缺血性心臟病代謝治療進(jìn)展缺血性心臟病治療的現(xiàn)狀及不足代謝治療是優(yōu)化缺血性心臟病治療的重要途徑聯(lián)合萬爽力?——全面優(yōu)化缺血性心臟病治療萬爽力?的研究還在繼續(xù)……目錄心絞痛發(fā)生率居高不下65–74歲

女性歐洲：心絞痛發(fā)病率20~40/1000男性美國：每年新發(fā)400000例65–74歲

男性女性女性男性65–74歲

75-84歲

EuropeanHeartJournal200627(11):1341-1381Heartandstrokestatisticalupdates.AHA201110–15%10–20%28.3%14.1%36.3%20.0%20%10%020%發(fā)病率%發(fā)病率%30%心絞痛/心肌缺血危害平均每5例確診心絞痛患者中每年有1例發(fā)生心血管事件**確診心絞痛患者心腦血管事件（死亡、非致死性心梗、心衰、不穩(wěn)定心絞痛、腦血管意外）年發(fā)生率為21.9%EuroHeartSurveyBMJ.2009Aug6;339:b3058*嚴(yán)重（n=661）中等（n=1721）輕度（n=1239）最小（n=856）心絞痛癥狀越嚴(yán)重死亡風(fēng)險(xiǎn)越高121086420121086420嚴(yán)重（n=240）中等（n=539）輕度（n=1268）最小（n=2437）1年死亡率（%）活動受限SAQ心絞痛頻率SAQ6個(gè)醫(yī)療中心，N=5558例，心絞痛死亡率調(diào)查，應(yīng)用西雅圖心絞痛量表（SAQ）測評，隨訪1年。Circulation.2002;106:43-91年死亡率（%）中國近1/4心絞痛患者為重度(%)FamPract,2005;22:43-50n=7074，穩(wěn)定性心絞痛傳統(tǒng)抗心肌缺血藥物治療

主要集中于血流動力學(xué)途徑擴(kuò)張冠狀動脈，增加冠脈循環(huán)血量擴(kuò)張周圍血管，減低心臟前后負(fù)荷和心肌需氧減慢心率，降低血壓，減低心肌收縮力和耗氧量減低運(yùn)動時(shí)血流動力學(xué)反應(yīng)促進(jìn)血液通過側(cè)枝循環(huán)流入缺血區(qū)抑制心肌收縮，減少心肌氧耗擴(kuò)張冠狀動脈，改善心肌供血擴(kuò)張周圍血管，減輕心臟負(fù)荷降低血粘度，改善心肌微循環(huán)硝酸酯制劑硝酸甘油二硝酸異山梨酯硝酸異山梨酯單硝酸異山梨酯β受體阻滯劑丙奈洛爾普萘洛爾阿替洛爾鈣離子拮抗劑維拉帕米硝苯地平氨氯地平其他伊伐布雷定尼可地爾……擴(kuò)張冠狀動脈或周圍血管，減輕心臟前后負(fù)荷減慢心率，降低血壓，減低心肌收縮力和耗氧量CanJCardiol.2005Oct;21(12):1031-4.單純血液動力學(xué)藥物聯(lián)合使用

對心絞痛癥狀控制不理想JAmCollCardiol.1996;27:311–316AmJCardiol.1998;81:133–136CoronArteryDis.2002;13:427-436聯(lián)合用藥結(jié)果美托洛爾硝苯地平聯(lián)合治療氨氯地平+阿替洛爾地爾硫卓+阿替洛爾β受體阻滯劑鈣拮抗劑聯(lián)合治療研究自稱聯(lián)合用藥獲益，但僅是針對初始單藥治療癥狀未改善、聯(lián)用另一種新藥后才獲益的患者聯(lián)用第二種血流動力學(xué)藥物時(shí)，運(yùn)動試驗(yàn)各指標(biāo)并未改善運(yùn)動平板試驗(yàn)指標(biāo)(僅在藥物峰濃度時(shí)測定)輕度改善,6小時(shí)后無顯著意義IMAGECESARMeta-analysis血流動力學(xué)藥物存在局限NEnglJMed2005;352:2524-33均以增加冠狀動脈血流及降低心肌耗氧量為主要機(jī)制,但是冠脈血流的增加和氧耗的降低是有限度的具有類似的、易疊加的副作用聯(lián)合代謝類藥物

全面治療缺血性心臟病缺血性心臟病血流動力學(xué)藥物代謝類藥物缺血性心臟病治療的現(xiàn)狀及不足代謝治療是優(yōu)化缺血性心臟病治療的重要途徑聯(lián)合萬爽力?——全面優(yōu)化缺血性心臟病治療萬爽力?的研究還在繼續(xù)……目錄缺血性心臟病是一種代謝病灌注不足代謝障礙ATP減少氧供氧耗失衡心肌缺血從缺血到代謝異常——缺血性心臟病的全面認(rèn)識

Opie.L,etal.Lancet,1999,353:768-769心肌代謝治療——人類的探索歷程1920s~1950s~1960s~1970s~1980s~1990s~2000s~1929年，Drury和Szent-Gyorgyi描述了腺苷類物質(zhì)在心臟和血管中的潛在應(yīng)用1962年，極化液首次被用于治療AMI70年代初，發(fā)現(xiàn)輔酶Q10可能具有一定的心臟保護(hù)作用1978年，曲美他嗪上市，用于心絞痛發(fā)作的預(yù)防性治療70年代,磷酸肌酸\哌克昔林可能具有心肌保護(hù)作用2006年，雷諾嗪上市，用于治療慢性穩(wěn)定性心絞痛2000年，乙莫克舍被證實(shí)可能具有改善人類心臟功能的潛在作用1985年，左卡尼汀被證實(shí)可能改善心絞痛發(fā)作頻率1988年，Dichloroacetate被證實(shí)可能改善CAD患者的心臟功能1992年，發(fā)現(xiàn)核糖可能與CAD患者的缺血耐受性有關(guān)動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，谷氨酸和天冬氨酸可影響梗死后心臟功能EurHeartJSupplements,1999,(1):29HeartJ,1999,(suppl1):22EurHeartJ,1999,1(suppl0):1CurrentPharmaceuticalDesign,2009,15,841-849萬爽力/雷諾嗪是目前獲得歐美等多國指南推薦的代謝類藥物不同代謝治療藥物的作用機(jī)制類別/代表藥物作用機(jī)制能量代謝中間體或酶制劑D-核糖、1,6-二磷酸果糖、磷酸肌酸、氨基酸增加心肌能量代謝過程的相關(guān)底物或中間體，促進(jìn)心肌能量生成輔酶Q10參與線粒體呼吸過程，促進(jìn)心肌能量代謝，抗脂質(zhì)過氧化作用左卡尼汀（促進(jìn)脂類代謝）使堆積的脂酰-CoA進(jìn)入線粒體內(nèi)，減少其對腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)位酶的抑制，使氧化磷酸化得以順利進(jìn)行，進(jìn)而促進(jìn)心肌能量生成調(diào)節(jié)心肌能量代謝模式極化液（胰島素、葡萄糖、鉀溶液）降低心肌脂肪酸供應(yīng)，促進(jìn)心肌細(xì)胞攝取和利用葡萄糖，最終促進(jìn)缺血心肌供能；刺激心肌細(xì)胞Na-K-ATP酶，促進(jìn)心肌細(xì)胞攝取K，穩(wěn)定細(xì)胞膜極化狀態(tài)，減少心律失常發(fā)生直接促進(jìn)糖代謝（dichloroacetate）增加激活形式的丙酮酸脫氫酶的數(shù)量，促進(jìn)糖代謝抑制脂肪酸攝取（哌克昔林、乙莫克舍）通過抑制CPT（肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶）抑制線粒體對脂肪酸的攝取，將能量代謝的底物由脂肪酸轉(zhuǎn)移為葡萄糖，促進(jìn)葡萄糖和乳酸代謝抑制脂肪酸氧化（曲美他嗪、雷諾嗪）抑制脂肪酸β氧化的關(guān)鍵酶LC3-KAT（長鏈3-酮基酰基輔酶A硫激酶），顯著刺激葡萄糖氧化，抑制脂肪酸氧化，保護(hù)心肌代謝EurHeartJSupplements,1999,(1):29;HeartJ,1999,(suppl1):22;EurHeartJ,1999,1(suppl0):1;CurrentPharmaceuticalDesign,2009,15,841-849能量代謝中間體或酶制劑

理想與現(xiàn)實(shí)的差距ATP,磷酸肌酸,輔酶Q10等藥物機(jī)理可行,但仍需進(jìn)一步臨床驗(yàn)證和指南推薦NEnglJ.Med.2007;356:1140-51極化液—臨床應(yīng)用備受爭議

1962年，GIK首次被證實(shí)可改善AMI病人心電變化1997年，Meta分析證實(shí)GIK可使AMI患者死亡率降低28~48%1998年，ECLA再次證實(shí)GIK治療AMI療效可靠，值得推廣70年代中期以來的近20年——可有可無的輔助治療

對增加血糖攝取的爭議：增加心肌耗能、加重心肌細(xì)胞酸中毒1999年，波蘭大規(guī)模研究顯示小劑量GIK對AMI治療無效NatlMedJChina,July8,2008,88(26):1806-1810.哌嗪類抗心肌缺血藥物雷諾嗪

可有效治療穩(wěn)定性心絞痛隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究，3565例既往患有慢性心絞痛的患者，接受雷諾嗪或安慰劑治療，平均隨訪350天JAmColl

Cardiol2009;53:1510–6P=0.048P=0.002P=0.005抑制率20-40%萬爽力?：

抑制脂肪酸代謝提高氧利用率CircRes.(2000)86:580-588CoronArteryDis(2001)12(suppl1)s8-s11缺血性心臟病治療的現(xiàn)狀及不足代謝治療是優(yōu)化缺血性心臟病治療的重要途徑聯(lián)合萬爽力?——全面優(yōu)化缺血性心臟病治療萬爽力?的研究還在繼續(xù)……目錄薈萃分析:單藥或聯(lián)合治療

萬爽力可降低心絞痛發(fā)生率達(dá)40%CochraneDatabaseofSystematicReviews.2005,4:CD003614入選23項(xiàng)臨床研究，n=1378，穩(wěn)定性心絞痛患者薈萃分析顯示

萬爽力顯著提高左心功能Heart.2011;97:278CurrMedResOpin.2004,1447-1454n=94，PCI患者，在?-受體阻滯制治療的基礎(chǔ)上予萬爽力或安慰劑治療12周萬爽力顯著降低

血運(yùn)重建術(shù)后心絞痛再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)TRIMPOLII研究P<0.01平均每周心絞痛發(fā)作次數(shù)43210美托洛爾

+萬爽力美托洛爾

+安慰劑45%***手術(shù)前CPB后5分鐘術(shù)后12小時(shí)術(shù)后24小時(shí)術(shù)后48小時(shí)6543210心肌肌鈣蛋白T(ng/ml)*P<0.001血運(yùn)重建n=30，行主動脈-冠狀動脈旁路手術(shù)的患者(NYHAIII或IV)，隨機(jī)分為萬爽力?組及安慰劑組，，術(shù)前3周開始服用。CPB:體外循環(huán)AnnThoracSurg.1999;68:2173-6安慰劑組萬爽力?組萬爽力顯著降低

無癥狀心肌缺血發(fā)作缺血性心臟病患者（n=30），在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上隨機(jī)予曲美他嗪（20mgt.i.d.）或安慰劑治療6個(gè)月，期間行24小時(shí)心電圖監(jiān)測010-10-20-30-4028%42%萬爽力安慰劑無癥狀心肌缺血發(fā)作次數(shù)/24h心肌缺血發(fā)作總時(shí)間min/24hP<0.01P<0.01IntJCardiol.2007;120:79與基線相比變化比例（%）無癥狀心肌缺血IntJCardiol.2003;88:83-89與基礎(chǔ)值相比，每周心絞痛發(fā)作次數(shù)降低達(dá)50%以上的患者比較安慰劑+地爾硫卓萬爽力?+地爾硫卓0369121518D28D28患者比例(%)P<0.00024周隨機(jī)雙盲研究,比較萬爽力?+地爾硫卓與安慰劑+地爾硫卓治療對穩(wěn)定性心絞痛患者的作用，病例數(shù)150名聯(lián)合萬爽力

，顯著增加療效

萬爽力+CCB>安慰劑+CCBEurHeartJ2007;28(AbstSuppl):770.PARALLEL研究02040608075.9%61.6%78.9%63.2%每周心絞痛發(fā)作次數(shù)風(fēng)險(xiǎn)降低（%）每周硝酸甘油用量n=903,穩(wěn)定性心絞痛（CCS

II~III），在β受體阻滯劑基礎(chǔ)上隨機(jī)聯(lián)合曲美他嗪或硝酸異山梨酯，治療12周萬爽力?+β受體阻滯劑硝酸異山梨酯+β受體阻滯劑P均<0.0001聯(lián)合萬爽力

，顯著增加療效

萬爽力+β受體阻滯劑>硝酸酯類+β受體阻滯劑AmJTher.2005;12:35-42.隨機(jī)、安慰劑對照研究，177例穩(wěn)定性心絞痛患者安慰劑+硝酸酯類萬爽力?+硝酸酯類安慰劑+硝酸酯類萬爽力?+硝酸酯類平均每周心絞痛發(fā)作次數(shù)P<0.05411.8428.5389479.6300400500W0ST段壓低1mm時(shí)間(秒)6.85.15.62.702468W0W12P<0.05W12聯(lián)合萬爽力

，顯著增加療效

萬爽力+硝酸酯類>安慰劑+硝酸酯類24個(gè)月治療后生存益處AmJCardiovascDrugs.2005,5:271-278.JCardiovascPharmacol.2007;50:585-589.4年治療后的累計(jì)生存率萬爽力?安慰劑02040608010012003691215182124*P<0.0001*N=200患者生存百分率(%)log-rank檢驗(yàn)，P=0.0047N=6110.750.50.25001020304050（月）累計(jì)生存率(%)隨機(jī)開放對照研究，入組61例缺血性心肌病患者(LVEF約30%)，分為常規(guī)治療+萬爽力?組)和僅常規(guī)治療組，隨訪48個(gè)月200例伴有缺血性左心功能不全的心絞痛患者隨機(jī)分為兩組，常規(guī)治療基礎(chǔ)上分別加用萬爽力?或安慰劑，隨訪24個(gè)月聯(lián)合萬爽力，顯著提高患者生存率萬爽力獲得多國指南一致推薦萬爽力：全面干預(yù)心肌缺血事件鏈1RevClinEsp.2005,205:572CochraneDatabaseofSystematicReviews.2005,4:CD0036143CurrMedResOpin.2004;20:14474Heart.2011;97:278萬爽力:卓越的安全性β-受體阻滯劑非二氫吡啶類鈣拮抗劑硝酸酯類藥物萬爽力?血脂/血糖代謝紊亂+抑郁/情感障礙/夢魘+支氣管收縮+反跳現(xiàn)象+假性低血糖++性功能障礙+低血壓+++疲勞++水腫/潮紅+++耐藥性++心動過緩+++胃腸反應(yīng)++++單純聯(lián)合血流動力學(xué)藥物治療心絞痛存在局限性聯(lián)合代謝類藥物是全面治療缺血性心臟病的重要途徑聯(lián)合萬爽力

，全面治療缺血性心臟病小結(jié)缺血性心臟病治療的現(xiàn)狀及不足代謝治療是優(yōu)化缺血性心臟病治療的重要途徑聯(lián)合萬爽力?——全面優(yōu)化缺血性心臟病治療萬爽力?的研究還在繼續(xù)……目錄萬爽力顯著改善PAD患者運(yùn)動耐量n=100，間跛和外周動脈疾病（PAD）患者，在運(yùn)動訓(xùn)練的基礎(chǔ)上，隨機(jī)予曲美他嗪及安慰機(jī)組治療3個(gè)月PharmacologicalResearch.2011年1月8日在線版3月與基線相比MWD