血栓止血

基礎(chǔ)與臨床

血栓與止血（thrombosisandhemostasis）涉及血管、血液有形物質(zhì)（血小板）、血液凝固和調(diào)節(jié)凝固物質(zhì)（抗血液凝固、纖溶系統(tǒng)）、血流特性等基礎(chǔ)理論，也涉及上述各方面相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)檢查，為研究和診斷出血性疾病和血栓性疾病所必需。

基本概念出血的概念（BLEEDING/HEMORRHAGE）止血/血液凝固的概念（HEMOSTASIS/COAGULATION）血栓的概念（THROMBOSIS）血液凝固的概念（HEMOSTASIS)低凝狀態(tài)（HYPOCOAGULABLESTATE）出血性疾病BLEEDINGDISORDER，HEMOPHILIA）高凝狀態(tài)（HYPERCOAGULABLESTATE）血栓性疾病（THROMBOTICDISORDER）易栓癥（THROMBOPHILIA）TheHemostaticBalance血栓與止血是機(jī)體止血、凝血和凝血調(diào)節(jié)等因素相互作用動(dòng)態(tài)平衡的過(guò)程。凝血活性減弱或抗凝和纖溶活性增加，即出現(xiàn)低凝狀態(tài)或出血傾向，導(dǎo)致出血性疾病凝血活性增強(qiáng)或抗凝和纖溶活性降低，即出現(xiàn)高凝狀態(tài)或血栓傾向，導(dǎo)致血栓形成和血栓性疾病血管內(nèi)皮促凝功能凝血因子血小板血管內(nèi)皮抗凝功能血流抗凝蛋白纖溶蛋白正常止凝血狀態(tài)促凝血活性抗凝血活性凝狀態(tài)低或出血傾向促凝血活性

凝血因子血小板血管內(nèi)皮促凝功能抗凝血活性

血流抗凝蛋白纖溶蛋白血管內(nèi)皮抗凝功能凝狀態(tài)高或血栓傾向抗凝血活性

血流抗凝蛋白纖溶蛋白血管內(nèi)皮抗凝功能促凝血活性

凝血因子血小板血管內(nèi)皮促凝功能血管血管的促凝作用血管的抗凝作用血小板14血小板形態(tài)和功能血小板形態(tài)正常血小板胞體直徑2～4μm，厚度為0.2-0.4μm，平均體積(MPV)約為6.8～13.5fl，呈星形、圓形、橢圓形、逗點(diǎn)狀或不規(guī)則形；瑞氏染色下胞質(zhì)淡紅色或淡藍(lán)色，有時(shí)胞質(zhì)周圍呈淡藍(lán)色，稱為透明區(qū)，中心部位有細(xì)小、分布均勻的淡紫紅色顆粒，稱為顆粒區(qū)；胞核無(wú)。由于血小板具有聚集性，故外周血涂片及骨髓涂片上的血小板呈成堆分布正常：直徑2-4um,厚0.2-0.4um，星形，圓形，橢圓形，不規(guī)則形<2um小血小板5-7um大血小板>7.5um巨大血小板

SCANNINGELECTRONMICROGRAPHOFRESTING(A)ANDACTIVATED(B)PLATELETS.Scanningelectionmicrographofnormalhumanbloodcells(E紅細(xì)胞G粒細(xì)胞L淋巴細(xì)胞M單核細(xì)胞P血小板)血小板的結(jié)構(gòu)與生化組成表面結(jié)構(gòu)骨架系統(tǒng)細(xì)胞器特殊膜系統(tǒng)表面結(jié)構(gòu)細(xì)胞膜：蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、少量糖類細(xì)胞外衣：糖蛋白的糖鏈（血小板膜受體的所在位置）開放管道系統(tǒng)的開口膜蛋白質(zhì)膜糖蛋白：血小板特異性抗原，參與活化GPIa:膠原受體GPIb-IX

：vWF的受體

缺乏巨大血小板綜合征GPIIb-IIIa:Fg受體

缺乏血小板無(wú)力癥GPIV：TSP受體GPV：凝血酶受體

缺乏巨大血小板綜合征顆粒膜糖蛋白：GMP-140，活化指標(biāo)膜脂質(zhì)花生四烯酸代謝：血栓烷A2（thromboxaneA2,TXA2），前列環(huán)素（prostacyclin,PGI2)血小板活化因子（plateletactivatingfactor,PAF):血小板聚集誘導(dǎo)劑血小板第3因子（plateletfactor3,PF3):參與凝血花生四烯酸代謝產(chǎn)物血栓烷A2（TXA2）抑制腺苷酸環(huán)化酶收縮血管促進(jìn)血小板聚集前列環(huán)素（PGI2）激活腺苷酸環(huán)化酶舒張血管抑制血小板聚集骨架系統(tǒng)和收縮蛋白微管：骨架組成，維持血小板形態(tài)微絲：肌動(dòng)蛋白細(xì)絲及肌球蛋白粗絲,參與血小板收縮活動(dòng)，變形和釋放膜下細(xì)絲：作用同微絲血小板骨架系統(tǒng)和收縮蛋白①.微管

Microtubule②.微絲

Microfilaments

③.膜下細(xì)絲

Submembranefilaments①②③細(xì)胞器和內(nèi)容物

顆粒致密顆粒（δ顆粒）溶酶體（γ顆粒）

-TGADP消化部位PF4ATP水解酶PDGF5-HT蛋白酶TSPCa2+Fn抗纖溶酶FV、XI、vWF、FXIII、HMWK、

1-AT、2-MG細(xì)胞器和內(nèi)容物其他：線粒體、過(guò)氧化酶小體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體、小泡等特殊的膜系統(tǒng)和生化組成開放管道系統(tǒng)（OCS）：位于質(zhì)膜，接受刺激，物質(zhì)交換致密管道系統(tǒng)（DTS）：來(lái)源于粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，Ca2+的儲(chǔ)存部位，合成TXA2血小板的功能粘附功能：指血小板與異物的粘附。聚集功能：指血小板與血小板的粘附釋放功能：指血小板內(nèi)容物分泌至血小板外的反應(yīng)。促凝活性功能：指血小板第3因子為凝血過(guò)程提供催化表面。血塊收縮功能：指血塊回縮功能血小板黏附功能定義：血小板與非血小板表面的黏附三個(gè)基本要素：

血小板

非血小板表面（內(nèi)皮或異物表面，膠原、基底膜、微纖維）

橋連物質(zhì)GPIb-IX，vWF:Ag其他血小板膜成分GPIIb/IIIa,GPIa-IIaVonWillebrandDiseaseMechanismPrimaryHemostasisd-granulea-granule

GPIb/Ixreceptor-complexvonWillebrand-JürgensSyndromeplateletcollagenfibers血小板聚集功能定義：血小板與血小板之間的黏附三個(gè)要素GPIIb/IIIa,Fg,Ca2+誘導(dǎo)劑的作用：活化血小板，GPIIb/IIIa空間構(gòu)象改變，纖維蛋白原受體暴露高切變率的條件下vWF與Fn也參與血小板聚集血小板聚集功能初發(fā)聚集：第一相聚集，外源性誘導(dǎo)劑可逆反應(yīng)次發(fā)聚集：第二相聚集，內(nèi)源性誘導(dǎo)劑，不可逆誘導(dǎo)劑：ADP,腎上腺素，凝血酶，膠原，瑞斯托霉素等血小板的釋放反應(yīng)定義：血小板被激活后顆粒與質(zhì)膜融合，顆粒中的生物活性物質(zhì)從開放管道系統(tǒng)中釋放入血的過(guò)程誘導(dǎo)劑（強(qiáng)、弱）釋放機(jī)制：不清楚，完整的骨架系統(tǒng)，Ca2+血小板活化過(guò)程血小板的促凝活性定義：血小板參與凝血反應(yīng)，加速內(nèi)源性凝血途徑，促進(jìn)血液凝固的功能形成血小板第3因子（PF3）：IXa-VIIIa-Ca2+-PF3和Xa-Va-Ca2+-PF3復(fù)合物，激活凝血因子X(jué)和凝血酶原促進(jìn)凝血酶原形成：血小板表面存在Xa結(jié)合位點(diǎn)血小板的止血作用血小板數(shù)量：血小板數(shù)維持在（100~300）×109/L，反映血小板生成與消亡之間的動(dòng)態(tài)平衡。數(shù)量減少：<100×109/L原發(fā)性和繼發(fā)性。數(shù)量增多：>400×109/L原發(fā)性和繼發(fā)性。凝血因子凝血機(jī)制參與血液凝固的因子至少有14個(gè)：經(jīng)典FI~XIII，激肽系統(tǒng)的激肽釋放酶原（prekallikrein,PK）和高分子量激肽原（highmolecularweightkininogen,HMWK）

除FIV（Ca2+）外，其余均為蛋白質(zhì)除組織因子（TF）外，其他凝血因子均存在于正常血漿中

經(jīng)典凝血因子編號(hào)中文英文因子Ⅰ纖維蛋白原fibrinogen因子Ⅱ凝血酶原prothrombin因子Ⅲ組織因子tissuefactor因子Ⅳ鈣離子Ca++因子Ⅴ易變因子labilefactor因子Ⅶ穩(wěn)定因子stablefactor因子Ⅷ

抗血友病球蛋白antihemophilicglobulin.AHG因子Ⅸ血漿凝血活酶成分PTC因子Ⅹstuart-prowerfactor因子Ⅺ血漿凝血酶前質(zhì)PTA因子Ⅻ接觸因子Hagemanfactor因子ⅩⅢ纖維蛋白穩(wěn)定因子fibrin-stabilizingfactor凝血因子分類維生素K依賴的凝血因子（II、VII、IX、X）接觸凝血因子（XI、XII、PK、HMWK）凝血酶敏感的凝血因子（I、V、VIII、XIII）其他凝血因子（III、IV）儲(chǔ)存不穩(wěn)定：V、VIII1）經(jīng)典凝血機(jī)制：分內(nèi)源、外源和共同三條途徑2）修正凝血機(jī)制：①TF/FVIIa復(fù)合物激活FIXa；②Mg2+參與凝血反應(yīng)；③組織因子途徑抑制物（TFPI）抑制TF/FVIIa和FXa；④凝血酶激活FXI。凝血機(jī)制內(nèi)源凝血途徑（intrinsicpathway）是指由FXII被激活至FIXa-VIIIa-Ca2+-PF3復(fù)合物形成過(guò)程。外源凝血途徑（extrinsicpathway）是指從TF釋放到TF-VIIa-Ca2+復(fù)合物形成的過(guò)程。共同凝血途徑（commonpathway）是指從FX的激活到纖維蛋白形成的過(guò)程。它是內(nèi)、外凝血系統(tǒng)的共同凝血階段。兩條凝血途徑并不是完全獨(dú)立，而是相互密切聯(lián)系在機(jī)體的整個(gè)凝血過(guò)程中可能發(fā)揮不同的作用凝血過(guò)程的瀑布學(xué)說(shuō)

COAGULATIONCASCADEXIIXIIaXIXIaIXIXaXXaProthrombinThrombinFibrinogenFibrinVIIIa+PL+CaVa+PL+CaTissueFactor+VIIa+PL+Ca

內(nèi)源：VIII、IX、XI、XII、

PK、HMWK參與凝血途徑

外源：III、VII

共同：I、II、V、X、XIII

IV3個(gè)途徑都有參與纖維蛋白形成過(guò)程(FibrinFormation)FgFM纖維蛋白聚合物交聯(lián)纖維蛋白凝血酶FXIIIa血液凝固調(diào)節(jié)系統(tǒng)血液凝固調(diào)節(jié)系統(tǒng)意義：對(duì)血液凝固系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，使其改變凝血性質(zhì)，減少纖維蛋白的形成、降低各種凝血因子的活化水平生理抗凝蛋白纖溶系統(tǒng)抗凝系統(tǒng)1．抗凝血酶（antithrombin，AT）與肝素結(jié)合形成復(fù)合物，該復(fù)合物滅活凝血酶、FXa、FIXa、FXIa、FXIIa等。2．蛋白C系統(tǒng)包括蛋白C（PC）、蛋白S（PS）、血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）和內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體（EPCR）。纖溶系統(tǒng)

纖維蛋白溶解系統(tǒng)（fibrinolyticsystem）簡(jiǎn)稱纖溶系統(tǒng)，是指纖溶酶原經(jīng)特異性激活物使其轉(zhuǎn)化為纖溶酶（plasmin，PL），以及PL降解纖維蛋白和其它蛋白質(zhì)的過(guò)程。內(nèi)外的纖維蛋白溶解而保持血管暢通，防止血栓形成或使已形成的血栓溶解，血流復(fù)通。纖維蛋白纖維蛋白溶解系統(tǒng)的組成核心：纖溶酶原纖溶酶激活物：t-PA，u-PA等抑制物：纖溶酶原激活抑制物-1（PAI-1）、α2-抗纖溶酶（α2-AP）、α2-巨球蛋白（α2-MG）等。底物：纖維蛋白原纖溶激活途徑內(nèi)激活途徑：指內(nèi)源凝血系統(tǒng)的有關(guān)因子裂解PLG形成PL的過(guò)程，是繼發(fā)性纖溶的理論基礎(chǔ)外激活途徑：指t-PA和u-PA使PLG轉(zhuǎn)變?yōu)镻L的過(guò)程。是原發(fā)性纖溶的理論基礎(chǔ)。外界進(jìn)入體內(nèi)的溶栓藥物如：SK、UK、重組t-PA，是溶栓治療的理論基礎(chǔ)纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物Fg降解產(chǎn)物（FgDP）和纖維蛋白降解產(chǎn)物（FbDP）統(tǒng)稱為纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物（FDPs）。FDPs對(duì)血液凝固和血小板的功能均有一定的影響。抑制血小板的聚集和釋放反應(yīng)。抑制纖維蛋白的聚合；抑制凝血活酶的生成，延長(zhǎng)APTT及凝血時(shí)間。

ProcoagulantFactorsCoagulantregulativeFactorsTheHemostaticBalance出血性疾病

hemorrhageiscausedbytheabnormalitiesofhemostasis(止血)and/orcoagulation(凝血),characterizedbylocalorextensive(mucocutaneous)hemorrhagederivedfromcapillary.Thebleedingisusuallyspontaneousorfromslighttrauma.Clinicalapproach1. Isthebleedingsignificant?2.LocalVsSystemic?3.PlateletVsCoagulationdisorder?4.InheritedVsAcquired?出血的臨床表現(xiàn)類型Petechia(出血點(diǎn);瘀點(diǎn)):pinpointhemorrhage<2mmindiameterPurpura(紫癜):>3-5mmindiameterEcchymosis(瘀斑):commonbruise,>5mmHematoma(血腫):localelevationandfluctuationEpistaxis(鼻出血)Bleedinginskin,mucousmembrane,jointcavityandviscera(皮膚粘膜、關(guān)節(jié)腔、內(nèi)臟).PetechiaePurpuraEcchymosis(Bruise)Hematoma紫癜（皮膚出血）大型的環(huán)型紫癜（血管擴(kuò)張）感染導(dǎo)致的爆發(fā)性紫癜VitC缺乏的紫癜與紫癜相似的過(guò)敏性皮疹血友病的大面積皮下出血血友病的大面積皮下出血血友病的關(guān)節(jié)內(nèi)和肌層出血血友病的關(guān)節(jié)內(nèi)出血與畸形DIC的大面積皮下出血DIC的內(nèi)臟出血與血栓77

HEMOSTASISPrimaryHemostasis

BloodvesselcontractionPlateletPlugFormationSecondaryHemostasis

ActivationofClottingCascadeDeposition&StabilizationofFibrinTertiaryHemostasis

DissolutionofFibrinClotDependentonPlasminogenActivation一期止血常用篩選試驗(yàn)一期止血缺陷:指血管壁和血小板的缺陷。常用篩選試驗(yàn)如下：(1）毛細(xì)血管脆性試驗(yàn)（capillaryresistancetest,CRP）(2）出血時(shí)間（bleedingtime,BT）(3)血小板計(jì)數(shù)（plateletcount,Plt）(4)血塊收縮試驗(yàn)(clotretractiontest,CRT)二期止血常用篩選試驗(yàn)二期止血缺陷：指凝血機(jī)制和抗凝機(jī)制缺陷。常用篩選試驗(yàn)如下：(1）活化的部分凝血活酶時(shí)間（activatedpartialthromboplastintime,APTT）(2）凝血酶原時(shí)間（prothrombintime,PT）(3）纖維蛋白原含量測(cè)定（fibrinogen,Fg)(4）凝血酶時(shí)間（thrombintime,TT）纖溶系統(tǒng)常用篩選試驗(yàn)觀察纖溶活性變化，常用篩選試驗(yàn)有：1）纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物測(cè)定（fibrin(ogen)degradationproducts,FDPs）2）D-二聚體測(cè)定（D-dimer,DD）Primary

HemostasisBleeding

Time;

Aggregometry;

Clot

RetractionPLTC;

Bone

MarrowBleeding

Time;

Tourniquet

TestQualityQuantityPlateletsBlood

VesselsFibrinolysisD-Dimer;

FDPSecondary

HemostasisCoagulation

FactorsACT;

PT;

APTT;

TCT;

FactorAssays;

Fibrinogen;

Inhibitor

ScreenLaboratoryInvestigationofHemostasis血栓概述血栓相關(guān)概念高凝狀態(tài)（hypercoagulablestate）指凝血功能亢進(jìn)、抗凝及纖溶功能減弱引起血液凝固性增高而易形成血栓血栓前狀態(tài)（prethromboticstate）含義更加廣泛包括血管內(nèi)皮、血液動(dòng)力學(xué)和凝血相關(guān)因子異常的綜合作用而易形成血栓血栓性疾病或血栓病（thrombosisdisease）指各種原因?qū)е卵軆?nèi)或心腔中流動(dòng)的血液變成固態(tài)的凝塊，從而使血液流動(dòng)受阻而引起的一種臨床綜合征易栓癥（thrombophilia）由Egeberg于1965年在描述1例遺傳性抗凝血酶（antithrombin,AT）缺陷癥時(shí)首次提出。為一種“血栓形成傾向或狀態(tài)”。分為遺傳性易栓癥和獲得性易栓癥一百年前確定的Virchow’s

血栓模式導(dǎo)致血栓的各種因素血管壁受損血流改變（主要是血流緩慢、渦流）血液凝固異常“血栓、栓塞、纖維蛋白原”的命名人德國(guó)的RudolfVirchow教授于1856年提出血栓形成三大要素：血管壁損傷、血流異常、血液成分異常。該理論至今仍被認(rèn)可參與血栓的因素有形成分：血小板、紅細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞無(wú)形成分：凝血因子（蛋白）、血液凝固調(diào)節(jié)蛋白、細(xì)胞因子（炎性因子，趨化因子，黏附分子等）血流血流改變血流淤滯與渦流血管損傷血小板因素：血小板增多、血小板活化

凝血因素：纖溶因素：

纖溶活性降低膠原、微纖維暴露血小板活化凝血因子釋放血栓形成血栓形成機(jī)制血栓形成是機(jī)體促凝血活性與抗凝血活性失衡的結(jié)果抗凝功能減弱促凝功能增強(qiáng)凝血因子活性增高抗凝蛋白缺陷血液成分改變（一）以動(dòng)脈為主的血栓栓塞

常見(jiàn)疾病

主要臨床表現(xiàn)急性心肌梗死突發(fā)胸痛，休克，心律失常，心力衰竭等心絞痛發(fā)作性胸痛，包括勞力性、自發(fā)性、混合性糖尿病血栓外周動(dòng)脈疾病大血管病變，微血管病變等間歇性跛行，疼痛，壞疽腦卒中(腦血栓)安靜中發(fā)病,意識(shí)、語(yǔ)言、肢體異常等（二）以靜脈為主的血栓栓塞

常見(jiàn)疾病

主要臨床表現(xiàn)肺栓塞呼吸困難，胸痛，胸悶，咯血等下肢深靜脈血栓受累肢體痛，腫脹，淺靜脈擴(kuò)張等門靜脈/下腔靜脈血栓急腹痛，腸壞死，門脈高壓，可涉及盆腔腋-鎖靜脈血栓上肢腫脹，疼痛，皮色青紫，淺靜脈擴(kuò)張等（三）以小動(dòng)脈/微血管為主的血栓栓塞

常見(jiàn)疾病

主要臨床表現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血廣泛性出血，血壓↓，栓塞，溶血等血栓性血小板減少性紫癜溶血，血小板↓,腎損害，神經(jīng)癥狀，發(fā)熱等急性呼吸窘迫綜合征常有原發(fā)病，呼吸窘迫，血氧↓,肺間質(zhì)病變等腎炎/腎病綜合征腰痛，血尿，蛋白尿，浮腫，少尿等（四）以動(dòng)-靜脈為主的血栓栓塞

常見(jiàn)疾病

主要臨床表現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡壞死性血管炎，淺靜脈炎，肝、腎功能異常等抗磷脂綜合征血栓形成，流產(chǎn)，血小板↓等惡性腫瘤有腫瘤史/轉(zhuǎn)移，可并發(fā)DIC和靜脈血栓等醫(yī)源性血栓血液凈化，心肺旁路手術(shù)，外科手術(shù)，中心靜脈置管，凝血因子制品，藥物等靜脈血栓栓塞的危險(xiǎn)因素獲得性危險(xiǎn)因素

年齡手術(shù)與外傷

制動(dòng)

長(zhǎng)距離旅行

遺傳性危險(xiǎn)因素

天然抗凝抑制物缺乏

FVLeiden

凝血酶原20210A血型亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)677T其他血漿異常的危險(xiǎn)因素高同型半胱氨酸血癥凝血因子水平升高血栓形成：多種危險(xiǎn)因素共同作用的結(jié)果抗磷脂抗體腫瘤

口服避孕藥

激素替代療法妊娠和產(chǎn)褥期

遺傳性易栓癥疾病遺傳方式人群發(fā)病率（%）VET患者中比例（%）易栓癥家族中比例（%）FactorVLeidenAD3-72050凝血酶原G20210AAD1-3618蛋白C缺陷癥AD0.2-0.40.10636-8蛋白S缺陷癥ADN/A0.121-23-13抗凝血酶缺陷癥AD0.020.22614-8黃色數(shù)值是在中國(guó)人群中的發(fā)病率遺傳性易栓癥的血栓特性年齡＜50歲有血栓家族史年齡＜50歲有反復(fù)血栓史新生兒爆發(fā)性紫癜/皮膚壞死抗凝治療中出現(xiàn)血栓少見(jiàn)部位血栓(腹腔和腦靜脈竇)血栓性疾病的檢測(cè)指標(biāo)

血栓性疾病影像學(xué)檢查：超聲檢查、數(shù)字成影血管造影（DSA）、CT血管成像（CTA）/MR血管成像（MIA）放射性核素肺通氣/灌注掃描（V/Q）、血管造影實(shí)驗(yàn)室檢查：對(duì)血栓診斷沒(méi)有價(jià)值，但對(duì)遺傳性易栓癥及血栓前狀態(tài)的診斷有意義檢測(cè)方法參考范圍臨床意義APTT/PT凝固法31～43S/12±1S↓高凝/血栓；↑低凝/出血Fg凝血酶法2～4g/L↑高凝/血栓；↓低凝/出血PAgT比濁法不同誘導(dǎo)劑，參