《醫療器械生產質量管理規范》（生產管理）的解析和應用上海市醫療器械行業協會1第八章生產管理第四十五條*生產管理的目的。第四十六條*編制生產工藝規程、作業指導書要求。第四十七條原材料等清潔處理的規定。第四十八條生產環境監測。第四十九條特殊過程的確認。計算機軟件的驗證或確認。第五十條*

生產記錄要求。第五十一條產品標識控制。第五十二條*產品的檢驗狀態。第五十三條*產品的可追溯性。第五十四條產品的說明書、標簽。第五十五條產品防護。2三個附錄所增加的內容無菌醫療器械植入性醫療器械體外診斷試劑2.6.1建立工作環境條件要求并形成文件，在廠房、設備安裝對有毒有害物質的防護裝置。2.6.1建立工作環境條件要求并形成文件，在廠房、設備安裝對有毒有害物質的防護裝置。2.6.1工藝用氣的凈化處理、驗證和控制。2.6.2制定潔凈室衛生管理文件，進行清潔處理和消毒，保存記錄。防止污染和耐藥菌。2.6.2制定潔凈室衛生管理文件，進行清潔處理和消毒，保存記錄。防止污染和耐藥菌。2.6.9潔凈室的衛生管理文件，進行清潔處理和消毒，保存記錄。防止污染和耐藥菌株。2.6.3潤滑劑、冷卻劑、清洗劑、脫模劑的管理。2.6.3潤滑劑、冷卻劑、清洗劑、脫模劑的管理。2.6.10生產設備所用的潤滑劑、清洗劑均不得對產品造成污染。2.6.4工位器具的管理文件，避免產品在存放和搬運中被污染和損壞。2.6.4工位器具的管理文件，避免產品在存放和搬運中被污染和損壞。2.6.2生產設備、容器具等應當符合潔凈環境控制和工藝文件的要求。三個附錄所增加的內容無菌醫療器械植入性醫療器械體外診斷試劑2.6.5進入潔凈室（區）的物品的凈化處理。2.6.5進入潔凈室（區）的物品的凈化處理。2.6.4進入潔凈室（區）的物品應當按程序進行凈化處理。2.6.6建立清場的管理規定，防止產品的交叉污染，并做好清場記錄。2.6.6建立清場的管理規定，防止產品的交叉污染，并做好清場記錄。2.6.11清場的管理。2.6.7建立批號管理規定。2.6.7建立批號管理規定。2.6.7建立批號管理規定。2.6.8選擇適宜的滅菌方法2.6.8選擇適宜的滅菌方法2.6.8不同品種產品的生產隔離。2.6.9滅菌過程確認程序并形成文件。2.6.9滅菌過程確認程序并形成文件。2.6.3物料分類儲存管理和物料使用期限管理，及復驗規定。2.6.10滅菌過程控制文件，保持滅菌記錄追溯到每一生產批。2.6.10滅菌過程控制文件，保持滅菌記錄追溯到每一生產批。2.6.5建立產品標識和生產狀態標識控制程序。上海醫療器械行業協會三個附錄所增加的內容無菌醫療器械植入性醫療器械體外診斷試劑2.6.11無菌零配件生產的追溯到。2.6.11植入性醫療器械生產過程的可追溯。2.6.12建立生產可追溯性程序并形成文件。2.6.12無菌醫療器械產品和材料的貯存管理。2.6.13植入性無菌醫療器械產品和材料的貯存管理。2.6.6關鍵物料進行物料平衡核查。2.6.12植入性醫療器械上市后可追溯。2.6.13生產周期后的再驗證。2.6.14非無菌的植入性醫療器械，的末道清洗和包裝。2.6.14連續停產一年以上的，重新組織生產前的驗證。三個附錄所增加的內容無菌醫療器械植入性醫療器械體外診斷試劑2.6.15植入性動物源醫療器械和同種異體醫療器械生產企業對供體的控制、防護、試驗及處理控制。2.6.15對生產用需要滅活的血清或血漿建立滅活處理的操作規程。2.6.16植入性的動物源醫療器械和同種異體醫療器械物料的廢棄處理。2.6.16生產中的廢液、廢物等進行無害化處理，并符合相關的環保要求。2.6.17植入性動物源醫療器械和同種異體醫療器械的操作區和設備的清潔和消毒。2.6.18植入性動物源醫療器械和同種異體醫療器械的潔凈室區域的消毒。上海醫療器械行業協會觀點生產過程是產品實現的最主要過程；生產管理就是對生產過程控制。廣義范圍的生產過程控制，從原材料采購領用，到產成品的檢驗放行入庫為止。狹義范圍的生產過程控制，主要是涉及到產品在加工過程中的質量控制。7重點⑴生產關鍵過程控制管理。如關鍵工序、特殊工序、檢驗工序。⑵生產特殊環境和工藝特點的控制管理。。⑶對產品生產批號和生產狀態的可追溯控制管理。⑷產品驗證狀態的控制管理。⑸生產過程中產品防護的控制管理。8第四十五條企業應當按照建立的質量管理體系進行生產，以保證產品符合強制性標準和經注冊或者備案的產品技術要求。建立生產質量管理體系的依據是《生產質量管理規范》；確保生產運行的是企業的質量管理體系；檢驗質量管理體系運行的結果是生產合格的、滿足顧客需求的醫療器械產品。《條例》第二十四條醫療器械生產企業應當按照醫療器械生產質量管理規范的要求，建立健全與所生產醫療器械相適應的質量管理體系并保證其有效運行；嚴格按照經注冊或者備案的產品技術要求組織生產，保證出廠的醫療器械符合強制性標準以及經注冊或者備案的產品技術要求。9判定“嚴重不合格項”的5條標準⑴、體系運行中出現系統性失效，某一個（段）生產過程或管理系統基本沒有質量管理的實施和控制，同樣的錯誤多次重復的發生；⑵、體系運行出現區域性失效，某一部門（場所）基本沒有質量管理的實施和控制，回避在體系管理之外；⑶、發現違反國家法律法規的具體事項；⑷、前次檢查的“不合格”事項，重復發現，未得到糾正；⑸、發現已經發生或者可能會嚴重影響產品安全性或風險很高的不合格事項。10第四十六條企業應當編制生產工藝規程、作業指導書等，明確關鍵工序和特殊過程。“關鍵工序”在制造業中的定義是指：1）對成品的質量、性能、功能、壽命、可靠性及成本等有直接影響的工序；2）產品重要質量特性形成的工序；3）工藝復雜，質量容易波動，對工人技藝要求高或總是發生問題較多的工序。“特殊工序”的定義是指：生產工序（過程）完成后，不能或難以由后續檢測、監控加以驗證的作業工序（過程）。所以“特殊工序”也是制造業的一個生產工序，但其必須在工序的過程中進行質量控制，比如時間、溫度、壓力、配方等參數控制，這些參數決定了生產工序過程的質量，一般的后續檢驗很難直接發現問題的。“生產過程檢驗點”，一般是指在多工序或者流水線生產的情況下，在生產過程中設置專門的檢驗工序（崗位），對生產過程中的部分需要控制的參數進行檢驗。在某一工序的生產工人采用“自檢“首檢”，一般不標注。11特殊過程舉例：注塑成型過程滅菌過程導管擠出過程印刷板焊接熱處理過程軟件安裝

……關鍵工序舉例：金屬切削加工印刷刻度線裝配接線安裝調試一般包裝過程

……12生產工藝規程、作業指導書受控狀態生產現場看板管理驗證確認設計轉換批準文件1、要有生產工藝流程圖；2、工藝流程圖應當注明關鍵工序、特殊過程（工序）、生產過程檢驗點；3、流程圖對重點采購物料進行注明；4、不是所有的工序都要驗證，有些工序已經具有成熟的經驗、或者具有參考教材和資料。5、特殊過程一般需要驗證。6、驗證是通過試驗或者實驗的方式，證明符合要求的結果。驗證要保留方案、數據、結果記錄，形成結果文件。7、驗證的結果數據，并考慮安全和冗余，獲得生產工藝規程、或者作業指導書，形成技術文件。8、注意保護企業的商業機密。13現場核查要點：查看相關文件；是否明確關鍵工序和特殊過程，對關鍵工序和特殊過程的重要參數是否做驗證或確認的規定。缺陷舉例：1、沒有明確關鍵工序、特殊過程。2、對生產過程中質量檢驗點設置不合理。3、對特殊過程沒有驗證，所需要控制的數據不清楚，數據來源不明確。4、特殊過程控制的數據，與實際操作的數據不一致。5、特殊過程需要控制的數據，設置不科學。6、圖示的生產工序流程與實際生產情況不一致。14第四十七條在生產過程中需要對原材料、中間品等進行清潔處理的，應當明確清潔方法和要求，并對清潔效果進行驗證。對原材料、中間品進行清潔處理屬于生產工序的主要過程，屬于“特殊過程”。——在原材料、中間品的生產過程中進行了清潔處理；——將原材料、中間品在后續的生產現場進行清潔處理；

需要研究清潔效果的驗證。關注：無菌、植入性醫療器械、體外診斷試劑的“清潔狀態”等級要求。清潔方法和要求，并對清潔效果進行驗證。清潔的介質（清潔用水），工具，保存。包裝材料的清潔要求。15醫療器械對水的要求水的用途符合標準制水方式檢驗指標對于直接或間接接觸心血管系統、淋巴系統或腦脊髓液或藥液的無菌醫療器械，若水是最終產品的組成成分符合《藥典》要求的注射用水；對純化化水進行蒸餾用于直接或間接接觸心血管系統、淋巴系統或腦脊髓液器械的末道清洗符合《藥典》要求的注射用水或用超濾等其它方法產生的同等要求的注射用水。同上；或者用精密超濾技術與人體組織、骨腔或自然腔體接觸的無菌醫療器械，末道清洗用水符合《藥典》要求的純化水。純化水處理裝置16生產中的工藝用水用途種類制備方式管理驗證水產品零件的初級清洗；器皿、工具的清洗；設備、環境的清洗滅菌無菌衣服的清洗滅菌；產品零件的末道清洗；普通水純化水超濾注射水蒸餾注射水自行制備外購共同使用要求、文件設備管理輸送管理儲存管理結果驗證標準檢驗驗證17第四十八條企業應當根據生產工藝特點對環境進行監測，并保存記錄。生產環境的類別：

無菌環境、凈化環境、清潔環境、防輻射和防電磁干擾環境、防靜電環境，以及防潮防濕環境等潔凈度級

別塵粒最大允許數／m3微生物最大允許數≥0.5mm≥5mm浮游菌／m3沉降菌／皿100級3,50005l10,000級350,0O02,00010031OO,000級3,500,00020,00050010300,000級10,500,00060,000—15YY0033-2003《無菌醫療器具生產管理規范》變化趨勢：修改0033標準，增加動態檢測；移用要點標準的ABCD分級法。18關于潔凈廠房檢測的要求內容頻次方法記錄數據分析特殊規定——溫度、濕度、靜壓差、降塵（菌落數）、風速或換氣次數等；——靜態檢測、動態檢測。——日、周、月、季；發生重大事件后；第三方定期檢測——人員培訓、檢測儀器、計量校準——記錄要體現：實際狀況、便于監視、利于統計分析——用趨勢圖、統計過程控制(SPC)圖——長期停產，或間斷性生產在每次生產前要進行檢測19第四十九條企業應當對生產的特殊過程進行確認，并保存記錄，包括確認方案、確認方法、操作人員、結果評價、再確認等內容。

生產過程中采用的計算機軟件對產品質量有影響的，應當進行驗證或者確認。所謂“確認”，就是通過對在“特殊過程（工序）”中形成的有關數據、記錄等證據進行評價并予以確認合格的過程。確認的數據、記錄等證據不是憑空而來，而是通過大量的實驗或驗證而獲得數據，經過處理評價確定的，并且將這些確定的數值范圍在生產工藝規程或者作業指導書進行規定。生產過程中采用的計算機軟件，主要是指直接控制生產設備完成加工過程的軟件，而不是指進行管理的軟件。

20現場核查要點：查看企業提供的對所選用的滅菌方法或無菌加工技術進行分析、論證的文件，評價是否適宜于所生產的無菌醫療器械。分析可以包括從文獻資料中尋找，相同產品不同方法滅菌后的對比，其他同類產品生產企業的滅菌方法，國家已有具體規定的（如國家標準技術要求的條款）等，還應包括材料對選定滅菌方法的適宜性。查看滅菌過程確認的程序文件，是否符合要求。在初次對產品進行滅菌前，是否對滅菌過程進行確認。在產品、滅菌設備、工藝參數等發生變化時是否對滅菌過程進行再確認。滅菌過程或無菌加工過程的確認是否符合相關標準的規定，如GB18278～GB18280《醫療保健產品滅菌確認和常規控制要求》，記錄或報告是否經過評審和批準。若采用無菌加工技術保證產品無菌，是否按有關標準規定，如YY/T0567《醫療產品的無菌加工》進行了過程模擬試驗。是否保持了滅菌過程確認的記錄。通過滅菌確認，確定初包裝及產品的初始污染菌和微粒污染可接受水平。21第五十條*每批（臺）產品均應當有生產記錄，并滿足可追溯的要求。

生產記錄包括產品名稱、規格型號、原材料批號、生產批號或者產品編號、生產日期、數量、主要設備、工藝參數、操作人員等內容。“生產批號”就是用于識別“生產產品批”的一組數字或字母加數字的標識，可用于追溯和核查該批產品的生產歷史。如何建立“生產批號”？

建立批號的原則，建議根據按采用相同批號的原材料、按照相同的生產條件、采用相同的加工參數生產出來的產品為一個批號。221、根據產品特點，制定批號管理的制度。2、針對每個產品制定不同的生產記錄。詳細規定記錄內容。3、設計生產記錄要求簡單、清晰，能直接反映生產工序，最好沒有空格，這樣便于管理。4、生產記錄是產品放行的確認資料。要妥善保存。23現場核查要點：查看是否建立了批號管理文件，是否明確了原材料批、生產批、滅菌批、中間品批等批號的編寫方法，規定生產批和滅菌批組批方法，是否明確了生產批號和滅菌批號的關系，生產批的劃分是否符合企業相關文件的規定。是否明確了每批應形成的記錄。查看滅菌過程控制文件，這些文件應包括：滅菌工藝文件；滅菌設備操作規程；滅菌設備的維護、保養規定；適用時應包括環氧乙烷進貨及存放控制；滅菌過程的確認和再確認。現場查看滅菌設備的過程參數和相關記錄，是否符合經確認的滅菌工藝，滅菌設備是否有自動監測及記錄裝置，滅菌過程和參數記錄是否完整、齊全，有可追溯性。24第五十一條企業應當建立產品標識控制程序，用適宜的方法對產品進行標識，以便識別，防止混用和錯用。進行產品標識的目的可以區別產品的型號規格，明確產品處在生產的何種階段，是否已經檢驗，是否屬于合格品，防止選用錯誤，防止混用和錯用。對產品標識進行控制和記錄，還有利于生產的調度和安排。建立產品（含零部件、中間品）的標識制度；產品的狀態發生轉變時，要及時進行標識的改變；及時進行拆包、開瓶等狀態標識，防止失去穩定性的損失。25第五十二條企業應當在生產過程中標識產品的檢驗狀態，防止不合格中間產品流向下道工序。主要強調了對處于檢驗狀態的產成品和零部件，進行待檢驗、合格或者不合格的標識要求。進行標識的目的，也是為了防止在生產中誤用未檢驗的零部件或者使用了不合格的零部件。

1、產品的檢驗狀態一般分為“待檢”“已檢”“合格”“不合格”“待返工”等。2、為了嚴格區別，除了文字以外，建議采用顏色進行區分，提高醒目。3、對“待檢”“不合格”“待返工”的中間品要嚴格控制，防止誤用。4、在生產車間的存放現場，建議劃分“待檢驗區”“不合格品區”“合格品區”，不易混淆。26內容：1物料標識：生產現場物料的名稱、批號、濃度或效價、有效期等重要信息應能夠進行標識或追溯；2生產區域：可按照區域功能例如配制區、包被區、分裝區等予以標識；3設備狀態：可按照使用狀態進行標識，例如停用中、維修中、保養中、正常使用中等。27現場核查要點：查看是否對檢驗狀態標識方法做出規定，現場查看生產過程中的檢驗狀態標識，是否按程序文件的符合相關規定。缺陷舉例：1、。2、。3、。4、。5、。6、。28第五十三條企業應當建立產品的可追溯性程序，規定產品追溯范圍、程度、標識和必要的記錄。產品的追溯是要有成本的。不同的產品有不同的追溯性要求。要正確理解產品銷售后的追溯，與企業內部質量的追溯。依照法規的要求建立產品追溯制度，并落實企業社會責任。《醫療器械監督管理條例》第三十二條規定：“醫療器械經營企業、使用單位購進醫療器械，應當查驗供貨者的資質和醫療器械的合格證明文件，建立進貨查驗記錄制度。從事第二類、第三類醫療器械批發業務以及第三類醫療器械零售業務的經營企業，還應當建立銷售記錄制度。29《醫療器械監督管理條例》第三十七條醫療器械使用單位應當妥善保存購入第三類醫療器械的原始資料，并確保信息具有可追溯性。使用大型醫療器械以及植入和介入類醫療器械的，應當將醫療器械的名稱、關鍵性技術參數等信息以及與使用質量安全密切相關的必要信息記載到病歷等相關記錄中。醫療器械產品的銷售記錄——銷售使用、不良事件、產品召回；第三類醫療器械的信息可追溯性——植入性醫療器械的信息記錄在病歷——追溯產品主要物料的追溯；產品主要生產過程的追溯；產品檢驗放行的追溯；產品委托加工的追溯。30第五十四條產品的說明書、標簽應當符合相關法律法規及標準要求。《醫療器械說明書和標簽管理規定》中定義，“醫療器械說明書”是指由醫療器械注冊人或者備案人制作，隨產品提供給用戶，涵蓋該產品安全有效的基本信息，用以指導正確安裝、調試、操作、使用、維護、保養的技術文件。“醫療器械標簽”是指在醫療器械或者其包裝上附有的用于識別產品特征和標明安全警示等信息的文字說明及圖形、符號。⑴、醫療器械說明書和標簽的內容應當科學、真實、完整、準確，并與產品特性相一致；⑵、醫療器械說明書和標簽的內容應當與經注冊或者備案的相關內容一致；⑶、醫療器械標簽的內容應當與說明書有關內容相符合。31第五十五條企業應當建立產品防護程序，規定產品及其組成部分的防護要求，包括污染防護、靜電防護、粉塵防護、腐蝕防護、運輸防護等要求。防護應當包括標識、搬運、包裝、貯存和保護等。“產品防護”是指企業在把產品（包括組成產品的原材料