小核酸行業深度：技術平臺和適應癥不斷驗證，迎來銷售和臨床密集兌現期投資邏輯：我們認為2025年為小核酸藥物投資重要年份：（1）遞送平臺GalNac非常成熟；（2）適應癥有望進一步拓展；（3）小核酸藥物催化密集。技術突破——小核酸技術平臺、發展逐步成熟：此前的遞送系統如LNP，由于分子結構較大，可能引發免疫反應（炎癥因子釋放），且肝外靶向性差，生產工藝復雜，成本較高，易發生安全性和肝腎毒性。2014年GalNac遞送系統的出現促進了小核酸藥物發展，GalNac具有高效肝臟靶向性，該遞送系統通過較低藥物劑量即可實現長效性，因而毒性較小。Alnylam公司成功的將小核酸GalNac應用到多個疾病領域中，并取得了非凡的臨床數據和商業化成果。適應癥突破——罕見病到慢病和其他更大疾病領域：（1）疾病領域拓展：最先上市的小核酸藥物Vitravene（CMV）、Spinraza（SMA）和Patisiran（TTR）等多為治療罕見病的藥物，患者容量相對有限，但隨著近幾年小核酸藥物在高血脂（Inclisiran）、高血壓、乙肝等多個疾病領域的臨床數據讀出，小核酸能夠治療的患者群體持續擴大，小核酸藥物的市場想象力巨大，甚至未來小核酸技術平臺有望在CNS領域如AD和帕金森等疾病取得突破。（2）新的平臺技術驗證：例如ProQR在2025年或將啟動RNA編輯管線，以及Regulus的RGLS8429（miRNA）或有1期數據讀出。小核酸藥物即將迎來密集催化劑：（1）大單品放量：2025年諾華inclisiran有望加速放量，Arrowheadplozasiran商業化元年；（2）產品獲批：Alnylam的Vutrisiran和Fitusiran已于2025年3月底獲批，Ionis的eplotersen（OUS）、Olezarsen(EU)、Donidalorsen（US）預計也會年內獲批；（3）重磅產品數據讀出：諾華/Ionis的Pelacarsen的Ⅲ期數據讀出，Ionis的Olezarsen（sHTG）的Ⅲ期數據讀出，Zilebesiran（高血壓）的Ⅱ期數據讀出，ARO-INHBE（肥胖）的Ⅰ期數據讀出。建議關注：國內企業：恒瑞醫藥、正大天晴、信立泰、騰盛博藥、圣諾醫藥、舶望制藥、瑞博生物等；海外企業：Alnylam、Ionis、Arrowhead等。風險提示：研發進度不及預期、產品銷售不及預期、集采政策影響。2小核酸應用廣泛，技術成熟商業化逐步兌現中從罕見病到慢病：多款藥物迎來數據、商業化關鍵時點復盤美股小核酸龍頭投資建議風險提示目錄34核酸藥物可主要分為小核酸藥物和mRNA兩大類。小核酸藥物主要包括反義核酸（ASO）、小干擾核酸（siRNA）、微小RNA（miRNA）、核酸適配體（Aptamer）和轉運RNA（tRNA）碎片。mRNA產品可分為mRNA疫苗和mRNA藥物。小核酸藥物是指長度小于30nt的寡核苷酸序列，藥物機制為作用于mRNA，通過干預靶標基因表達實現疾病治療目的的藥物。根據小核酸結構、藥物機制、作用靶點的不同，發展出了多種類型，廣義的小核酸包括小干擾RNA(siRNA)、反義寡核苷酸(ASO)、微小RNA(miRNA)、核酸適配體(Aptamer)等。已獲批和在研的核酸藥物以ASO和siRNA為主。圖表：治療藥物的演變趨勢資料來源：沙利文《核酸藥物市場產業現狀與未來發展報告》，圖表：核酸藥物分類5小核酸發展歷程：1978年發現互補核苷酸鏈可抑制病毒復制，推動ASO發展，1998年首個ASO藥物獲批；1993年發現首個miRNA，之后RNAi技術發展，2006年相關研究獲諾獎；2014年GalNAc遞送系統促進藥物發展，近年來多種藥物獲批用于治療多種疾病；2018年首個siRNA藥物獲批。圖表：小核酸藥物發展里程碑資料來源：YuxiMiaoetal.《Currentstatusandtrendsinsmallnucleicaciddrugdevelopment:Leadingthefuture》，圖表：不同類型小核酸藥物的結構特征和作用機制（1）ASO：單鏈核酸序列，通過Watson-Crick雜交與靶RNA結合，主要機制有RNaseH酶介導和空間位阻，可用于降解致病基因、調節RNA剪接和翻譯等，但存在易降解、清除快和免疫刺激等問題，化學修飾可改善這些問題。（2）RNAi——siRNA：雙鏈RNA，經Dicer酶切割和RISC復合物作用降解靶mRNA，實現基因沉默，但穿透細胞膜能力差、不穩定，遞送系統是關鍵。（3）RNAi——miRNA：單鏈RNA，轉錄后調控基因表達，與靶mRNA部分互補結合，作用廣泛，有miRNA類似物和靶向miRNA藥物兩種形式。（4）Aptamer：合成的單鏈DNA或RNA序列，通過三維結構與靶分子高親和力結合，可抑制或激活靶蛋白，還可作為載體，經SELEX技術篩選，在傳感器領域應用廣泛。（5）其他：包括saRNA（激活基因表達）、sgRNA（參與基因編輯）、tRNA（部分片段有潛在治療作用）等圖表：ASO作用機制資料來源：YuxiMiaoetal.《Currentstatusandtrendsinsmallnucleicaciddrugdevelopment:Leadingthefuture》，華福證券研究所6圖表：miRNA作用機制圖表：siRNA作用機制7siRNA技術：2024年往后多個產品逐步進入上市商業化階段。ASO技術：解決了硫代磷酸酯（PS）主鏈上的高親和力化學物質可能會導致肝毒性或腎毒性的問題（PS-ASO藥物的肝腎毒性主要由其序列設計中更高親和力的LNA和cEt等化學修飾核苷酸所引起）。最新ASO研究：利用患者來源的類器官，能夠快速進行ASO療法的臨床前篩選評估。資料來源：StanleyT.Crookeetal.《Antisensetechnology:anoverviewandprospectus》，QiTangetal.《RNAi-baseddrugdesign:considerationsandfuturedirections》,arrowhead官網，圖表：siRNA技術進入新階段圖表：ASO技術進入新階段8Alnylam在2018年上市第一款小核酸藥物Patisiran之后，4年內相繼獲批了5款產品，臨床階段成功率更是高達62.0%，相比整個醫藥行業5.7%的累計轉化率高出了10倍有余。小核酸行業的飛速發展一定程度上依賴于遞送技術的出現，能夠克服系統循環、外滲、組織滲透、細胞攝取以及內涵體逃逸等重大挑戰的遞送平臺是小核酸領域的“卡脖子”技術，也是小核酸藥物獲得成功的必要條件。相較于抗體和小分子，小核酸藥物主要具備：研發周期較短、靶點豐富、效果持久、研發成功率相對較高的優勢。資料來源：Alnylam官網，醫藥魔方，BiG生物創新社公眾號，獵藥人俱樂部，圖表：Alnylam小核酸研發平臺成功率較高圖表：小核酸藥物相較于小分子和抗體的優勢9根據醫藥魔方數據，2022年小核酸藥物市場體量已從2018年的20億美元擴充至38億美元。小核酸藥物目標患者最初以罕見病為主，后續逐步拓展到心血管（如高血壓、高血脂、血栓）和慢病（如乙肝、NASH），甚至后續有望拓展到腫瘤等疾病領域，整體來看，該技術路徑潛在的市場空間非常巨大。資料來源：醫藥魔方，中合基因公眾號，圖表：小核酸藥物常見治療領域患者群體圖表：小核酸藥物市場規模10小核酸研發主要涉及：適應癥選擇、靶點篩選和序列設計、化學修飾、藥物遞送和擴大生產五個步驟。圖表：小核酸藥物研發流程資料來源：JillianBelgradetal.《NucleicAcidTherapeutics:Successes,Milestones,andUpcomingInnovation》，沙獵藥人俱樂部公眾號，圖表：序列設計主要考量因素圖表：常見化學修飾圖表：小核酸藥物遞送環節主要挑戰及解決辦法11通過化學修飾可以進一步提高小核酸藥物的特異性和穩定性，但是仍然存在合成成本、應用領域/組織局限性等問題。圖表：核酸治療常見修飾資料來源：SajidNaeemetal.《Nucleicacidtherapeutics:Past,present,andfuture》，圖表：三代核酸修飾變化：提高了特異性和穩定性12目前遞送系統主要有LNP（應用于mRNA）、GalNac（僅能靶向肝臟細胞）和其他遞送系統（病毒、非病毒載體、抗體歐聯核酸等）。探索肝外遞送技術，比如多肽核酸偶聯等全新技術，通過寡核苷酸藥物的偶聯技術，可以為其提供“導航”功能，促進靶向傳遞至特定細胞和組織，顯著降低藥物的毒性。資料來源：丁香園《心血管領域藥物重回主賽道小核酸藥物表現搶眼》，insight，企業官網，圖表：GalNAc-siRNA肝靶向遞送技術原理13資料來源：沙利文《核酸藥物市場產業現狀與未來發展報告》，N-乙酰化的半乳糖胺(GalNac)通常用于靶向肝臟，特別是肝細胞，因為肝細胞的表面有高表達的去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR），GalNac可以與之結合，通過受體介導的內吞作用將藥物送入細胞。GalNAc遞送系統的核心優勢：（1）高效的肝細胞靶向性：在治療肝臟相關疾病時能夠將治療藥物準確地遞送至肝細胞發揮作用，減少藥物在其他非靶器官的分布，從而降低藥物對正常組織可能產生的副作用。（2）化學修飾靈活性：GalNAc分子本身具有多個可以進行化學修飾的位點。可以通過化學鍵連接不同類型的藥物分子。這種靈活性使得它能夠適配多種治療藥物的遞送需求。（3）良好的體內穩定性：當藥物與GalNAc形成遞送復合物后，它能夠保護藥物分子免受血液中各種酶和蛋白質的降解，有助于藥物在到達目標細胞之前能夠維持其完整的化學結構和生物活性，確保后期藥物有效地發揮其治療作用。（4）相對較低的免疫原性：GalNAc是一種生物體內天然存在的糖類分子，與人體自身的成分具有一定的相似性。人體免疫系統對其識別為外來異物相對較低。不容易引發強烈的免疫反應。Alnynam是GalNAc-siRNA技術先驅，擁有多項基礎專利：Onpattro是首個GalNAc-siRNA藥物，用于治療hATTR淀粉樣變性。AInylam擁有GalNAc遞送技術的重要專利，涉及GaINAc靶頭、連接臂、GaINAc-寡核苷酸偶聯物等。圖表：GalNAc-siRNA肝靶向遞送技術原理圖表：GalNAc-siRNA肝靶向遞送技術優勢14小核酸藥物主要毒性：靶向毒性、脫靶毒性、器官毒性以及免疫原性；少數藥物需要關注血小板減少。小核酸藥物毒性來源：（1）依賴序列雜交：靶向毒性和脫靶毒性；（2）不依賴序列雜交：免疫原性、高組織濃度、血小板減少、凝血異常、補體激活等。其中靶向毒性、脫靶毒性以及血小板減少主要是受藥物的序列影響；而免疫反應和高組織濃度主要是特定機體和藥物序列影響。圖表：小核酸藥物容易引起肝毒性、腎毒性和超敏反應資料來源：藥融圈，藥事縱橫，圖表：已上市藥物不良反應總結注射部位反應、頭痛、發熱、呼吸道感染、咳嗽、嘔吐、反胃產品不良反應FDA警告和注意事項多數藥物共同不良反應Fornivirsen眼壓升高、眼部炎癥眼部炎癥和眼內壓增加前腔室炎癥、視力模糊、結膜出血、角膜水腫、分泌物增多眼刺激性、眼Pegaptanib痛、高血壓、眼內壓增加、眼部不適、角膜炎視力敏感下降、視力障礙、玻璃體渾濁眼內炎、眼內壓升高Miporersen注射部位反應、類似流感癥狀黑框警告:肝毒風險、ALT和AST升高、肝臟脂肪變性Defibrotide血壓過低、腹瀉、嘔吐、鼻出血出血、過敏反應Eteplirsen下呼吸道感染、發熱、便秘、頭痛、嘔吐、背痛/Nusinersen注射部位反應、作嘔、頭痛、疲勞、血小板減少、發燒血小板減少、凝血異常、腎毒性Inotersen平衡障礙、嘔吐、接觸性皮炎黑框警告:血小板減少、腎小球腎炎和腎毒性、ALT和AST升高、炎癥和免疫反應、超敏反應、血清維生素A減少Golodirsen頭痛、發熱、腹痛、鼻咽炎、咳嗽、嘔吐、惡心超敏反應、腎毒性Viltolarsen注射部位反應、上呼吸道反應、咳嗽、發熱超敏反應、腎毒性Casimersen上呼吸道感染、咳嗽、發熱、頭痛、關節痛、口咽疼痛腎毒性15小核酸藥物涉及核苷單體、原料藥及制劑的生產：1）核苷單體生產涉及多個技術環節，在純度、雜質控制、自動化、批量等多方面均有復雜的工藝要求，需要長時間的技術積累；2）小核酸原料藥生產使用固相合成技術，在工藝開發、工藝放大和質量控制上存在較高壁壘，固相合成配套設備、潔凈環境等前期投入非常大；另外，核酸類雜質結構非常近似，分析及控制是一大難點；3）由于國內有能力生產核苷單體、小核酸原料藥的企業較少，相關產業配套不完善，隨著市場需求的增加，能否保證小核酸藥物產品及時供應成為小核酸藥物開發和商業化成功的挑戰之一。成本仍然需要進一步降低：核酸單體與試劑的生產構成了小核酸藥物研發的基石。這些核心原材料的供應狀況不僅設定了藥物研發的起點高度，而且深刻影響著最終藥物產品的品質與成本控制。盡管近年來核酸合成的價格有所下降，但相對于傳統藥物而言，其成本仍然較高，需在推動小核酸藥物發展的同時，優化生產、降低成本，以進一步拓展應用范圍并惠及更多患者。資料來源：瑞博生物招股書，圖表：siRNA原料藥生產工藝流程圖16（1）穩定性問題：需對磷酸骨架、核糖或堿基進行修飾，如磷酸硫酯修飾、2’糖修飾、堿基修飾等，以提高核酸穩定性、抗降解能力和親和力。（2）組織特異性靶向挑戰：siRNA藥物需遞送系統幫助進入細胞，GalNAc技術可實現肝臟靶向遞送，但外肝組織遞送仍是難題，多種新型策略正在探索中。（3）內涵體逃逸：ASO和siRNA藥物需從內涵體逃逸至細胞質才能發揮作用，目前逃逸效率低，化學修飾和遞送系統可影響該過程。（4）不良反應：存在肝損傷、過敏等不良反應，與藥物組織靶向性差、非靶標結合及遞送成分毒性有關。（5）其他技術挑戰：生產需考慮原材料和設備的規模、質量、速度和成本，小核酸單體合成技術要求高，不同客戶需求比較多樣。最關鍵的核心技術是小核酸藥物遞送技術。藥物遞送在保護RNA結構、增強靶向能力、降低給藥劑量和降低毒副作用等方面起重要作用。圖表：小核酸藥物開發目前面臨的挑戰資料來源：XiaoyiSunetal.《Nucleicaciddrugs:recentprogressandfutureperspectives》,YuxiMiaoetal.《Currentstatusandtrendsinsmallnucleicaciddrugdevelopment:Leadingthefuture》，圖表：核酸藥物遞送過程存在的挑戰17圖表：歐美小核酸監管框架歐美小核酸技術發展時間更長，因而相關法規監管框架更為完善，中國市場在多項綱領性文件中逐漸強調了小核酸技術平臺發展的重要性。圖表：中國發布的與小核酸相關的政策文件資料來源：Cytiva《中國小核酸藥物行業發展報告》，CDE，國家發展改革委，中國政府網，文件名發布時間機構主要內容系列指導文件2021年FDA涵蓋了為開發用于嚴重致殘或危及生命（SDLT)遺傳疾病的個體化反義寡核苷酸(ASOs)的主辦-研究者的行政、非臨床、臨床和CMC(化學、制造和控制)建議《寡核苷酸治療藥物開發的臨床藥理學考慮指南》2024年6月FDA詳細說明了開發者在確定哪些研究是必要時應考慮的幾個因素，以表征這些產品的臨床藥理學。《寡核苷酸開發和制造指南》2024年7月EMA用以解決用于臨床試驗和上市許可的合成寡核苷酸的開發、制造和控制所需的具體信息。文件名發布時間機構主要內容《“十三五”生物產業發展規劃》2016年12月國家發展改革委文件提到發展治療性疫苗，核糖核酸（RNA）干擾藥物，適配子藥物，以及干細胞、嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CAR-T）等生物治療產品。《新藥I期臨床試驗申請技術指南》2018年1月CDE對于采用發酵工藝、提取工藝制備以及多肽、小分子核酸藥物等，需要提供更多的制備工藝信息《“十四五”生物經濟發展規劃》2021年12月國家發展改革委鼓勵在核酸和重組疫苗等重點領域建設關鍵共性生物技術創新平臺。18核酸產業鏈主要包括上游的核酸單體和試劑生產廠商，中游主要為核酸研發企業和藥品生產企業，下游主要為小核酸藥品商業化環節。圖表：小核酸藥物產業鏈分析資料來源：沙利文《核酸藥物市場產業現狀與未來發展報告》，Cytiva《中國小核酸藥物行業發展報告》，19FDA已批準19種小核酸藥物上市，涉及多種疾病，以腫瘤和遺傳疾病為主。如Nusinersen治療SMA，Inclisiran用于心血管疾病，Vutrisiran治療hATTR-PN等，目前市場產品多針對罕見病，缺乏大患者群體適應癥。全球企業中，Ionis在ASO平臺較為領先，Alnylam在siRNA技術平臺較為領先。圖表：FDA已獲批的小核酸藥物資料來源：YuxiMiaoetal.《Currentstatusandtrendsinsmallnucleicaciddrugdevelopment:Leadingthefuture》，小核酸應用廣泛，技術成熟商業化逐步兌現中從罕見病到慢病：多款藥物迎來數據、商業化關鍵時點復盤美股小核酸龍頭投資建議風險提示目錄2021脊髓性肌萎縮癥（SMA）是2歲以下嬰幼兒群體中的頭號遺傳病殺手，在新生兒中的患病率為1:6000-1:10000，中國大約有患兒3~5萬人。SMA是由體內的SMN1基因和SMN2基因突變引起的。目前治療方法主要有：（1）作用域SMN2基因轉錄剪接過程：渤健產品；（2）SMN1基因替代療法：諾華產品；（3）其他治療方法：比如神經保護藥物、靶點作用于肌肉的小分子藥物、干細胞移植治療等。Spinraza是一款SMN2基因的剪切修飾劑，屬于含18個堿基的反義寡核苷酸（ASO），用于治療因SMN1基因（位于染色體5q）突變或缺失，造成SMN蛋白缺乏，進而引起的SMA。2016年12月Spinraza獲FDA批準，2019年2月在我國獲批，并于2021年納入醫保目錄，價格從70萬元降至3萬元。目前渤健的諾西那生鈉（Spinraza），諾華的索伐瑞韋（Zolgensma）和羅氏的利司撲蘭（Evrysdi）呈現三足鼎立之勢，整體市場競爭有所加劇。2024年諾西那生鈉前三季度營收有所下滑。資料來源：醫藥魔方,醫曜公眾號，錦緞研究院，圖表：Spinraza銷售額圖表：SMA的發病機理示意圖表：SMA的治療方法22資料來源：Alnylam官網，中華神經科雜志，治療策略作用機制代表藥物/技術適應癥TTR合成抑制劑抑制肝臟中TTR蛋白的合成，減少淀粉樣沉積來源（1）RNAi療法：Patisiran（Onpattro?）、Vutrisiran（Amvuttra）（2）反義寡核苷酸：Inotersen（Tegsedi）hATTR-PN、hATTR-CMTTR穩定劑結合TTR四聚體，阻止其解聚和纖維形成Tafamidis（Vyndaqel）、Diflunisal（超適應癥使用）hATTR/wtATTR-CM對癥支持治療緩解器官損傷引起的癥狀心衰：利尿劑、β受體阻滯劑神經痛：加巴噴丁、普瑞巴林胃腸癥狀：止瀉藥、營養支持所有類型器官移植替換病變器官（如肝移植清除突變TTR來源，心臟移植治療終末期心衰）肝移植（hATTR-PN）、心臟移植（ATTR-CM）特定嚴重病例基因編輯療法通過CRISPR/Cas9等技術敲除或修復TTR基因NTLA-2001（Intellia/Regeneron，I期試驗單次給藥降低TTR>90）未來潛力方向ATTR（轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性）是一種由錯誤折疊的轉甲狀腺素蛋白（TTR）形成淀粉樣纖維并沉積于組織器官中引發的系統性退行性疾病。淀粉樣沉積可累及周圍神經、心臟、腎臟、胃腸道等多個系統，導致器官功能進行性衰竭。TTR是一種由肝臟合成的蛋白質，正常情況下負責運輸甲狀腺素和視黃醇結合蛋白。在遺傳性ATTR（hATTR）中，TTR基因發生突變（已發現130+種突變），導致蛋白質結構不穩定，容易錯誤折疊并沉積。而野生型ATTR（wtATTR）則是由于年齡增長導致正常TTR逐漸錯誤折疊沉積，多見于老年人，通常影響心臟。按臨床表現分類可分為神經病變主導型hATTR-RN、心肌病變主導型wtATTR-CM和全身多器官型。現有治療手段：目前常見治療手段主要包括TTR穩定劑和TTR合成抑制劑，涉及到RNAi藥物和ASO藥物，后續聯合療法有望增強療效。圖表：ATTR全球患者人數圖表：不同器官發生ATTR影響圖表：ATTR主要治療手段23Alnylam公司TTR產品銷售環比持續增加，2024年Q3總共實現銷售3.09億美元，同比+34%，其中ONPATTRO實現銷售0.5億美元，AMVUTTRA實現銷售2.59億美元。輝瑞公司Tafamidis（Vyndaqel）銷售額持續增長2024年該藥物銷售額達54.5億，同比增長64.1%。Ionis公司藥物Inotersen由于說明書上的黑框警告導致該藥物整體銷售額不及預期。圖表：Alnylam公司Patisiran(Onpattro)和Vutrisiran(Amvuttra)銷售情況資料來源：Alnylam官網，輝瑞官網，Alnylam公告、輝瑞公告，FDA，圖表：輝瑞Tafamidis（Vyndaqel）銷售情況圖表：Inotersen黑框警告導致銷售不及預期47312882015244733215451172.3%56.4%21.4%35.7%00.20.464.10%.60.811.21.41.61.801000200030004000500060002019202320242020 2021 2022Vyndaqel銷售額（百萬美元）Yoy24ATTR-CM仍然具有巨大患者人群，根據Alnylam數據，目前全球超過30萬患者中，80%的ATTR-CM患者仍然未被診斷，潛在治療人群超過24萬人。現有治療手段：（1）TTR合成抑制劑；（2）TTR穩定劑；（3）纖維移除藥物。根據Alnylam公司公告，隨著Vutrisiran臨床數據逐漸豐富，該藥有望逐步成為ATTR臨床1線用藥。資料來源：Alnylam官網，圖表：ATTR-CM巨大未被滿足需求圖表：TTR靶向藥物原理圖表：Vutrisiran有望成為ATTR-CM一線用藥25臨床試驗設計：441例確診ATTR-CM患者（遺傳型ATTRm或野生型ATTRwt），隨機分配至Tafamidis80mg組（n=264）、20mg組或安慰劑組（n=177），治療30個月。主要終點：全因死亡率（優先）及心血管相關住院率（Finkelstein-Schoenfeld分層分析）。次要終點：6分鐘步行距離（6MWT）、堪薩斯城心肌病問卷評分（KCCQ-OS）的變化。主要臨床數據：（1）主要終點：全因死亡率：Tafamidis組顯著低于安慰劑組（29.5%vs.42.9%，HR=0.70，95%CI0.51-0.96）。（2）心血管住院率：Tafamidis組風險降低32%（相對風險比0.68，95%CI0.56-0.81）。（2）次要終點：6MWT：Tafamidis組步行距離下降幅度顯著小于安慰劑組（P<0.001）。KCCQ-OS評分：生活質量下降幅度更小（P<0.001），差異從第6個月開始顯現。（3）亞組分析：全因死亡率獲益在所有亞組一致（包括ATTRm和ATTRwt患者）。NYHAIII級患者：心血管住院率反而更高，推測因生存期延長暴露于疾病晚期階段。資料來源：MathewS.Maureretal.《TafamidisTreatmentforPatientswithTransthyretinAmyloidCardiomyopathy》，圖表：輝瑞tafamidis臨床數據圖表：tafamidis亞組分析結果圖表：tafamidis次要終點指標26資料來源：Alnylam官網，Patisiran于2018年8月獲批ATTR-PN適應癥；PatisiranⅢ期在ATTR-CM適應癥研究中，主要終點6MWt和KCCQ-OS達到臨床終點，但是在12個月雙盲期間，全因死亡率和心血管事件沒有顯著改善。圖表：VutrisiranHELIOS·B臨床試驗設計方案圖表：PatisiranAPOLLO·B達到主要終點圖表：Alnylam早期TTR布局27VutrisiranⅢ期在ATTR-CM適應癥總體人群和單藥人群中達到了所有主要和次要終點，在降低全因死亡率和復發性心血管事件上呈現顯著療效。資料來源：Alnylam官網，圖表：VutrisiranHELIOS·B臨床試驗設計方案圖表：VutrisiranHELIOS·B關鍵性三期臨床結果：達到所有終點結果28資料來源：JonathanLappinetal.《Inclisiran》，諾華官網，諾華公告，圖表：諾華Leqvio季度銷售情況作為全球首款上市的siRNA降血脂藥物（慢病領域首款siRNA產品），Inclisiran的作用靶點為編碼前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的mRNA。PCSK9是肝臟合成的分泌型絲氨酸蛋白酶，可與低密度脂蛋白受體（LDL-R）結合并使其降解，減少LDL-R對血清中LDL-C的清除。Inclisiran與單抗類的最大不同點在于：可直接作用于編碼PCSK9蛋白的mRNA，通過RNA干擾作用降低mRNA的水平，從而減少肝臟中PCSK9的表達，因而可以達到長效的作用（半年一針）。Inclisiran于2021年12月獲FDA批準，2023年8月獲得NMPA批準，從銷售數據來看，Inclisiran呈現逐級加速趨勢，2024Q3銷售額達1.98億美元。142234426478901231511821985010015020025002022Q12022Q22022Q32021Q42023Q12023Q22023Q32023Q42024Q12024Q22024Q3Leqvio銷售額（USDm）圖表：諾華Leqvio治療原理29資料來源：諾華官網，諾華公告，MichaelJ.Korenetal.《An“InclisiranFirst”StrategyvsUsualCareinPatientsWithAtheroscleroticCardiovascularDisease》，KausikK.Rayetal.《TwoPhase3TrialsofInclisiraninPatientswithElevatedLDLCholesterol》,inclisiranFDA獲批源于三項關鍵臨床ORION9、ORION10和ORION11：這3項臨床試驗匯總分析顯示，Inclisiran治療17個月后，平均LDL-C降低了50.7%，平均PCSK9降低了80.9%；在安全性方面，Inclisiran組與安慰劑相似。豐富的全球臨床研究布局奠定產品長期增長潛力：后續主要研究包括ORION-4,V(VictORION)-2-PREVENT,V-INITIATE,V-INCEPTION,V-REAL,V-DIFFERENCE和V-PLAQUE等。圖表：諾華LeqvioⅢ期關鍵臨床試驗圖表：V-INITIATE（inclisiranfirst策略）臨床研究發布時間臨床意義ORION-3開放試驗2022年11月驗證產品長達4年降低LDL-C的有效性ORION-8開發延長試驗2023年8月驗證產品長達6年降低LDL-C的有效性V-INITIATE2024年4月對于他汀無法達到LDL-C水平患者，盡早啟用Inclisiran，相較于常規治療組可顯著降低LDL-C水平V-MONOⅢ期臨床試驗2024年8月驗證leqvio單藥降LDL-C優于依折麥布和安慰劑圖表：諾華Leqvio獲批后的部分臨床結果2劃025年讀出2025年讀出2026年讀出2027年讀出2029年讀出適應癥兒童高血脂（HeFH）兒童高血脂（HoFH）HeFHLDL-C升高后的二次預防CVPR試驗編號NCT04652726（ORION-16）NCT04659863（ORION-13）NCT03705234NCT05030428NCT05739383人數14113161241697014000主要臨床終點指標330天LDL-C較基線改變百分比330天LDL-C較基線改變百分比綜合心血管評價指標（心梗死亡、冠心病死亡等）3P-MACE4P-MACE圖表：諾華Leqvio后續臨床數據披露計30資料來源：莊輝《全球和我國HBV感染免疫耐受期患者人數估計更正說明》，特寶生物招股書，圖表：全球（左）和我國（右）HBV免疫耐受期患者人數估計根據《全球和我國HBV感染免疫耐受期患者人數估計更正說明》數據，我國慢性HBV感染者為8600萬例，其中CHB患者3232萬例，HBV感染者5368萬例（其中包括HBeAg陽性和陰性者，HBV免疫耐受期患者為HBeAg陽性）。慢乙肝有發展為肝癌的風險：慢乙肝患者肝硬化年發生率2%-10%，肝硬化患者肝癌年發生率高達3%-6%。從慢性乙肝發展為肝硬化，再到肝癌的過程，被形象地稱為“乙肝三部曲”。乙肝病毒感染是引起肝硬化和肝癌等末端肝病發生的主要原因，中國每年分別有60%和80%比例的肝硬化和肝癌源自乙肝病毒感染。我國《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》乙肝治療目標：最大限度地長期抑制HBV復制，減輕肝細胞炎癥壞死及肝臟纖維組織增生，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC和其他并發癥的發生，改善患者生活質量，延長其生存時間。對于部分適合條件的患者，應追求臨床治愈(又稱功能性治愈)。功能性治愈概念：停止治療后HBsAg持續陰性，伴或不伴-HBs出現，HBVDNA低于最低檢測下線，肝臟生物化學指標正常。（停止治療后24周持續HBsAg<0.05IU/mL（即陰性），伴或不伴有乙肝表面抗體（抗-HBs，HBsAb）出現，HBVDNA<LLOQ（最低檢測下限））圖表：乙肝進展示意圖圖表：慢乙肝治療終點31HBV感染可分為4個期：慢性HBV感染自然史的劃分主要依據病毒學、生物化學及組織學特征等進行綜合考慮。即HBeAg陽性慢性HBV感染（也稱免疫耐受期、慢性HBV攜帶狀態）、HBeAg陽性CHB（也稱免疫清除期、免疫活動期）、HBeAg陰性慢性HBV感染（也稱非活動期、免疫控制期、非活動性HBsAg攜帶狀態）和HBeAg陰性CHB（也稱再活動期）。部分未經治療的慢性HBV感染者隨訪1年，按其HBVDNA、ALT水平及組織學均難以明確歸于以上4期，在文獻中被稱為“不確定期”慢性HBV感染者，約占28%~55%。HBV作用機制：HBV不直接破壞肝細胞，病毒引起的免疫應答是導致肝細胞損傷及炎癥壞死的主要機制，而炎癥壞死持續存在或反復出現是慢性HBV感染者進展為肝硬化甚至HCC的重要因素。在慢性乙肝治療過程中，包括三組重要的檢測指標體系——即HBV（慢性乙肝病毒）血清學檢測、HBV基因檢測和生物化學檢測。HBV血清學檢測（HBsAg表示HBV感染）、HBV病毒學檢測（用于評價病毒復制水平進而指導治療）、HBV新興標志物檢測、血清生化檢測（ALT和AST）。圖表：慢性HBV感染抗病毒治療適應證的選擇流程圖資料來源：《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》，圖表：慢性HBV感染自然史分期32兩類藥物機制不同，或能互補：NAs藥物抑制乙肝病毒復制強度，降低正常肝細胞進一步感染的風險；干擾素盡可能清除體內受感染的肝細胞，降低cccDNA表達水平，降低惡化為肝硬化、肝癌的風險。（1）核苷（酸）類藥物在實現基本的治療終點方面具有顯著優勢；（2）干擾素α在實現安全停藥、實現滿意的治療終點具有顯著優勢；（3）兩者藥物聯合治療HBVDNA持續控制、HBsAg低水平的患者（即“優勢患者”），能夠實現較高的臨床治愈率。資料來源：NourNasseretal.《Hepatitis-Bvirus:replicationcycle,targets,andantiviralapproaches》，特寶生物招股書，圖表：兩藥聯用在優勢患者中逐步體現出優勢圖表：CHB治療暢銷干擾素和NAs藥物對比33資料來源：MarcG.Ghanyetal.《GuidanceontreatmentendpointsandstudydesignforclinicaltrialsaimingtoachievecureinchronichepatitisBandD:Reportfromthe2022AASLD-EASLHBV-HDVTreatmentEndpointsConference》，梁攜兒等《乙型肝炎功能性治愈新藥：聚焦反義寡核苷酸和小干擾RNA》,HBV藥物主要靶點原理：（1）病毒進入抑制劑；（2）抑制cccDNA形成或者降解cccDNA；（3）siRNA和ASO靶向病毒轉錄組，抑制蛋白合成；（4）衣殼組件調節劑（CAMs）抑制核心蛋白的形成和pgRNA的包裹；（5）NAs靶向HBV聚合酶的逆轉錄酶；（6）NAPs阻止HBsAg的分泌。圖表：HBV生命周期主要治療藥物機制34資料來源：雨露肝霖公眾號，35NAs藥物各有特點：四款一線NAs用藥中，艾米替諾福韋（TMF）于2021年上市，2024H1艾米替諾福韋保持較高增長水平，該產品低劑量就能發揮較高抗病毒活性，因而對腎臟和骨骼肌影響很小。特寶生物獨占長效干擾素市場：默沙東佩樂能已經停產，羅氏派格賓也已經在2022年退出中國市場，因而特寶派格賓具有較強的競爭格局優勢。資料來源：米內網，圖表：一線NAs類藥物米內網城市公立醫院銷售額圖表：干擾素類藥物銷售額201920202021202220232024H1恩替卡韋63.629.123.719.116.37.7丙酚替諾福韋0.74.110.615.29.85.2艾米替諾福韋----0.12.55.63.5替諾福韋二吡呋酯15.28.18.06.55.52.6藥品名稱201920202021202220232024H1聚乙二醇干擾素α2b5.16.011.314.018.510.5重組人干擾素α-2b(人干擾素α-2b)13.412.716.115.716.08.6重組人干擾素α-1b(人干擾素α-1b)5.64.45.04.24.62.1重組人干擾素α-2a(人干擾素α-2a)0.40.40.60.80.80.4聚乙二醇干擾素α2a5.64.95.33.81.40.1重組人干擾素β1b0.00.00.00.00.00.036國內乙肝核酸在研管線中，GSK的ASO產品bepirovirsen進度最快，目前處于臨床Ⅲ期階段。根據GSK2025年最新財報，該品種預計將于2026年提交監管并獲批，預期2025年會有部分3期臨床數據讀出，2026年完整數據將會讀出。圖表：中國乙肝核酸創新藥在研情況（截至2025年2月11日）資料來源：醫藥魔方，藥物名稱研發企業研發階段適應癥試驗首次公式日期bepirovirsenGSKPhaseIII慢性乙型肝炎2023-05-06HT-101星曜坤澤PhaseII慢性乙型病毒感染2024-12-19AHB-137浩博醫藥PhaseII慢性乙型肝炎2024-11-22HRS-5635盛迪醫藥/恒瑞醫藥PhaseII慢性乙型肝炎2024-05-22elebsiran騰盛博藥PhaseIIBRII-835（VIR-2218）與聚乙二醇干擾素α（PEG-IFNα）聯合治療慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染2023-09-08daplusiran+tomligisiran西安楊森/GSKPhaseII慢性乙型肝炎2021-03-25GSK3389404GSKPhaseII慢性乙型肝炎2018-05-30TQA3038正大天晴PhaseIb/IIa慢性乙型肝炎2024-06-04BW-20507舶臨醫藥PhaseI慢性乙型肝炎病毒感染2024-06-04RO7062931羅氏PhaseI慢性乙型肝炎2018-05-2137資料來源：侯金林等《乙型肝炎功能性治愈新藥：聚焦反義寡核苷酸和小干擾RNA》，圖表：ASO和siRNA乙肝藥物臨床數據對比38資料來源：M.-F.Yuenetal.《EfficacyandSafetyofBepirovirseninChronicHepatitisBInfection》,MariaButietal.《SequentialPeg-IFNafterbepirovirsenmayreducepost-treatmentrelapseinchronichepatitisB》，GSK官網，GSK公告，

圖表：Bepirovirsen完整三期數據以及上市申請預計在2026年完成Bepirovirsen是一種ASO藥物，能夠靶向結合由cccDNA和整合HBVDNA轉錄的所有HBVRNA，減少病毒蛋白HBsAg、HBeAg、HBcAg和HBx的表達。2019年，GSK從Ionis獲得了Bepirovirsen的許可。2021年獲得CDE突破性療法認證，2024年獲得日本SENKU和FDA快速通道資格。Ⅱ期臨床結果：（1）B-clear試驗：24周治療后，29%達標，停藥后第1組試驗中，9%接受NA治療的受試者和10%未接受NA治療者在Bepirovirsen治療結束24周后保持HBsAg和HBVDNA陰性；（2）B-Sure試驗：評價持久性；（3）B-Together試驗：在Arm1和Arm2分別有5(9%)和8(15%)名受試者達到研究主要終點。對于接受穩定NA用藥的慢乙肝而言，先用bepirovirsen，再用Peg-IFN的序貫療法是可耐受和有效的。Bepirovirsen預計2026年數據讀出和上市：在此之前，如2025年亞太肝病學會年會（APASL2025）、2025年歐洲肝病學會年會（EASL2025)、2025年美國肝病學會年會（AASLD2025）預計也會零星公布一些有關該藥正在進行的3期臨床試驗臨床數據。圖表：BepirovirsenⅡ期B-together臨床研究圖表：BepirovirsenⅡ期B-clear臨床研究39資料來源：Man-FungYuenetal.《EfffcacyandsafetyofthesiRNAJNJ-73763989andthecapsidassemblymodulatorJNJ-56136379(bersacapavir)withnucleos(t)ideanaloguesforthetreatmentofchronichepatitisBvirusinfection(REEF-1):amulticentre,double-blind,active-controlled,randomised,phase2btrial》，GSK官網，GSK公告，2023年10月31日，GSK和Arrowhead共同宣布，已與強生公司旗下楊森制藥（“Janssen”）就JNJ-3989的開發及轉讓簽訂全球獨家協議，GSK將承擔楊森和Arrowhead之間現有許可協議的權利和義務，負責向Janssen和Arrowhead支付總計約10億美元的預付款和潛在的里程碑付款。JNJ-3989（以前稱為ARO-HBV）最初由Janssen于2018年從Arrowhead獲得許可。Daplusiran/Tomligisiran（JNJ-3989）是一款口服衣殼組裝調節劑（CAM）siRNA，該藥采用GalNAc修飾，通過誘導缺乏基因組物質的病毒衣殼（HBV空殼化）的形成來抑制病毒復制。該藥由兩個觸發器組成：S觸發器JNJ-73763976，靶向所有S開放閱讀框(ORF)mRNA包括源自整合DNA和cccDNA衍生轉錄物的轉錄物，以及X觸發器JNJ-73763924，靶向存在于所有cccDNA衍生轉錄物中的XORFmRNA。臨床結果：主要終點是根據第44周的實驗室檢測結果，在第48周達到核苷酸類似物停藥標準的患者比例。JNJ-3989組呈劑量依賴性應答，200mg組應答率最高（19%vs對照組2%），但HBsAg清除率（<0.05IU/mL）極低（僅4例短暫清除）。臨床意義：該研究認為2a臨床中使用的抗病毒治療組合不足以實現慢乙肝功能性治愈。然而，大多數接受JNJ-3989治療的患者HBsAg大幅下降，這被認為是建立了一個支持更好免疫控制的肝臟環境，并可能對免疫調節療法產生更好的反應。旨在功能性治愈慢性乙型肝炎的聯合研究包括免疫調節劑在內的不同作用機制的聯合研究正在進行中。后續有Ⅱb期項目開展。圖表：Daplusiran/TomligisiranⅡa期臨床REEF-1研究結果圖表：Daplusiran/TomligisiranⅡb期臨床研究計劃40資料來源：J.Houetal.《XalnesiranwithorwithoutanImmunomodulatorinChronicHepatitisB》，羅氏Xalnesiran（2019年2億美金首付款，合計15億美元里程碑從Dicerna購買）通過與肝臟中高表達的去唾液酸糖蛋白受體結合而具有肝臟靶向性，形成RNA誘導沉默復合物（RISC）后，其反義鏈靶向作用于HBVRNA，通過觸發RNA干擾介導的HBsAg編碼序列裂解，引起RNA降解。（注：RuzotolimodTLR-7激動劑，口服小分子免疫調節劑治療CHB）主要臨床終點：治療結束24周后，HBsAg陰轉比例最高的是Xalnesiran加免疫調節劑的組別：第3組為12%，第4組為23%，第1組為7%，第2組為3%，第5組為0。血清轉換率方面：第4組治療結束時為23%，治療后24周為20%，結束后48周為17%。說明Xalnesiran+干擾素療效最好。研究顯示，無論是否使用免疫調節劑，Xalnesiran都能在治療過程中顯著降低HBsAg水平，在治療結束后48周，多達60%的參與者的HBsAg水平保持在每毫升100IU以下。圖表：XalnesiranⅡ期臨床PIRANGA研究設計圖表：XalnesiranⅡ期臨床PIRANGA研究結果41騰盛博藥Elebsiran（BRⅡ835、VIR-2218）是一種經皮下注射給藥的靶向HBV的siRNA藥物，旨在降解HBVRNA轉錄本及限制乙型肝炎表面抗原的產生，其具有針對HBV及HDV的直接抗病毒活性。其是首個進入臨床的采用增強穩定化學增強技術的siRNA，以增強穩定性并最大程度地減少脫靶活性，從而有可能提高治療指數。騰盛博藥于2020年從Vir獲得了在大中華地區開發和商業化elebsiran的獨家權益。二期臨床數據：ENSURE2期研究旨在評估elebsiran+PEG-IFNα對HBsAg基線為100-3000IU/mL的慢性HBV感染者的作用。ENSURE48周治療結束（EOT）數據顯示，在治療結束時，接受200mg或100mgelebsiran+PEG-IFNα治療的參與者中分別有26.3%（5/19）或33.3%（6/18）實現HBsAg血清清除，而接受PEG-IFNα單藥治療的參與者中只有5.6%（1/18）實現HBsAg血清清除。公司于2024年11月AASLD會上以late-breaking口頭報告了ENSURE該最新數據。Elebsiran聯合tobevibart（公司乙肝中和抗體藥物）組合療法于2024年12月獲得FDA授予的突破性療法認定，用于治療慢性丁甘。資料來源：騰盛博藥官網，AASLD，圖表：騰盛博藥HBV功能治愈：聯合治療策略圖表：ElebsiranAASLD40周臨床數據42浩博醫藥AHB137：HBsAg基線水平100-3000IU/ml，ASOAHB137治療12周后，225mg和300mg劑量組HBsAg轉陰率分別為43%和62%（該數據遠遠優于GSKBepirovirsen）。星曜坤澤HT101：HBsAg基線水平為200-5000IU/ml，GalNAc-siRNAHT-101初步臨床也表現出優異的HBsAg降低數據，高劑量組治療16周HBsAg下降3.29個log資料來源：AASLD官網,浩博醫藥官網，星曜坤澤官網，圖表：AHB-137臨床Ⅱa期12周的數據結果圖表：HT101臨床Ⅱa期12周的數據結果43正大天晴TQA3038（siRNA）于2024年4完成Ⅰ期臨床試驗。2024年AASLD會議上Ⅰ期部分數據結果顯示：單次給藥劑量高達800mg的TQA3038在健康志愿者中安全且耐受性良好。研究明確了血漿藥代動力學變量。這些數據支持該藥在CHB患者中繼續開發。恒瑞醫藥HRS-5635（siRNA）已于2024年上半年進入Ⅱ期臨床。目前兩款產品均處于臨床2期階段。圖表：HRS-5635臨床進展資料來源：醫藥魔方，圖表：TQA3038臨床進展小核酸應用廣泛，技術成熟商業化逐步兌現中從罕見病到慢病：多款藥物迎來數據、商業化關鍵時點美股小核酸龍頭投資建議風險提示目錄4445產品獲批預期：（1）Alnylam的Fitusiran：用于預防血友病A和B患者；（2）Alnylam的Vutrisiran：獲批ATTR-CM；（3）Ionis的Donidalorsen：遺傳性血管性水腫(HAE)。產品重要數據：（1）Regulus的RGLS8429：miRNA，用于治療常染色體顯性多囊腎病（ADPKD）的phase1數據；（2）ProQR：啟動RNA編輯管線；（3）wavelifescience：WVE-007（減肥增肌）有望實現每年1次/2次給藥；（4）諾華/Ionis的Pelacarsen：3期數據驗證ASCVD；（5）Ionis的Zilganersen：亞歷山大病的III期數據；（6）Ionis的Olezarsen：重度高甘油三酯血癥（sHTG）的III期。資料來源：獵藥人俱樂部，JonesResearch，圖表：2025年小核酸里程碑匯總46Alynlam研發管線目前以TTR和罕見病為主，同時進一步拓展到心腦血管、代謝和神經等疾病領域。圖表：Alnylam核心管線總結（截至2025年JPMorgan大會）資料來源：Alnylam官網，472024年Alynlam主要產品實現銷售收入16.46億美元，同比+32.6%；2025年目標實現收入20.5-22.5億美元，同比+24.5%-36.7%。圖表：2025年Alnylam目標及催化劑總結資料來源：Alnylam官網，1663064756519121223055187243329423020040060080010001200140018001600201920202021202220232024TTRRare圖表：2019-2024年Alnylam銷售情況（億美元）48Alynlam目前擁有LNP、GalNAc和C16三種RNAi遞送系統。（1）LNP遞送系統：IV注射，公司首個品種patisiran遞送方式；（2）GalNAc遞送系統：與肝臟ASGPR受體結合，結合強度與GalNAc價數相關，公司GalNAc是三價分子，促進了結合效率，該種遞送系統藥物通常是皮下注射方式，givosiran、lumasiran、vutrisiran和inclisiran均采用GalNAc注射；（3）C16遞送系統：一種短脂鏈，親脂性能夠與細胞膜和膜蛋白相互作用，能夠靶向多種細胞，如CNS、肺部和眼部。公司用于治療AD和腦淀粉樣血管病的ALN-APP即采用C16遞送系統靶向淀粉樣前體蛋白，注射方式為鞘內注射。圖表：LNP遞送系統資料來源：Alnylam官網，圖表：GalNAc偶聯物圖表：C16偶聯物（已授權給諾華）49Ionis管線布局逐步從罕見病向慢性病拓展：兩款罕見病藥物eplontersen和olezarsen（2024年12月獲批FCS）均已成功上市，而用于Lp（a）CVD治療的Pelacarsen以及用于HBV治療的Bepirovirsen預計關鍵3期數據將于2026年披露。此外HAE（遺傳性血管性水腫）藥物Zilganersen預計將于2025年獲批。圖表：Ionis2025、2026年主要催化劑資料來源：Ionis官網，圖表：Ionis2025年主要臨床催化50資料來源：Ionis官網，圖表：Ionis商業化伙伴預期合作產品銷售峰值圖表：Ionis2025-2028年銷售主要增長潛力51Ionis整體管線布局聚焦在CNS、心血管和罕見病領域，其中神經學領域有多款產品具備較強競爭力。圖表：Ionis自有管線資料來源：Ionis官網，（更新日期：2025年3月11日）圖表：Ionis合作授權的管線52資料來源：Ionis官網，化學修飾和遞送系統目標：增強穩定性、增強特異性、減少毒副作用、更簡單和更小的結構降低成本同時能夠突破血腦屏障。圖表：Ionis現有技術路線和修飾方法53資料來源：TipLab公眾號，Arrowhead的Dyn