抗真菌活性是ketoconazole的5~20倍。伊曲康唑（itraconazole）是繼氟康唑后上市的另一個三唑類抗真菌藥物，其化學結構與酮康唑基本相似，但在體內、外抗真菌作用酮康唑強。除了能治療芽生菌病、球孢子菌病、組織胞漿菌病外，對煙曲霉也有抑制作用。伊曲康唑口服吸收好，脂溶性比較強，在體內某些臟器，如肺、腎及上皮組織中濃度較高。但是與蛋白結合率較高。伊曲康唑在體內半衰期約為20h。用藥2~4周后半衰期約為30h，在體內代謝產生羥基伊曲康唑，活性比伊曲康唑更強，但半衰期比伊曲康唑短。

氟康唑（fluconazole）五、唑類抗真菌藥物的作用機制第四節抗真菌藥物antifugalsdrugs甾醇是構成真菌和哺乳動物細胞膜的重要成分，同時對細胞膜上酶和離子轉運蛋白的功能執行起著重要的作用。真菌與哺乳動物之間的區別是哺乳動物細胞膜的甾醇是膽固醇，而真菌中則是麥角甾醇。所有的唑類藥物都通過抑制14α-去甲基化來抑制麥角甾醇的生物合成。唑類藥物的N原子可以與真菌CYP450酶的輔基亞鐵血紅蛋白上的亞鐵離子形成絡合鍵，唑類抗真菌藥的其余部分與輔基蛋白結合并相互作用，抑制了CYP450酶的脫14α-甲基過程，其結果是使聚集到真菌細胞膜的甾醇依然帶有甲基基團。這些甾醇沒有正常的麥角甾醇所具有的準確的形狀和物理特性，導致膜的滲透性改變，發生泄漏，并使膜中蛋白的功能失常，從而導致真菌細胞死亡。六、唑類抗真菌藥物的構效關系第四節抗真菌藥物antifugalsdrugs（1）分子中的氮唑環（咪唑或三氮唑）是必需的，咪唑環的3位或三氮唑的4位氮原子與血紅蛋白鐵原子形成配位鍵，競爭抑制酶的活性，當被其他基團取代時，活性喪失。比較咪唑和三氮唑類化合物可以發現三氮唑類化合物的治療指數明顯優于咪唑類化合物。（2）氮唑上的取代基必須與氮雜環的1位上的氮原子相連。（3）Ar基團上取代基中苯環的4位取代基有一定的體積和電負性，苯環的2位有電負性取代基對抗真菌活性有利。（4）R1、R2上取代基結構類型變化較大，其中活性最好的有兩大類——R1、R2形成取代二氧戊環結構，成為芳乙基氮唑環狀縮酮類化合物，該類藥物的抗真菌活性較強，但由于體內治療時肝毒性較大，而成為目前臨床上首選的外用藥；R1為醇羥基，代表性藥物為fluconazole，該類藥物體外無活性，但體內活性非常強，是治療深部真菌病的首選藥。（5）該類化合物的立體化學：氮唑類抗真菌藥對立體化學要求十分嚴格，情況是在3-三唑基-2-芳基-1-甲基-2-丙醇類化合物中，（1R，2R）立體異構與抗真菌活性有關。

七、唑類抗真菌藥物的典型藥物第四節抗真菌藥物antifugalsdrugs化學名：a-（2，4-二氟苯基）-a-（1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基）-1H-1，2，4-三氮唑-1-基乙醇

a-（2，4-difluorophenyl）-a-（1H-1，2，4-triazol-1-ylmethyl）-1H-1，2，4-triazole-1-ethanol氟康唑fluconazolefluconazole是以三氮唑替換咪唑環后，得到的抗真菌藥物。它與蛋白結合率較低，且生物利用度高并具有穿透中樞的特點。fluconazole對新型隱球菌、白色念珠菌及其他念珠菌、黃曲菌、煙曲菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、莢膜組織胞漿菌等有抗菌作用。fluconazole對真菌的細胞色素P450有高度的選擇性，它可使真菌細胞失去正常的甾醇，而使14a-甲基甾醇在真菌細胞內蓄積，起到抑制真菌的作用。fluconazole在尿中大量以原形排泄，胃的酸性并不影響其吸收。fluconazole口服吸收可達90%。空腹服藥，1~2h血藥濃度達峰值，其t1/2約為30h，在所有體液、組織中、尿液及皮膚中的藥物濃度為血漿濃度的10倍，在唾液、痰、指甲中的濃度與血漿濃度相近，腦脊液中濃度低于血漿，為0.5~0.9倍。七、唑類抗真菌藥物氟康唑的性質和藥代第四節抗真菌藥物antifugalsdrugs七、唑類抗真菌藥物氟康唑的合成第四節抗真菌藥物antifugalsdrugs八、其他抗真菌藥物第四節抗真菌藥物antifugalsdrugs

萘替芬特比萘芬布替萘芬naftifineterbinafinebutenafine烯丙胺類抗真菌藥物對真菌的角鯊烯氧化酶有高度選擇性抑制作用，使真菌細胞膜形成過程中的角鯊烯環氧化反應受阻，破壞真菌細胞膜的生成，進而產生殺死或抑制真菌作用八、其他抗真菌藥物第四節抗真菌藥物antifugalsdrugs1981年發現了萘替芬（naftifine）為烯丙胺類結構的抗真菌藥物，具有較高的抗真菌活性，局部使用治療皮膚癬菌病的效果優于clotrimazole和econazole，治療白色念珠菌病效果同clotrimazole。由于其良好的抗真菌活性和新穎的結構特征，而受到重視。特比萘芬（terbinafine）抗真菌活性更高、毒性更低。與萘替芬相比，其抗菌譜更廣，抗真菌作用更強，安全、毒性低、副作用小，不僅可以外用，還可以口服。其藥物作用機制與萘替芬相同，都是角鯊烯環氧化酶的抑制劑。布替萘芬（butenafine）則對發癬菌、小孢子菌和表皮癬菌等皮膚真菌具有較強的作用。且經皮膚、角質層滲透迅速，潴留時間長，24h仍可保留高濃度。八、其他抗真菌藥物第四節抗真菌藥物antifugalsdrugs阿莫羅芬amorolfine

阿莫羅芬（amorolfine）對曲霉和青酶等非著色絲狀菌以外的所有致病真菌表現很好的抗菌活性，其中對皮膚真菌和糠秕馬色氏霉菌最為敏感（MIC為0.428μg/ml）。在涂抹指甲后很容易向指甲擴散，并保持長時間的抗真菌作用。托萘酯托西拉酯利拉萘酯tolnaftateolciclateliranaftate第五節抗病毒藥物antiviralagents

第五節抗病毒藥物antiviralagents

抑制病毒復制初始時期的藥物

1影響病毒核酸復制的藥物

2影響核糖體轉錄的藥物

3

病毒是能感染所有生物細胞的微小有機體，病毒能利用宿主細胞的代謝系統進行寄生和增殖，病毒一旦進入宿主細胞立即開始循環式感染或停留在宿主細胞內。病毒沒有自己的代謝系統，必須依靠宿主細胞進行復制，某些病毒又極易變異。理想的抗病毒藥物應能有效地干擾病毒的復制，又不影響正常細胞代謝，但遺憾的是至今還沒有一種抗病毒藥物可達到此目的。許多抗病毒藥物在達到治療劑量時對人體亦產生毒性第五節抗病毒藥物antiviralagents

一、抑制病毒復制初始時期的藥物

1．金剛烷胺類

amantadine在臨床上能有效預防和治療所有A型流感毒株，尤其是亞洲流感病毒A2型毒株，另外對德國水瘟病毒、B型流感病毒、一般流感病毒、呼吸合胞體病毒和某些RNA病毒也具有一定的活性。在體外和動物模型中，對人體不同亞型的原型A流感病毒也有抑制作用。一旦給予amantadine，在48h內對由A型流感病毒引起的呼吸道感染疾病有效，而對B型流感病毒引起的呼吸道感染則無效。該藥口服可很好地吸收，而且可通過血腦屏障，并可分泌于唾液、鼻腔分泌物和乳汁中，約90%的藥物以原形從腎排泄，主要從腎小管排泄。此藥在胃功能正常患者體內t1/2為15～20h，至今尚無amantadine的代謝產物的有關報道。第五節抗病毒藥物antiviralagents

一、抑制病毒復制初始時期的藥物

2．流感病毒神經氨酸酶抑制劑

流感病毒的神經氨酸酶（neuraminidase，NA）又稱唾液酸酶，是存在于流感病毒A和B表面的糖蛋白，是病毒復制過程的關鍵酶。神經氨酸酶可促進新生的流感病毒從宿主細胞的唾液酸殘基釋放，并加速流感病毒傳染其他的宿主細胞。流感病毒神經氨酸酶抑制劑通過抑制NA，能有效地阻斷流感病毒的復制過程，對流感的預防和治療發揮重要的作用。

雖然DANA與神經氨酸酶的結合能力比唾液酸對神經氨酸酶高約1000倍，但對流感病毒神經氨酸酶的特異性很差，在流感病毒動物模型中的研究效果也不理想。第五節抗病毒藥物antiviralagents

一、抑制病毒復制初始時期的藥物

2．流感病毒神經氨酸酶抑制劑

第五節抗病毒藥物antiviralagents

一、抑制病毒復制初始時期的藥物

2．流感病毒神經氨酸酶抑制劑

根據流感病毒神經氨酸酶與唾液酸結合的X-衍射晶體結構，并利用分子模型計算和計算機輔助設計，得到了第一個上市的藥物扎那米韋（zanamivir）。zanamivir可以特異性地抑制A、B型流感病毒神經氨酸酶，阻止子代病毒從感染細胞表面釋放，防止病毒呼吸擴散，從而抑制流感病毒的復制。但是zanamivir由于分子本身的極性很大，口服給藥的生物利用度低，只能以靜脈注射、滴鼻或吸入給藥。在zanamivir的基礎上設計并合成了全碳六元環結構的衍生物奧司他韋（oseltamivir）。

第五節抗病毒藥物antiviralagents

一、抑制病毒復制初始時期的藥物

2．流感病毒神經氨酸酶抑制劑

扎那米韋奧司他韋

DANAzanamiviroseltamivir第五節抗病毒藥物antiviralagents

一、抑制病毒復制初始時期的藥物

2．流感病毒神經氨酸酶抑制劑的典型藥物

磷酸奧司他韋oseltamivirphosphate化學名：（3R，4R，5S）-4-（乙酰氨基）-5-氨基-3-（1-乙基丙氧基）-1-環己烯-1-羧酸乙酯磷酸鹽（3R，4R，5S）-4-（acetylamino）-5-amino-3-（1-ethylpropoxy）-1-cyclohexene-1-carboxylicacidethylesterphosphate

（a）唾液酸與NA的相互作用（b）GS4071與NA的相互作用唾液酸和GS4071與NA的相互作用

第五節抗病毒藥物antiviralagents

2．流感病毒神經氨酸酶抑制劑的典型藥物

根據NA在水解神經氨酸-糖蛋白復合物時，形成穩定的趨于平坦的含正電荷的氧離子六元環過渡態的假說，考慮到含有氧正離子的六元環和環己烯環是電子等排體，zanamivir結構中二氫吡喃羧酸的化學和酶穩定性要比環己烯基羧酸差，在此基礎上設計了一類全碳六元環己烯羧酸的衍生物。在研究過程中發現，zanamivir的C4位連有一個胍基，有較強的親水性，口服生物利用度較差，只能鼻腔或吸入性給藥。因此在進行新結構類型化合物研究時，需要充分考慮親脂性和水溶性之間的平衡，用極性較小的氨基代替高極性的胍基；在唾液酸和zanamivir的C6位里有一個甘油基，這一基團也是一個極性基團，通過分析唾液酸和NA相互作用的模型時發現，這一甘油基中C7位的羥基和酶之間沒有直接作用，而C8的碳原子與酶可以發生疏水性作用，因此用烷氧基來代替甘油基，一方面可以增加側鏈和酶之間的疏水作用，另一方面由于烷氧基的誘導效應可以降低環己烯雙鍵的電荷密度，使之與氧離子六元環過渡態更接近。在此基礎上設計并合成得到新的NA抑制劑GS4071。唾液酸和GS4071與NA的相互作用。第五節抗病毒藥物antiviralagents

2．流感病毒神經氨酸酶抑制劑的典型藥物

GS4071有較強的抑制NA的活性，但和zanamivir一樣口服生物利用度較低，將GS4071的羧基用乙醇酯化得到oseltamivir，口服生物利用度可達80%。oseltamivir口服后很容易經腸胃道吸收，進入體內后在肝臟經酯酶的代謝迅速轉化為活性的代謝產物GS4071，產生抑制流感病毒的活性。oseltamivir是GS4071的前藥。第五節抗病毒藥物antiviralagents

2．流感病毒神經氨酸酶抑制劑的典型藥物

奧司他韋的代謝

第五節抗病毒藥物antiviralagents

二、干擾病毒核酸復制的藥物

正常細胞被病毒感染后，成為病毒繁殖的場所，病毒的基因組和蛋白在宿主細胞內大量地合成，從而導致全身性疾病。因此干擾病毒的核酸復制就可以抑制病毒的繁殖，這類藥物主要是通過選擇性地抑制病毒的轉錄酶或其他重要酶，如激酶、聚合酶，從而阻斷病毒特有的RNA和DNA的合成。1．核苷類核苷類抗病毒藥物的作用是基于代謝拮抗的原理，主要有嘧啶核苷類化合物和嘌呤核苷類化合物

第五節抗病毒藥物antiviralagents

1．核苷類

阿糖腺苷（vidarabine）是嘌呤核苷類抗病毒藥物。vidarabine是由鏈霉菌（Streptomycesantibioticus）的培養液中提取得到的天然化合物，也可以通過全合成制備。vidarabine具有抗單純皰疹病毒（HSV-1和HSV-2）作用，臨床上用以治療單純皰疹病毒性腦炎和免疫缺陷患者的帶狀皰疹和水痘感染。本品的單磷酸酯有抑制乙肝病毒復制的作用，可用其來治療病毒性乙型肝炎。

vidarabine經靜脈滴注給藥，進入體內后迅速被血液中的腺苷脫氨酶脫氨生成阿拉伯糖次黃嘌呤。脫氨產物的抗病毒作用比vidarabine作用弱。鑒于腺苷類藥物在體內易被脫氨酶轉化成脫氨化合物而喪失活性。第五節抗病毒藥物antiviralagents

1．核苷類aciclovir存在水溶性差、口服吸收少、抗藥性等缺點，針對這些缺點制備aciclovir的前藥地昔洛韋（desciclovir）和伐昔洛韋（valaciclovir）。地昔洛韋在水中溶解度比aciclovir大18倍，口服吸收好，毒副作用小，進入體內后被黃嘌呤氧化酶作用轉化為aciclovir。伐昔洛韋是aciclovir的纈氨酸酯前藥，胃腸道吸收好，在體內經腸壁或肝臟代謝生成aciclovir，繼而轉化為三磷酸酯而產生作用，較aciclovir口服吸收生物利用度有所提高。臨床用于治療急性的局部帶狀皰疹。

第五節抗病毒藥物antiviralagents

1．核苷類

更昔洛韋（ganciclovir）可以看成是具有C3′-OH和C5′-OH的開環脫氧鳥苷衍生物。其作用機制和aciclovir相似。ganciclovir對巨細胞病毒（CMV）的作用比aciclovir強，在抗腦脊髓炎和腸道炎方面療效顯著。本品對病毒胸苷激酶的親和力比aciclovir高，因此對耐aciclovir的單純皰疹病毒仍然有效。但是ganciclovir的毒性比較大，臨床上主要用于治療巨細胞病毒引起的嚴重感染。

噴昔洛韋（penciclovir）是ganciclovir的電子等排體，與aciclovir有相同的抗病毒譜。ganciclovir同樣也是在體內轉化為三磷酸酯而發揮作用，該化合物的三磷酸酯穩定性比aciclovir三磷酸酯的穩定性高，且在病毒感染的細胞中濃度也較高。和aciclovir相比，ganciclovir在停藥后仍可保持較長時間的抗病毒活性，而aciclovir停藥后其抗病毒活性會迅速消失。

泛昔洛韋（famciclovir）是penciclovir的前體藥物。盡管penciclovir對單純皰疹病毒（HSV-1和HSV-2）以及水痘帶狀皰疹病毒有較高的活性，但其生物利用度較低。在尋找其高生物利用度藥物時，得到6-去氧噴昔洛韋的雙乙酰化物泛昔洛韋。famciclovir口服后在胃腸道和肝臟中迅速被代謝產生penciclovir，生物利用度可達77%第五節抗病毒藥物antiviralagents

1．核苷類更昔洛韋噴昔洛韋泛昔洛韋ganciclovirpenciclovirfamciclovir第五節抗病毒藥物antiviralagents

1．核苷類西多福韋cidofovir

阿德福韋adefovir西多福韋（cidofovir）是合成的胞嘧啶非環狀核苷類衍生物，以單磷酸酯形式存在，進入體內后經宿主細胞的酶將其轉化為活化的西多福韋二磷酸酯而發揮作用。cidofovir對痤瘡病毒HSV-1、HSV-2、VZV、CMV及EBV有較強的抑制作用，對耐aciclovir的HSV病毒株和耐ganciclovir的病毒株也有效。cidofovir最大的副作用是會引起腎小管損傷而產生腎毒性。阿德福韋（adefovir）是腺嘌呤的非環狀核苷衍生物，對嗜肝病毒、逆轉錄病毒及痤瘡病毒都具有明顯的抑制作用，對lamivudine（3TC）耐藥的病毒變異株有較好的抑制作用，可補充或替代對3TC耐藥株的治療，且兩者之間不產生交叉耐藥性。臨床上用于治療慢性乙型肝炎，對晚期AIDS患者能延長其存活時間，且無致畸、誘變、致癌及胚胎毒性。第五節抗病毒藥物antiviralagents

1．核苷類典型藥物阿昔洛韋

aciclovir化學名：9-（2-羥乙氧基甲基）鳥嘌呤

2-amino-1，9-dihydro-9-[（2-hydroxyethoxy）methyl]-6H-purin-6-oneaciclovir作用于酶-模板復合物，在病毒和宿主之間具有很高的選擇性，是一個很好的抗病毒前藥靶向作用的例子。aciclovir只在感染的細胞中被病毒的胸苷激酶磷酸化成單磷酸或二磷酸核苷（在未感染的細胞中不被細胞胸苷激酶磷酸化），而后在細胞酶系中轉化為三磷酸形式，才能發揮其干擾病毒DNA合成的作用。因此三磷酸aciclovir更多地存在于病毒感染的細胞內。由于它的部位專一活化，aciclovir對皰疹病毒有很高的治療活性，對腺病毒無活性，對未感染的宿主細胞僅有很低的活性。除部位專一活化外，靶向作用的另一個重要因素是生物轉化得到的三磷酸核苷有高極性，導致藥物駐留在作用部位。第五節抗病毒藥物antiviralagents

1．核苷類典型藥物第五節抗病毒藥物antiviralagents

1．核苷類典型藥物第五節抗病毒藥物antiviralagents

1．核苷類典型藥物aciclovir的代謝2．核苷類典型藥物aciclovir的合成第五節抗病毒藥物antiviralagents

2．非核苷類典型藥物利巴韋林

利巴韋林ribavirin化學名：1-環丙基1-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三氮唑-3-羧酰胺

1-D-ribofuranosyl-1H-1，2，4-triazole-3-carboxamide

第五節抗病毒藥物antiviralagents

2．非核苷類典型藥物利巴韋林作用機制

咪唑酰氨核苷（AICAR）的類似物。與鳥苷的空間結構有很大的相似性，若將本品的酰胺基團旋轉后和腺苷的空間結構也有很大的相似性。因此在細胞內的嘌呤核苷激酶一磷酸化，繼之三磷酸化。利巴韋林一磷酸酯可以抑制單磷酸次黃嘌呤核苷（IMP）脫氫酶，從而抑制了GMP的生物合成。利巴韋林三磷酸酯抑制mRNA的5′末端鳥嘌呤化和末端鳥嘌呤殘基的N7甲基化，并且與GTP和ATP競爭抑制RNA聚合酶。

利巴韋林可視為磷酸腺苷（AMP）和磷酸鳥苷（GMP）生物合成前體氨基第五節抗病毒藥物antiviralagents

2．非核苷類典型藥物利巴韋林構效關系①將結構中的1，2，4-三氮唑雜環變為1，2，3-三氮唑雜環，或對雜環進行取代，或對糖基部分進行修飾均會導致抗病毒活性降低或喪失。把糖基部分變成2′-脫氧-b-D-呋喃核糖基、b-D-呋喃阿拉伯糖基、b-D-呋喃木糖基和5′-脫氧-5′-取代-b-D-呋喃核糖基都會導致活性喪失；②對3位伯酰胺基進行適當的修飾可保留其抗病毒活性，如C-3脒基衍生物、C-3硫代氨甲酰基的衍生物、1，2，4-三氮唑-3-硫代甲酰胺等化合物都具有抗病毒活性，且體內毒性降低；③利巴韋林-5′-單磷酸、利巴韋林-3′，5′-環磷酸酯、2′，3′，5′-三-O-乙酰基衍生物也表現獨特的抗病毒活性，盡管2′，3′，5′-三-O-乙酰基衍生物的體外抗病毒活性較弱。第五節抗病毒藥物antiviralagents

2．非核苷類典型藥物利巴韋林合成其他非核苷類藥物

膦甲酸膦甲酸鈉膦乙酸phosphonoformicacidfoscarnetsodiumphosphonoaceticacid

PFA和PAA可看作是焦磷酸的類似物，直接結合于病毒DNA聚合酶上的焦磷酸結合位點上，抑制病毒DNA聚合酶，抑制皰疹病毒的復制，還可以抑制HIV逆轉錄病毒，用于治療艾滋病的綜合征。三、抗艾滋病藥物（anti-AIDSagents）

第五節抗病毒藥物antiviralagents

獲得性免疫缺陷綜合征又稱艾滋病（AIDS），是一種被稱為人類免疫缺陷病毒（HIV）感染所引起的。當HIV進入宿主細胞后，逆轉錄酶就會利用病毒的RNA合成DNA，所合成的DNA模板通過整合酶的作用裝配到宿主基因中去。HIV病毒基因通過gag、pol、env基因得以編碼。其編碼遵循宿主細胞轉錄機制并被病毒基因所控制。聚蛋白在前基因組55位gag基因和160位pol基因的作用下合成。這種gag和pol的產物在一種被病毒自身編碼片段（P17、P24、P7和P6）的蛋白酶作用下就產生了易感染的病毒微粒。1．逆轉錄酶抑制劑（inhibitorsofreversetranscriptase）

第五節抗病毒藥物antiviralagents

三、抗艾滋病藥物（anti-AIDSagents）

逆轉錄酶是艾滋病病毒復制過程中的一個重要酶，在正常情況下，人類細胞中無此酶存在，而在動物的研究過程中發現對該酶具有抑制作用的抑制劑，從而使研究以逆轉錄酶為作用靶的抗艾滋病藥物成為可能。

（1）核苷類：核苷類逆轉錄酶抑制劑

合成HIV的DNA逆轉錄酶底物脫氧核苷酸的類似物，在體內轉化成活性的三磷酸核苷衍生物，與天然的三磷酸脫氧核苷競爭性與HIV逆轉錄酶（RT）結合，抑制RT的作用，阻礙前病毒的合成。第五節抗病毒藥物antiviralagents

三、抗艾滋病藥物（anti-AIDSagents）

（1）核苷類：核苷類逆轉錄酶抑制劑

1964年齊多夫定（zidovudine）作為一個抗癌藥物首次被合成，后來被證明具有抗鼠逆轉錄酶活性。1972年被用于抑制單純皰疹病毒復制的研究。1984年發現其對人免疫缺陷病毒（humanimmuno-deficiencyvirus，HIV）有抑制作用。1987年被批準作為第一個抗艾滋病病毒藥物上市。zidovudine為脫氧胸苷（dT）C3′-位的羥基被疊氮基取代的類似物，它由一對蘇型和赤型異構體組成,由于蘇型異構體不能進行磷酸化，因而沒有活性。核苷類逆轉錄酶抑制劑結構與活性關系

第五節抗病毒藥物antiviralagents

三、抗艾滋病藥物（anti-AIDSagents）

第五節抗病毒藥物antiviralagents

三、抗艾滋病藥物（anti-AIDSagents）

（1）核苷類：核苷類逆轉錄酶抑制劑

拉米夫定（lamivudine，3TC）是zalcitabine糖環上3′位的—CH2—被電子等排體—S—取代得到的硫代胞苷化合物。有β-D-（+）及β-L-（－）兩種異構體，都具有較強的抗HIV-1的作用。但其β-L-（－）的異構體對胞苷-脫氧胞苷脫氨酶的脫氨基作用有拮抗作用。其作用機制和zidovudine相似，在細胞內生成三磷酸酯而發揮活性。lamivudine對逆轉錄酶的親和力大于人DNA聚合酶的親和力，因而具有選擇性作用。本品抗病毒作用強而持久，且能提高機體免疫功能。本品還具有抗乙型肝炎病毒（HBV）的作用，口服吸收良好，生物利用度可達72%~95%。臨床上可單用或與AZT合用治療病情惡化的晚期HIV感染患者。lamivudine的骨髓抑制及周圍神經毒性比其他幾個核苷衍生物都小，這可能與其對線粒體DNA聚合酶抑制作用很小有關。但lamivudine的β-D-（+）異構體骨髓毒性高出β-L-（－）異構體10倍。第五節抗病毒藥物antiviralagents

三、抗艾滋病藥物（anti-AIDSagents）

（1）核苷類：核苷類逆轉錄酶抑制劑

在lamivudine結構的胞嘧啶5位引入氟原子得到一個新的衍生物恩曲他濱（emtricitabine，FTC），對HIV和HBV均有較強的抑制作用，和其他抗艾滋病藥一起使用具有很好的協同作用。司他夫定（stavudine，d4T）為脫氧胸苷的脫水產物，引入2′，3′-雙鍵。本品對酸穩定，經口服吸收良好。其作用機制和zidovudine、zalcitabine相似，進入細胞后，在5′位逐步磷酸化，生成三磷酸酯，從而達到抑制逆轉錄酶活性，使DNA鍵斷裂的作用。本品對HIV-1和HIV-2有同等抑制作用，對zidovudine產生耐藥性的HIV病毒株，本品對它有抑制作用，但骨髓毒性比zidovudine低10倍以上。本品適用于對zidovudine、zalcitabine等不能耐受或治療無效的艾滋病及其相關綜合征。第五節抗病毒藥物antiviralagents

三、抗艾滋病藥物（anti-AIDSagents）

（1）核苷類：核苷類逆轉錄酶抑制劑

扎西他濱（zalcitabine，ddC）作用機制zidovudine相同，在細胞內轉化為有活性的三磷酸代謝物，從而競爭性抑制逆轉錄酶活性，并可能中止病毒DNA的延長。本品和zidovudine聯用時，有加合和協同的抗病毒作用。通常本品與zidovudine替換使用或聯合使用，可有效抑制病毒的復制和疾病的發展。其主要副作用是周圍神經病變。去羥肌苷（didanosine，ddI）是嘌呤核苷類衍生物，進入體內后需轉變成三磷酸酯的形式而發揮作用。去羥肌苷除本身的作用外，在體內部分去羥肌苷三磷酸酯可轉化為去羥肌苷。在臨床上主要用于治療那些不能耐受AZT或對AZT治療無效的晚期HIV感染的患者。第五節抗病毒藥物antiviralagents

三、抗艾滋病藥物（anti-AIDSagents）

（1）核苷類：核苷類逆轉錄酶抑制劑

阿巴卡韋（abacavir）是碳環核苷類藥物，常用其硫酸鹽，臨床上和其他藥物一起合用用于治療AIDS。abacavir口服吸收好（>75%），能穿過中樞神經系統（CNS），未發現有藥物－藥物的相互作用。本品的主要副作用有頭痛、惡心、嘔吐和皮疹。

第五節抗病毒藥物antiviralagents

三、抗艾滋病藥物（anti-AIDSagents）

齊多夫定zidovudine化學名：3′-疊氮-3′-脫氧胸腺嘧啶

3′-azido-3′-deoxythymidine

zidovudine在細胞內需要轉化為活性三磷酸齊多夫定（AZTTP）才能發揮作用。三磷酸齊多夫定是HIV-1逆轉錄酶底物的競爭性抑制劑。由于其結構3′-位為疊氮基，當它們結合到病毒DNA鏈的3′末端時，不能再進行5′-3′磷酸二酯鍵的結合，終止了病毒DNA鏈的延長。三磷酸齊多夫定對HIV-1逆轉錄酶的親和力比細胞DNA聚合酶強100倍，故其抗病毒作用有高度選擇性。

第五節抗病毒藥物antiviralagents

口服吸收迅速，有首過效應，生物利用度為52%～75%，蛋白結合率為34%～38%。口服t1/2為1h，靜滴t1/2為1.1h。在肝臟內代謝，轉化為非活性物質5′-疊氮胸苷葡萄糖醛酸（GAZT）。78%經尿液排出（其中14%以原藥形式）。

齊多夫定的性質

第五節抗病毒藥物antiviralagents

齊多夫定的合成

在肝臟中與葡萄糖醛酸結合解毒，肝功不良者易引起毒性反應。對乙酰氨基酚、阿司匹林、苯二氮?類、丙磺舒、保泰松、嗎啡等能抑制本品與葡萄糖醛酸的結合。trimethoprim、西咪替丁能減少AZT的消除，美沙酮會增加其血清濃度，aciclovir增加其神經系統毒性。（2）非核苷類：非核苷類逆轉錄酶抑制劑

第五節抗病毒藥物antiviralagents

與zidovudine等核苷類RT抑制劑不同。它們不需要磷酸化活化，直接與病毒RT催化活性部位的P66疏水區結合，使酶蛋白構象改變而失活，從而抑制HIV-1的復制。非核苷類逆轉錄酶抑制劑不抑制細胞DNA聚合酶，因而毒性小。但同時容易產生耐藥性，故臨床上非核苷類逆轉錄酶抑制劑通常不單獨使用，而是和核苷類藥物一起使用，可產生增效作用。

依法韋侖

efavirenz是野生型和耐藥變異型HIV-1的有效抑制劑，和茚地那韋合用可顯著增加CD4+細胞的數量和減少HIV-RNA的量。在臨床上依法韋侖每天只需服用一次，可作為茚地那韋的替代藥物，與zidovudine和lamivudine合用進行AIDS病雞尾酒療法，可降低雞尾酒療法的副作用，減少患者服藥的數量。且價格便宜，對成年和兒童患者都可以使用。

第五節抗病毒藥物antiviralagents

（2）非核苷類：非核苷類逆轉錄酶抑制劑

依法韋侖奈韋拉平地拉韋啶efavirenznevirapinedelavirdine

地拉韋啶（delavirdine）為抑制HIV-1逆轉錄酶的非核苷類似物，直接與逆轉錄酶結合，抑制RNA和DNA依賴性的DNA多聚酶的活性，不會與引物或脫氧核苷三磷酸酯等模板競爭結合。HIV-2逆轉錄酶和人體本身細胞的DNA多聚酶α、γ、δ不被本品所抑制。

第五節抗病毒藥物antiviralagents

（2）非核苷類：非核苷類逆轉錄酶抑制劑

奈韋拉平

nevirapine是專一性的HIV-1逆轉錄酶抑制劑。與核苷類抑制劑不同，本品進入細胞后，不需通過磷酸化來激活。nevirapine可與逆轉錄酶的非底物結合部位結合，從而抑制逆轉錄酶的活性。nevirapine僅可抑制HIV病毒的逆轉錄酶活性，對其他的逆轉錄酶無作用。nevirapine和核苷類抑制劑合用時有相加作用，對AZT抗藥的HIV病毒株也有效。但是nevirapine在使用中最大的問題是快速誘導抗藥性