2020年ESMO胃癌研究進展02晚期一線治療LBA6納武利尤單抗聯合化療對比化療用于晚期胃癌/胃食管結合部癌/食管腺癌一線治療：CheckMate-649研究主

要結果LBA7納武利尤單抗聯合化療對比化療用于未經系統治療的晚期或復發胃癌/胃食管結合部癌：ATTRACTION-4(ONO-4538-37)研究1423MOJACOB的最終分析：帕妥珠單抗(P)+曲妥珠單抗(H)聯合化療(CT)治療HER2陽性轉移性胃癌或

胃食管結合部癌(mGC/GEJC)的III期研究E-poster1452阿帕替尼聯合POF(紫杉醇+FOLFOX)對初治晚期胃癌(TNAGC)患者的I期臨床研究，結果包

含850mg劑量水平(dl)的探索E-poster1498TiP信迪利單抗+雷莫蘆單抗用于進展期胃/胃食管交界處(G/GEJ)腺癌一線治療的多中心、隨機

、開放標簽、III期臨床研究01圍手術期治療LBA9Nivolumab輔助治療既往接受過新輔助放化療的食管或食管胃結合部癌：CheckMate577研究1421MO

曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯合FLOT用于可切除HER2陽性食管胃結合腺癌：PETRARCA研究1424MO

雷莫蘆單抗聯合FLOT用于可切除食管胃結合部腺癌：RAMSES/FLOT7研究E-poster578卡瑞利珠單抗（SHR-1210）聯合放化療用于局部進展期近端胃腺癌新輔助治療的II期臨床研究

中期分析E-poster1427阿帕替尼聯合放化療作為HER-2陰性SiewertII型和III型食管胃交界處腺癌新輔助治療的II期研究E-poster1434阿帕替尼聯合FLOT方案用于III期胃癌圍手術期治療的前瞻性、多中心、非隨機、對照臨床研究03

晚期≥二線治療1422MOT-DXd(DS-8201)治療HER2低表達晚期胃/胃食管結合部腺癌：Ⅱ期臨床試驗DESTINYGastric01探

索性人群結果E-poster1455甲磺酸阿帕替尼片聯合化療二線治療晚期胃癌的單臂、開放標簽、前瞻性、多中心臨床研究E-poster1428甲磺酸阿帕替尼聯合多西他賽二線治療晚期胃癌的一項前瞻性臨床研究（數據更新）E-poster442卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療晚期胃癌、結直腸癌的單臂探索性臨床研究E-poster1499TiPRAMIRIS研究：FOLFIRI聯合雷莫蘆單抗對比紫杉醇聯合雷莫蘆單抗用于既往用

過紫杉類藥物的進展期或轉移性胃/胃食管交界處腺癌二線治療的II/III期臨床研究圍手術期治療01PARTLBA9Nivolumab輔助治療既往接受過新輔助放化療的食管或食管胃結合部癌：CheckMate577研究Adjuvantnivolumabinresectedesophagealorgastroesophagealjunctioncancerfollowingneoadjuvantchemoradiationtherapy:firstresultsoftheCheckMate577study研究背景對于可切除局部進展期食管癌和食管胃結合部癌（GEJC）患者，新輔助放化療（三聯療法）+手術是一種廣泛應用的標準治療；三聯療法后復發的風險仍然很高，特別是對于有病理殘留的患者，且無標準的輔助治療；既往研究表明，Nivolumab在先前接受過治療的不可切除的晚期或復發ESCC（對比化療）和GC/GEJC（對比安慰劑）中可顯著提升總生存期；CheckMate577是全球首個隨機雙盲III期研究，評估免疫檢查點抑制劑用于接受過新輔助放化療EC/ESCC患者的術后輔助治療；/ct2/show/NCT02743494RonanJ.Kelly,JafferA.Ajani,,etal;2020ESMOLBA9.研究設計/ct2/show/NCT02743494RonanJ.Kelly,JafferA.Ajani,,etal;2020ESMOLBA9.關鍵入選標準：II/III期EC/ESCC腺癌或鱗癌新輔助放化療+手術切除（R0，b隨機化前4-16周內進行）病理殘存病灶≥ypT1或≥ypN1ECOGPS0-1Nivolumab240mgQ2W×16周，之后480mgQ4W安慰劑Q2W×16周，之后Q4W主要終點：DFSe次要終點：OSf1年、2年、3年OS率N=532N=262N=7942:1整個研究中治療持續時間最長不超過1年d。分層因素：病理類型（鱗癌vs腺癌）病理淋巴結狀態（≥ypN1或ypN0）PD-L1TPS（≥1%vs＜1%c）CheckMate577研究:全球多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究aNCT02743494受試者必須接受完全切除（R0），手術確定無疾病且切除樣本的邊緣為陰性，定義為近端、遠端或周圍切除邊界1mm內不存在存活腫瘤；＜1%包括不能確定或無法評估的腫瘤細胞PD-L1表達；直至疾病復發、不可耐受的毒性或撤出知情同意；研究者評估，本研究需要至少440個DFS事件以獲得91%的把握度，HR0.72，雙側α0.05，以完成預先規定的期中分期本研究會繼續隨訪以獲得OS；從隨機化至臨床數據截至時（2020年5月12日）中位隨訪時間24.4個月（范圍6.2-4.9）g地理區域：歐洲（38%），美國和加拿（32%），亞洲（13%），世界其他地區（16%）基線特征/ct2/show/NCT02743494RonanJ.Kelly,JafferA.Ajani,,etal;2020ESMOLBA9.其他種族未顯示；手術樣本的腫瘤細胞PD-L1表達檢測：PD-L1IHC28-8pharmDxassay（Dako）藥物暴露/ct2/show/NCT02743494RonanJ.Kelly,JafferA.Ajani,,etal;2020ESMOLBA9.89%接受nivolumab治療患者的相對劑量強度≥90%至少接受了1次研究治療的患者；數字加和不等于總數，因為有些患者有多個終止治療的原因；包括：依從性差或不依從（n=1），失訪（n=1），其他原因（n=9）無疾病生存期（DFS）/ct2/show/NCT02743494RonanJ.Kelly,JafferA.Ajani,,etal;2020ESMOLBA9.Nivolumab可顯著延長DFS，降低31%的疾病復發或死亡風險，且相較安慰劑，中位DFS翻倍按照研究者評估6個月DFS率：nivolumab72%（95%CI68-76）vs安慰劑63%（95%CI57-69）預先規定的中期分析的統計顯著性邊界要求P值小于0.036亞組分析：無疾病生存期（DFS）/ct2/show/NCT02743494RonanJ.Kelly,JafferA.Ajani,,etal;2020ESMOLBA9.預先設定的各亞組中，Nivolumab組DFS更優安全性匯總/ct2/show/NCT02743494RonanJ.Kelly,JafferA.Ajani,,etal;2020ESMOLBA9.Nivolumab組耐受性良好，大部分的TRAEs均為1-2級患者至少接受過1次研究治療事件報告時間：自首次用藥至末次研究用藥后30天；僅1例發生5級TRAE（nivolumab組心臟驟停，數據庫鎖庫時報告為非治療相關的）潛在免疫相關的TRAE/ct2/show/NCT02743494RonanJ.Kelly,JafferA.Ajani,,etal;2020ESMOLBA9.大多數selectTRAE均為1-2級Nivolumab組僅＜1%患者

發生了3-4級selectTRAE，無5級發生Nivolumab組最常見的3-4級selectTRAE為：肺炎（n=4），皮疹（n=4）（各0.8%），安慰劑組各發生1例（0.4%）患者至少接受過1次研究治療SelectTRAEs是指那些有潛在的免疫病因，需要密切監測/干預的事件；事件報告時間：自首次用藥至末次研究用藥后30天；整體健康狀態（EQ-RD-3L）/ct2/show/NCT02743494RonanJ.Kelly,JafferA.Ajani,,etal;2020ESMOLBA9.患者報告結局分析顯示，nivolumab組和安慰劑組整體健康狀態相似對所有隨機患者的基線期及≥1次基線后進行的EQ-5D-3L視覺模擬量表和效用指數評估進行描述性分析；視覺模擬量表自基線變化值為7、效用指數自基線變化值為0.08時，認為具有臨床意義.總結/ct2/show/NCT02743494RonanJ.Kelly,JafferA.Ajani,,etal;2020ESMOLBA9.Nivolumab是首個在接受了新輔助放化療的可切除EC/GEJC患者中證實顯著提升DFS且有統計學意義和臨床意義的輔助治療：降低31%的復發或死亡風險，中位DFS翻倍；在多個預先設定的亞組中，DFS均獲益；Nivolumab耐受性良好，具有可接受的安全性特征：嚴重TRAEs和導致停藥TRAEs的發生率，nivolumab組＜9%，安慰劑組3%本研究結果是數年來這一患者人群的首次突破，nivoluamb有潛力確立一種新的輔助治療標準方案。MinoOral1421一項多中心隨機對照II期研究（PETRARCA）的最終結果和亞組分析：FLOT聯合曲妥珠單抗和帕妥珠單抗對比FLOT用于可切除的HER2陽性胃食管結合部腺癌患者的圍手術期治療FinalresultsandsubgroupanalysisofthePETRARCArandomizedphaseIIAIOtrial:PerioperativetrastuzumabandpertuzumabincombinationwithFLOTversusFLOTaloneforHER2positiveresectableesophagogastricadenocarcinoma研究背景圍術期FLOT方案是可切除的食管胃結合部腺癌（EGA）的標準療法。本研究旨在評估曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯合FLOT方案在HER2陽性患者中的有效性和安全性。/ct2/show/study/NCT02581462S-E.Al-Batran,etal.2020ESMO.1421MO.研究設計PETRARCA研究設計：多中心，隨機，研究者發起的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究F:5-FU2600mg/m2iv24hinf.D1,15,29,43L:亞葉酸鈣200mg/m2ivinf.D1,15,29,43O:奧沙利鉑85mg/m2ivinf.D1,15,29,43T:多西他賽50mg/m2ivinf.

D1,15,29,43曲妥珠單抗8（loading）/6mg/kgD1,22,43帕妥珠單抗840mgD1,22,43FLOT，Q2W/ct2/show/study/NCT02581462S-E.Al-Batran,etal.2020ESMO.1421MO.入組標準：可切除的胃及胃食管結合部腺癌cT2-4cN任何cM0或者T任何cN+cM0HER2陽性（中心實驗室）ECOG≤2對照組FLOT×4↓手術↓FLOT×4試驗組FLOT×4+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗↓手術↓FLOT×4+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗↓曲妥珠單抗+帕妥珠單抗q3w;9周期分層因素：ECOGPS（0或1vs.2）；原發灶位置（食管胃結合部vs.胃）；年齡（＜60vs.60-69vs.≥70）；1:1隨機主要終點II期階段：pCR率（n=100，假設對照組pCR12%，試驗組pCR25%）III期階段：DFS（n=404）次要終點DFS,OS,安全性因JACOB研究失敗，本研究在II期階段關閉?；€特征/ct2/show/study/NCT02581462S-E.Al-Batran,etal.2020ESMO.1421MO.治療給藥和毒性/ct2/show/study/NCT02581462S-E.Al-Batran,etal.2020ESMO.1421MO.完成術前治療開始術后治療完成術后治療腹瀉白細胞減少癥疲勞（NCICTCAE2-3級）組織病理及主要終點（pCR）/ct2/show/study/NCT02581462S-E.Al-Batran,etal.2020ESMO.1421MO.無疾病生存期（DFS）FLOTFLOT/T+P中位DFS26個月[13-NR]未達到HR（95%CI）0.576（0.278-1.139）p=0.14中位隨訪時間22個月/ct2/show/study/NCT02581462S-E.Al-Batran,etal.2020ESMO.1421MO.總結圍手術期FLOT方案基礎上聯合曲妥珠單抗和帕妥珠單抗可顯著提高pCR率，增加陰性淋巴結的比例。試驗組毒性高于對照組，尤其是腹瀉和白細胞減少癥，導致更多周期的劑量調整。兩組間的R0切除率、手術并發癥發生率和死亡率相當。初步的DFS分析數據可期。/ct2/show/study/NCT02581462S-E.Al-Batran,etal.2020ESMO.1421MO.MinoOral1424雷莫蘆單抗聯合FLOT對比FLOT在可切除食管胃結合部腺癌患者中的圍手術期治療（RAMSES/FLOT7）：多中心隨機II/III期研究的結果更新和亞組分析PerioperativeFLOTplusramucirumabversusFLOTaloneforresectableesophagogastricadenocarcinoma–UpdatedresultsandsubgroupanalysesoftherandomizedphaseII/IIItrialRAMSES/FLOT7oftheGermanAIOandItalianGOIM研究背景/ct2/show/study/NCT02661971S-E.Al-Batran,etal.ESMO2020.1424MO.圍手術FLOT方案是可切除的胃癌及食管胃結合部腺癌患者（GEJ）的標準治療方案（FLOT4研究）。然而，局部進展期患者的預后依然不理想。本研究目的在于探索圍手術期FLOT方案聯合雷莫蘆單抗（RAM）的有效性和安全性。研究設計RAMSES/FLOT7研究設計：全球多中心，隨機對照，Ⅱ/Ⅲ期臨床研究主要入組標準：HER2陰性胃癌及GEJ癌（≥cT2或cN+）ECOG≤1無遠處轉移年齡≤70歲原發可切除對照組（n=90）FLOTq2w;

4周期↓手術↓FLOTq2w;

4周期試驗組（n=90）FLOT+RAM

q2w;

4周期↓手術↓FLOT+RAM

q2w;

4周期↓RAM

q2w;16周期腫瘤位置GEJ

vs.胃臨床分期：T1/2vs.T3/4and/orN+組織學類型：腸型vs.彌漫型/混合型/未知分層因素探索性研究；主要療效終點：pCR或者nearlypCR，R0切除率；德國38家中心，意大利5家中心，共計180例患者接受了隨機第1次安全分析后排除了SiewertI型GEJ患者；FLOT方案（多西他賽50mg/m2，奧沙利鉑85mg/m2，亞葉酸鈣200mg/m2，5-氟尿嘧啶2600mg/m2，每2周為1周期）;雷莫蘆單抗（RAM），8mg/kgiv;N=1801:1隨機/ct2/show/study/NCT02661971S-E.Al-Batran,etal.ESMO2020.1424MO.手術情況進行手術腫瘤手術切除率#淋巴結清掃數量，均值（25%，75%）手術前發生疾病進展R0切除率/ct2/show/study/NCT02661971S-E.Al-Batran,etal.ESMO2020.1424MO.基線特征彌漫型/混合型印戒細胞型兩組患者的基線特征基本相似，但FLOT+RAM組包含一些不利因素，包括T4期患者比例更高（9%vs4%）/ct2/show/study/NCT02661971S-E.Al-Batran,etal.ESMO2020.1424MO.R0切除率：亞組分析R0切除率：83%vs97%亞組分析結果顯示，FLOT+RAM組的R0切除率在所有亞組均具有相對優勢，但在T4分期組和組織學類型為彌漫型/混合型中更為明顯R0切除（所有）彌漫型/ct2/show/study/NCT02661971S-E.Al-Batran,etal.ESMO2020.1424MO.總結FLOT聯合雷莫蘆單抗顯著提高R0切除率（97%vs.83%），且其中約40%為印戒細胞癌；療效的提高是由于更少的患者發生術前疾病進展，而更多的患者完成了手術切除，且手術切除后患者的疾病殘留（R1）也更少；在巨大腫瘤（T4）和彌漫型/混合型中療效更為明顯，可能反映出VEGFR抑制劑在巨塊腫瘤中的作用；聯合方案較高的R0切除率，為開展III期研究提供了良好的依據。/ct2/show/study/NCT02661971S-E.Al-Batran,etal.ESMO2020.1424MO.E-poster578卡瑞利珠單抗（SHR-1210）聯合放化療用于局部進展期近端胃腺癌新輔助治療的II期臨床研究中期分析InterimanalysisofaphaseIIstudyofSHR-1210combinedwithneoadjuvantchemoradiationinpatientswithlocallyadvancedproximalstomachadenocarcinoma（Neo-PLANET）研究設計單臂、單中心、前瞻性臨床研究研究目的：評估卡瑞利珠單抗聯合放化療用于局部進展期近端胃腺癌新輔助治療的有效性和安全性。/ct2/show/study/NCT03631615Xue-feiWang,etal.ESMO2020.Abstract#578P.主要研究終點：pCR次要研究終點：pRR，ORR，PFS，安全性誘導化療XELOX1周期主要入組標準：cT3-4aN+M0可切除的近端胃腺癌18-75歲至少有一個可測量病灶（RECISTv1.1）KPS≥80同步放化療放療

45Gy/25F/5W,卡培他濱850mg/m2,bid,po,5W鞏固化療XELOX1周期卡瑞利珠單抗（SHR-1210）

200mg,iv,q3w,

5周期

D2根治術

研究結果第一階段共納入15例受試者，其中13例接受根治術，2例疾病進展未接受手術（1例肝轉移，1例腹膜轉移）。基線特征療效結果特征N=15,

n(%)中位年齡,年(區間)62(35-69)男性,n(%)13(86.7)cT,n(%)cT3cT4a4(26.7)11(73.3)原發灶部位,n(%)胃食管結合部胃12(80.0)3(20.0)Lauren分型,n(%)腸型彌漫型混合型8(53.3)07(46.7)分化程度,n(%)IIIIII08(53.3)7(46.7)N=15,

n(%)病理評估結果pCR4(26.7)JGCA-TRGIaIbIIIII4(26.7)2(13.3)3(20.0)4(26.7)ypTypT0ypT1ypT2ypT3ypT44(26.7)02(13.3)4(26.7)3(20.0)ypNypN0ypN1ypN2ypN310(66.7)1(6.7)1(6.7)1(6.7)

影像評估結果ORRCRPRSDPD3(20.0)03(20.0)10(66.7)2(13.3)安全性及總結安全性卡瑞利珠單抗聯合放化療用于局部進展期近端胃腺癌是合適的；中期分析結果支持本研究進入第二階段。總結不良事件N=15,

n(%)所有級別?級所有不良事件13(86.7)3(20.0)

反應性毛細血管增生癥13(86.7)0

白細胞降低11(73.3)0

貧血7(46.7)0

嘔吐3(20.0)0

體重降低3(20.0)0

血小板降低3(20.0)0

丙氨酸氨基轉移酶升高3(20.0)0

天門冬氨酸氨基轉移酶升高3(20.0)0

手術并發癥2(13.3)2(13.3)

甲狀腺功能減退1(6.7)0

惡心01(6.7)/ct2/show/study/NCT03631615Xue-feiWang,etal.ESMO2020.Abstract#578P.E-poster1427阿帕替尼聯合放化療作為HER-2陰性SiewertII型和III型食管胃交界處腺癌新輔助治療的II期臨床研究AphaseIIstudyofneoadjuvantconcurrentchemoradiotherapywithapatinibforHER-2negativeSiewerttypeIIandIIIadenocarcinomaofesophagogastricjunction研究設計單臂、單中心研究研究目的：評估阿帕替尼聯合放化療治療HER-2陰性，SiewertII/III型食管胃交界處腺癌（Adenocarcinomaofesophagogastricjunction，AEG）的有效性和安全性。/ct2/show/study/NCT03349866.QunZhao,etal.ESMO2020.E-POSTER1427.入組標準：局部晚期、可切除的HER-2陰性siewertII或III型食管胃交界處腺癌(N=31)阿帕替尼250mg,D1-28;卡培他濱1000mg/m2,bidD1-14;奧沙利鉑130mg/m2,D1;放療45Gy,25次完成,化療D1開始(每4周為一個周期)手術或退出研究主要研究終點：pCR次要研究終點：ORR、DCR、R0切除率受試者分布：28例患者完成了手術；1例撤回知情同意；2例發生了轉移（1例發生肝轉移，1例發生腹膜轉移；8-12周后療效評估ORR60%DCR96.7%R0切除率93.3%pCR33.3%淋巴結轉移30淋巴結陽性率3.05%(30/983)TRG010162934手術并發癥肺炎4胸腔積液3/ct2/show/study/NCT03349866.QunZhao,etal.ESMO2020.E-POSTER1427.安全性及總結不良事件[n(%)]1級2級3級4級/5級血液學白細胞減少癥2(9.5)7(33.3)5(23.8)0中性粒細胞減少癥3(14.3)6(28.6)2(9.5)0血小板減少癥5(13.3)1(4.8)1(4.8)0非血液學惡心6(28.6)6(28.6)2(9.5)0嘔吐4(19）2(9.5)2(9.5)0腹瀉2(9.5)01(4.8)0安全性同步放化療聯合阿帕替尼治療可切除、HER-2陰性的AEG患者，能夠達到較高的R0切除率和pCR率，且毒性可耐受；另外一項針對局部進展期AEG的隨機對照臨床研究正在開展中（NCT03986385)；總結/ct2/show/study/NCT03349866.QunZhao,etal.ESMO2020.E-POSTER1427.E-poster1434阿帕替尼聯合FLOT方案用于III期胃癌圍手術期治療的前瞻性、多中心、非隨機、對照臨床研究Aprospective,multicenter,non-randomized,controlledtrialofApatinibplusperioperativechemotherapywithFLOTprotocolandsurgeryforthetreatmentofstageIIIgastriccancer研究設計前瞻性、多中心、非隨機、對照臨床研究局部進展期胃癌患者（n=230）根治手術(受試者新輔助治療后病理評估為TRG1/2/3)Apa+FLOT14天1個周期,4個周期Apa:500mg,qd,po（最后一個周期停用阿帕替尼）奧沙利鉑:iv,85mg/m2,d1多西他賽:iv,50mg/m2,d15-Fu:2600mg/m2,d1,(24小時持續靜脈泵注)四氫葉酸:iv,200mg/m2,d1（在5-fu之前給藥）FLOT14天1個周期,4個周期奧沙利鉑:iv,85mg/m2,d1多西他賽:iv,50mg/m2,d15-Fu:2600mg/m2,d1四氫葉酸:iv,200mg/m2,d1（在5-fu之前給藥）1.JunZhang,etal.ESMO2020.E-POSTER1434Apa+FLOT(n=33)%FLOT(n=31)%年齡中位數(范圍)55(28-73)60(35-73)性別男性女性22(48.9)11(57.9)23(51.1)8(42.1)TNM分期ⅡAⅡBⅢⅣAⅣB1(3.0)2(6.1)27(81.8)2(6.1)1(3.0)1(3.2)2(6.5)25(80.6)3(9.7)0(0.0)研究結果Apa+FLOTFLOT手術受試者2024腫瘤退縮分級（范圍）TRG1-3TRG4無病理結果14(70.0%)5(25.0%)1(5.0%)17(70.8%)6(25.0%)1(4.2%)R0切除率R0R1R219(95.0%)0(0.0%)1(5.0%)20(83.4%)2(8.3%)2(8.3%)39例受試者行R0切除術(19例[95.0%])vs20[83.3%])31名患者達到TRG1-3(14人[70.0%]vs17[70.8%])2018年2月至2020年5月，共納入64例受試者(Apa+FLOTvsFLOT:33vs31)，44例受試者完成手術(20[60.6%]vs24[77.4%])?；€特征療效結果1.JunZhang,etal.ESMO2020.E-POSTER1434安全性及總結Apa+FLOT組和FLOT組不良事件(AE)發生率分別為28(84.8%)和29(93.5%)。3/4級AE分別為11(33.3%)和10(32.3%)。蛋白尿高血壓血小板減少丙氨酸轉移酶增加天門冬氨酸轉移酶增加粒細胞減少白細胞減少癥血紅蛋白減少AEApa+FLOTFLOT血紅蛋白降低26(78.8%)26(83.9%)白血球減少癥16(48.5%)15(48.4%)粒細胞減少14(42.4%)19(61.3%)天門冬氨酸轉移酶升高12(36.4%)16(51.6%)丙氨酸轉移酶升高10(30.3%)10(32.3%)血小板減少癥6(18.2%)8(25.8%)蛋白尿5(15.2%)1(3.2%)對于LAGC患者，阿帕替尼聯合FLOT方案新輔助治療聯合根治性手術顯示出可接受的毒性和良好的療效。1.JunZhang,etal.ESMO2020.E-POSTER1434晚期一線治療02PARTLBA6納武利尤單抗聯合化療對比化療用于晚期胃癌/胃食管結合部癌/食管腺癌一線治療：CheckMate649研究主要結果Nivolumab(NIVO)PlusChemotherapy(Chemo)VersusChemoasFirst-Line(1L)TreatmentforAdvancedGastricCancer/GastroesophagealJunctionCancer(GC/GEJC)/EsophagealAdenocarcinoma(EAC):FirstResultsoftheCheckMate649Study研究背景Her2陰性進展期或轉移性GC/GEJC標準一線化療的OS不理想（mOS＜1年）1-4對于經治進展期/轉移性GC/GEJC，NIVO相比安慰劑能顯著延長OS5NIVO聯合化療用于進展期/轉移性GC/GEJC一線治療表現出有潛力的抗腫瘤活性6GC/GEGC/EACPD-L1CPSa（≥5）

相比單純腫瘤細胞PD-L1表達更能預測免疫檢查點抑制劑的療效7CheckMate649研究是一項迄今為止最大型的PD-1單抗用于進展期GC/GEGC/EAC一線治療隨機、全球III期臨床研究本次報道CheackMate649研究中NIVO聯合化療對比化療的主要研究結果1.LordickF,etal.LancetOncol2013;14:490–499;2.CatenacciDVT,etal.LancetOncol2017;18:1467–1482;3.ShahMA,etal.JAMAOncol2017;3:620–627;4.FuchsCS,etal.LancetOncol2019;20:420–435;5.KangY-K,etal.LancetOncol2017;390:2461–2471;6.BokuN,etal.AnnOncol2019;30:250–258;7.LeiM,etal.OralpresentationattheAmericanAssociationforCancerResearchAnnualMeeting;March29–April3,2019;Atlanta,GA.Presentation2673.aCPS,或聯合陽性評分,反應腫瘤細胞及腫瘤相關免疫細胞PD-L1表達。1.MarkusMoehler,etal.ESMO2020.LBA6.研究設計CheckMate649研究是一項全球多中心，開放標簽，Ⅲ期臨床研究aClinicalT：NCT02872116;b

＜1%包含不確定的腫瘤細胞PD-L1表達；采用PD-L1IHC28-8(Dako)檢測；c

在增加NIVO聯合化療組之前，且在NIVO聯合IPI3組新患者入組之前關閉；d

直到疾病進展（同意NIVO聯合化療治療進展后繼續治療除外），不可耐受的毒性，撤回知情同意，或研究結束。NIVO最多治療至滿2年；e奧沙利鉑130mg/m2IV(D1)，卡培他濱100mg/m2,口服，每天2次（D1-14）；f

奧沙利鉑85mg/m2,四氫葉酸400mg/m2,FU400mg/m2IV（D1），FU1200mg/m2IV每天1次（D1-2）；gBIRC評估；h

最后1例患者隨機到數據截止日期。主要入組標準：既往未經治療的不可切除的進展期或轉移性胃/胃食管結合部/食管腺癌無已知的HER2陽性ECOGPS0-1NIVO360mg+XELOXeQ3Wd或NIVO240mg+FOLFOXfQ2WdNIVO1+IPI3Q3W

4序貫240mgQ2WdR1:1:1cXELOXeQ3Wd或FOLFOXfQ2Wd雙主要研究終點：OS和PFSg（PD-L1CPS≥5）次要研究終點：OS（PD-L1CPS≥1或所有隨機人群）OS（PD-L1CPS≥10PFSg（PD-L1CPS≥10,

1,所有隨機人群）ORRgn=789n=792N=1581，包括955(60%)例PD-L1CPS≥5數據截止日期2020年5月27日，最短隨訪時間為12.1個月h1.MarkusMoehler,etal.ESMO2020.LBA6.統計學考慮a

預設的最終分析中，在PD-L1CPS≥5人群OS檢驗之后對所有隨機患者進行逐級檢驗PFSPD-L1CPS≥5a:0.02OSPD-L1CPS≥5a:0.03(期中分析a：0.016)OSaOSPD-L1CPS≥1（期中分析a：0.007）OS所有隨機人群（期中分析a：0.007）50%100%100%50%NIVO+化療Vs化療:NIVO+IPIVs化療:2個主要研究終點分割總體a；如果PD-L1CPS≥5人群OS達到統計學意義，隨后分別對PD-L1CPS≥1人群的OS，所有隨機人群OS進行逐級檢驗；最終的PFS以及預設的OS期中分析在最小隨訪時間為12個月后進行。主要研究終點次要研究終點1.MarkusMoehler,etal.ESMO2020.LBA6.基線特征基線特征分布與所有隨機人群一致a有75例受試者基線MSI狀態未檢測或不可用；b所有接受治療的PD-L1CPS≥5人群；NIVO+化療：n=468，化療：n=465PD-L1CPS≥5NIVO+化療（n=473）化療（n=482）中位年齡（區間）,年63（18-88）62（23-90）男性，%7072非亞洲人/亞洲人，%75/2576/24ECOGPS1，%5958原發灶腫瘤部位，%GCGEJCEAC701812691813轉移性疾病，%9696肝轉移，%4045印戒細胞癌，%1514MSI狀態，a%MSSMSI-high894883研究中接受FOLFOX/XELOX方案化療，b%51/4952/481.MarkusMoehler,etal.ESMO2020.LBA6.暴露和受試者分布a其他原因包括已達到最大的臨床獲益（n=35），完成計劃的治療（n=20），依從性不佳（n=5），失訪（n=4），不符合研究標準（n=4），死亡（n=1），其他（n=24）；b受試者可接受≥1類后續治療；c包含pembrolizumab，nivolumab，atezolizumab，toripalimab所有接受治療的受試者NIVO+化療（n=782）化療（n=767）中位治療時間（區間），月6.8（0.0-33.5）4.9（0.0-34.9）終止治療，n（%）698（89）728（95）終止治療原因，n（%）

疾病進展

治療相關AE

非治療相關AE

受試者要求

其他a515（66）60（8）46（6）33（4）44（6）528（69）40（5）35（5）76（10）49（6）所有隨機受試者中有39%接受后續治療b（NIVO+化療：38%，化療：41%）-免疫治療c：NIVO+化療：2%，化療：8%1.MarkusMoehler,etal.ESMO2020.LBA6.OS在PD-L1CPS≥5的人群中，NIVO+化療對比化療，OS更優，死亡風險下降29%，中位OS提高3.3個月。主要研究終點：PD-L1CPS≥5NIVO+化療（n=473）化療（n=482）中位OS，mo（95%CI）14.4（13.1-16.2）11.1（10.0-12.1）HR（98.4%CI）P值0.71（0.59-0.86）＜0.00011.MarkusMoehler,etal.ESMO2020.LBA6.OS在PD-L1CPS≥1的人群中以及所有隨機人群中，NIVO+化療對比化療，OS都更優PD-L1CPS≥1所有隨機的人群NIVO+化療（n=641）化療（n=655）中位OS，mo（95%CI）14.0（12.6-15.0）11.3（10.6-12.3）HR（99.3%CI）P值0.77（0.64-0.92）0.0001NIVO+化療（n=789）化療（n=792）中位OS，mo（95%CI）13.8（12.6-14.6）11.6（10.9-12.5）HR（99.3%CI）P值0.80（0.68-0.94）0.00021.MarkusMoehler,etal.ESMO2020.LBA6.PFS在PD-L1CPS≥5的人群中，NIVO+化療對比化療，PFS更優，降低疾病進展/死亡風險32%在PD-L1CPS≥1的人群中，以及所有隨機人群中，NIVO+化療對比化療，PFS都更優主要研究終點（PD-L1CPS≥5PD-L1CPS≥1所有隨機的人群NIVO+化療（n=473）化療（n=482）中位PFS，mo（95%CI）7.7（7.0-9.2）6.0（5.6-6.9）HR（99.3%CI）P值0.68（0.56-0.81）＜0.0001NIVO+化療（n=641）化療（n=655）中位PFS，mo（95%CI）7.5（7.0-8.4）6.9（6.1-7.0）HR（99.3%CI）0.74（0.65-0.85）NIVO+化療（n=789）化療（n=792）中位PFS，mo（95%CI）7.7（7.1-8.5）6.9（6.6-7.1）HR（99.3%CI）0.77（0.68-0.87）1.MarkusMoehler,etal.ESMO2020.LBA6.OS亞組分析所有預設的亞組分析均顯示NIVO+化療對比化療具有更優的OS1.MarkusMoehler,etal.ESMO2020.LBA6.客觀反應和反應持續時間NIVO+化療對比化療，有更高的ORR，并且反應持續時間也更長PD-L1CPS≥5NIVO+化療（n=378）a化療（n=391）aORR，%95%CI

p值b6055-654540-50＜0.0001BOR，c%CRPRSDPDNE12482876738341110中位TTR（區間），月1.5（0.8-10.2）1.5（1.0-7.1）DOR，PD-L1CPS≥51.MarkusMoehler,etal.ESMO2020.LBA6.治療相關AE（TRAE）概況兩組最常見的TRAE（≥25%）是惡心，腹瀉和周圍神經病變PD-L1CPS≥5人群TRAE發生率和所有接受治療的人群相似受試者，n（%）所有接受治療的受試者aNIVO+化療（n=782）b化療（n=767）b所有級別3-4級所有級別3-4級所有TRAEc738（94）462（59）679（89）341（44）嚴重的TRAEc172（22）131（17）93（12）77（10）導致停藥的TRAE284（36）132（17）181（24）67（9）治療導致的死亡12d（2）4e（＜1）a至少接受1次研究藥物治療的受試者；b

對所有接受治療的受試者在接受治療過程中及末次用藥后30天內進行評價；c

在NIVO+化療組有4例5級TRAE，分別為腦血管意外、發熱性中性粒細胞減少癥、胃腸道炎癥、肺炎各1例，在化療組未發生5級TRAE；d

發熱性中性粒細胞減少，胃腸出血，胃腸毒性，感染，肺間質性疾病，腸道粘膜炎，嗜中性粒細胞減少發熱，腹部感染，肺炎，局限性肺炎，敗血性休克（卡培他濱相關），中風各1例；e

腹瀉相關毒性、虛弱和嚴重的髖關節病、肺血栓栓塞和間質性肺炎各1例。1.MarkusMoehler,etal.ESMO2020.LBA6.免疫相關TRAE選擇的TRAE中3-4級的發生率≤5%，并且沒有5級事件的發生PD-L1CPS≥5人群選擇的TRAE發生率和所有接受治療的人群相似a至少接受1次研究藥物治療的受試者；b選擇TRAE是那些有潛在的免疫學病因，且需要經常監測/干預的TRAE；c對所有接受治療的受試者在接受治療過程中及末次用藥后30天內進行評價；dNIVO+化療組最常見的3-4級TRAE(≥2%)是腹瀉（n=35），天門冬氨酸氨基轉移酶升高（n=12），肺炎（n=12）。選擇的TRAEb,cn(%)所有接受治療的受試者aNIVO+化療（N=782）化療（n=767）所有級別3-4級d所有級別3-4級內分泌107(14)5(＜1)3(＜1)0胃腸道262(34)43(5)207(27)25(3)肝203(26)29(4)134(17)16(2)肺40(5)14(2)4(＜1)1(＜1)腎26(3)6(＜1)8(1)1(＜1)皮膚214(27)26(3)105(14)6(＜1)1.MarkusMoehler,etal.ESMO2020.LBA6.總結NIVO是首個與化療聯合一線治療GC/GEJC/EAC的PFS和OS優于化療的PD-1單抗在PD-L1CPS≥5，PD-L1CPS≥1和所有隨機的人群中都獲得了統計學和臨床意義的OS獲益在所有預設的亞組中都有生存獲益（主要分析人群）在PD-L1CPS≥5（有統計學意義），PD-L1CPS≥1和所有隨機的人群中都獲得了PFS獲益NIVO聯合化療未發現新的安全信號NIVO聯合化療有望成為進展期GC/GEJC/EAC一線標準治療1.MarkusMoehler,etal.ESMO2020.LBA6.LBA7納武利尤單抗聯合化療對比化療用于未經系統治療的晚期或復發胃癌/胃食管結合部癌：ATTRACTION-4(ONO-4538-37)研究Nivolumabpluschemotherapyversuschemotherapyaloneinpatientswithpreviouslyuntreatedadvancedorrecurrentgastric/gastroesophagealjunction(G/GEJ)cancer:ATTRACTION-4(ONO-4538-37)study研究背景納武利尤單抗在治療經多線治療的晚期或復發性胃癌/胃食管結合部癌（G/GEJ）中顯示出顯著的生存獲益1。ATTRACTION-4是一項隨機，多中心，II/III研究，旨在評估納武利尤單抗聯合化療作為HER2陰性，晚期G/GEJ患者一線治療的有效性和安全性。ATRRACTION-4的II期研究結果中，納武利尤單抗聯合化療顯示出積極的結果2。本次報道的是ATRRACTION-4研究III期初步結果，對比納武利尤單抗聯合化療和安慰劑聯合化療，無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）是共同主要終點。KangYK,etal.Lancet2017;390(10111):2461-2471.BokuN.etal.AnnOncol2019;30:250-258./ct2/show/NCT02746796BokuN.etal.ESMO2020;LBA7.研究設計ATTRACTION-4是一項多中心，Ⅱ/Ⅲ期臨床研究，其中III期為雙盲、隨機、安慰劑對照，在日本、韓國、臺灣地區130家中心開展a截止期中分析的數據截止時間（2018-11-31），中位隨訪時間11.6個月。截止OS最終分析數據截止時間（2020-1-31），中位隨訪時間22.6個月。2017年4月-2018年5月期間，共724例受試者接受隨機。/ct2/show/NCT02746796BokuN.etal.ESMO2020;LBA7.主要入組標準：不可切除的晚期或復發HER2(-)胃/胃食管結合部癌；ECOGPS0-1；未經化療治療；如新輔助或輔助治療結束后≥180天復發，允許入組對照組安慰劑+SOXb或CapeOXc方案試驗組納武利尤單抗360mgIVQ3W+SOXb或CapeOXc方案R1:1分層因素地域ECOGPSPD-L1CPS疾病分期治療至：RECISTv1.1評估的PD不可耐受毒性撤回知情同意共同主要終點：PFS（IRRC）OS其他重要終點：PFS（研究者評估），ORR，DOR，DCR，TTR，BOR，安全性a.ClinicalTidentifier:NCT02746796b.SOX:S-140mg/m2

po.bid（d1-d14），奧沙利鉑130mg/m2

IV（d1），q3wc.CapeOX:卡培他濱100mg/m2po.bid（d1-d14），奧沙利鉑130mg/m2

IV（d1），q3w統計學考慮PFSα:

0.04（期中分析α:

0.014）（最終分析α:0.035）PFS分析拒絕無效假設NoYesOSα:0.01OSα:0.05*PFS和OS均為主要研究終點；在研究方案中進行預設：“至少拒絕一個主要研究終點的無效假設，則認為達到研究主要終點”；顯著性水平定義為雙側α5%，對α進行分配，PFS和OS的Sα分別為4.0%和1.0%；如果拒絕PFS的無效假設，則α進行重新分配；期中分析約在達到323例PFS事件時進行；最終分析約在達到424例OS事件時進行。*OS分析將在重新分配α后進行，保證采用Holm方法進行序貫檢驗時整體研究的I類錯誤≤5.0%/ct2/show/NCT02746796BokuN.etal.ESMO2020;LBA7.受試者基線*SOX:S-1聯合奧沙利鉑;

CapeOX:卡培他濱聯合奧沙利鉑Nivolumab+Chemotherapy

N=362Placebo+ChemotherapyN=362年齡(years)中位(范圍)63.5(25-86)65.0(27-89)性別,n(%)男女253(69.9)109(30.1)270(74.6)92(25.4)地域,n(%)日本韓國臺灣地區198(54.7)148(40.9)16(4.4)197(54.4)143(39.5)22(6.1)ECOGPS,n(%)01195(53.9)167(46.1)194(53.6)168(46.4)疾病狀況,n(%)晚期初治術后復發280(77.3)82(22.7)279(77.1)83(22.9)圍手術期化療,n(%)無有294(81.2)68(18.8)303(83.7)59(16.3)轉移器官數n(%)≤1≥2108(29.8)254(70.2)105(29.0)257(71.0)組織學分型,n(%)腸型彌漫型其他未知139(38.4)192(53.0)11(3.0)20(5.5)154(42.5)176(48.6)12(3.3)20(5.5)PD-L1表達,n(%)<1%≥1%304(84.0)58(16.0)306(84.5)56(15.5)化療方案,n(%)SOXCapeOX232(64.1)130(35.9)232(64.1)130(35.9)/ct2/show/NCT02746796BokuN.etal.ESMO2020;LBA7.藥物暴露和終止治療原因*SOX:S-1聯合奧沙利鉑;

CapeOX:卡培他濱聯合奧沙利鉑;PD:疾病進展。Nivolumab+Chemotherapy

(n=359)Placebo+Chemotherapy(n=358)Nivolumab+SOX

(n=229)Nivolumab+CapeOX(n=130)Placebo+SOX(n=230)Placebo+CapeOX(n=128)中位治療時間(范圍),月

納武利尤單抗或安慰劑6.3(0-32)5.2(0-33)5.0(0-31)5.7(0-33)

奧沙利鉑5.4(0-29)4.9(0-21)4.6(0-29)4.9(0-29)

S-17.1(0-32)-5.4(0-31)-

卡培他濱-6.0(0-33)-6.1(0-34)終止納武利尤單抗或安慰劑,n(%)322(89.7)339(94.7)終止納武利尤單抗或安慰劑的原因,n(%)

基于RECISTv1.1的疾病進展212(59.1)252(70.4)

臨床癥狀進展19(5.3)22(6.1)

不可耐受毒性22(6.1)17(2.5)

研究者判斷31(8.6)15(4.7)

其他41(11.4)44(12.3)后續藥物治療,n(%)

230(64.1)244(68.2)

納武利尤單抗37(10.3)91(25.4)

帕博利珠單抗5(1.4)7(2.0)/ct2/show/NCT02746796BokuN.etal.ESMO2020;LBA7.PFS-期中分析納武利尤單抗聯合化療組中位PFS顯著優于對照組：10.45個月vs.8.34個月，HR0.68（0.51-0.90），P=0.0007；試驗組和對照組1年PFS率分別為45.4%和30.6%。數據截止日期：2018-10-31Nivolumab+Chemotherapy

N=362Placebo+ChemotherapyN=362MedianPFS,months(95%CI)10.45(8.44-14.75)8.34(6.97-9.40)Hazardratio(98.51%CI)0.68(0.51-0.90)Pvalue0.00071yrPFSrate(%)45.430.61yrrate45%31%/ct2/show/NCT02746796BokuN.etal.ESMO2020;LBA7.OS-最終分析納武利尤單抗聯合化療組和對照組的中位OS分別為17.45個月vs.17.15個月，HR0.90(0.75-1.08),P=0.257,組間無顯著性差異。數據截止日期：2020-01-311008070605040302010005164897141167192219259301342362223581021501691932322693183463623630332724211815129630090Time(months)Nivolumab+ChemotherapyPlacebo

+

ChemotherapyAtRiskNivolumab+ChemotherapyPlacebo

+

ChemotherapyProbabilityofsurvival(%)Nivolumab+Chemotherapy

N=362Placebo+ChemotherapyN=362MedianOS,months(95%CI)17.45(15.67-20.83)17.15(15.18-19.65)Hazardratio(95%CI)0.90(0.75-1.08)Pvalue0.257/ct2/show/NCT02746796BokuN.etal.ESMO2020;LBA7.基于亞組的PFS分析SubgroupMedianPFS,monthsUnstratifiedHRUnstratifiedHR(95%CI)Nivolumab+Chemotherapy

N=362Placebo+ChemotherapyN=362Overall(n=724)10.458.340.70年齡(years)<65

(n=356)≥65(n=368)11.249.896.938.540.580.83性別Female(n=201)Male(n=523)8.3811.308.258.380.720.70地域

日本(n=395)韓國(n=291)臺灣地區

(n=38)9.8911.336.248.547.496.280.830.530.96ECOGPS0(n=389)1(n=335)10.949.638.487.060.770.63疾病狀態晚期初治

(n=559)術后復發

(n=165)10.4512.458.319.590.680.77轉移器官數

≤1(n=213)≥2

(n=511)―8.219.828.210.420.84組織學分型

腸型

(n=293)

彌漫型(n=368)

其他

(n=23)

未知(n=40)―8.388.54―8.318.388.486.280.560.840.660.45化療方案

SOX(n=464)CapeOX(n=260)9.6910.948.348.380.700.71腫瘤細胞PD-L1表達

≥1%(n=114)<1%(n=610)8.3411.304.378.380.800.67Placebo+Chemobetter1NIVO

+Chemobetter數據截止日期：2020-01-31/ct2/show/NCT02746796BokuN.etal.ESMO2020;LBA7.基于亞組的OS分析SubgroupMedianOS,monthsUnstratifiedHRUnstratifiedHR(95%CI)Nivolumab+Chemotherapy

N=362Placebo+ChemotherapyN=362Overall(n=724)17.4517.150.90年齡(years)<65

(n=356)≥65(n=368)17.4117.9115.2119.680.791.01性別Female(n=201)Male(n=523)16.5318.3717.7716.920.990.87地域

日本(n=395)韓國(n=291)臺灣地區

(n=38)16.5319.7112.0719.1214.8814.231.040.770.78ECOGPS0(n=389)1(n=335)18.9216.3619.6514.190.990.81疾病狀態晚期初治

(n=559)術后復發