抗菌藥物的不良反應及其防治林東昉復旦大學華山醫院抗生素研究所22025/2/18不良反應與不良事件不良反應（adversedrugreactions,ADRs）

一般指在常用劑量情況下，藥物或藥物相互作用導致機體發生的與治療目的無關的、有害或不利的反應。亦稱副作用、副反應。不良事件（adversedrugevents,ADEs）指患者在用藥后出現的任何不良醫學情況，包括癥狀、體征、實驗室異常以及死亡等?？捎伤幬镆?，亦可由固有疾病或新并發癥引起。這一概念多用于藥物臨床評價。32025/2/18不良反應累及的部位中樞神經系統（CentralNervousSystem）血液系統（Hematologic）心血管系統（Cardiovascular）腎臟/泌尿生殖系統（Renal/Genitourinary）感覺器官（Sensory）神經病變（Neuropathy）聽覺（Auditory）皮膚（Dermatologic）尤其是各種可見的皮損或皮疹消化系統（Gastrointestinal）代謝系統（Metabolic）42025/2/18年齡（老人和嬰幼兒）多種藥物同時使用（Multiplemedications）病情復雜藥物的處方、使用或監測失當器官功能不全生理狀態改變（Alteredphysiology）既往ARDs病史（PriorhistoryofADRs）給藥劑量及其療程遺傳傾向（Geneticpredisposition）ADR

的危險因素52025/2/18發病率和病死率高。發生率的估計值因研究方法、人群以及ADR的定義而異。是導致住院患者死亡的第4～6位主要原因*嚴重ADRs占6.7%*。占所有住院原因的0.3%～7%。每年使直接住院費用增加15.6～40億美元。30%～60%可預防。*LazarouJ.JAMA.1998;279:1200-1205.ADRs的流行病學（USA）62025/2/18各類藥物所致ADRs的比例AdaptedFrom:/adult/provider/pharmacyservices/PTNews/2003/may.html72025/2/18抗菌藥物不良反應的表現抗菌藥物不良反應包括：毒性反應變態反應二重感染后遺反應等耐藥性亦有將細菌產生耐藥性列為抗菌藥物不良反應者，但耐藥性發生是藥物與細菌間而非藥物與機體間相互作用。盡管不列入不良反應，但牢記抗菌藥物濫用對機體和群體的危害。82025/2/18第一部分毒性反應毒性反應是最常見的不良反應。定義：生理、生化等功能異常組織、器官等病理改變與劑量、療程相關。表現：腎、神經系統、肝、血液、胃腸道、給藥局部等。92025/2/18腎臟腎臟是藥物的主要排泄途徑，腎毒性常見。表現：輕重不一，蛋白尿、管型尿→腎功能不全。相關因素：損害程度與劑量及療程相關。出現時間：一般于給藥3-6d后發生，停藥后5d內消失或逐漸恢復。藥物：氨基糖苷類、糖肽類、兩性霉素B、多粘菌素類、頭孢菌素類、青霉素類、四環素類、磺胺藥等。102025/2/18中樞神經系統表現：頭痛、頭暈、失眠、煩燥、焦慮、幻聽幻視、憂郁、定向力喪失、肌陣攣、癲癇、驚厥、昏迷等。機制：直接刺激、GABA受體競爭性抑制。危險因素：常出現于用藥劑量大、腎功能不全、合并CNS基礎疾病者、鞘內注射或腦室內注射。藥物：青霉素類、氟喹諾酮類、亞胺培南、異煙肼、氯霉素。112025/2/18精神癥狀表現：幻視、幻聽、定向力喪失、失眠、抑郁，甚至有自殺傾向。精神失常。危險因素：尤其常見于腎功能減退而藥物未減量或原有CNS病變者。藥物：氟喹諾酮類、氯霉素、青霉素、異煙肼等。近年隨著氟喹諾酮類藥物的廣泛應用，該類藥物引起的精神癥狀已越來越受到人們的關注。122025/2/18第八對腦神經損害發生機制：內耳淋巴液中藥物濃度較高，引起一系列生化和組織學反應，主要病變在柯蒂器和周圍迷路感覺上皮。表現：耳蝸損害：耳飽滿感、耳鳴→耳聾（高頻）前庭損害：眩暈、頭痛→平衡失調藥物：氨基糖苷類、糖肽類、多粘菌素類、米諾環素等耳膜穿孔者局部滴入多粘菌素類、氯霉素、紅霉素、慶大霉素等也可引起聽力下降132025/2/18視神經損害多見于較長期和較大量應用。表現：視神經炎，視神經萎縮，視網膜出血，甚至失明。藥物：氯霉素、乙胺丁醇、鏈霉素、磺胺藥、四環素、伏立康唑等。伏立康唑：大約30%的用藥者曾出現視覺改變或增強、視力模糊、色覺改變或畏光。視覺障礙通常為輕度，罕有導致停藥者。視覺障礙可能與較高濃度的血藥濃度和/或劑量有關，其作用機制仍不清楚。這種改變在療程超過29天后不再進展，并且停藥后可以完全恢復。142025/2/18神經肌肉接頭阻滯表現：眼瞼下垂、四肢無力、周圍血管性血壓下降→呼吸肌麻痹機制：與鈣離子競爭結合部位，乙酰膽堿釋放受阻。藥物：氨基糖苷類、林可霉素類、多粘菌素類、四環素類、氟喹諾酮類危險因素：常見于大劑量快速滴注、胸腹腔內局部應用時，合用乙醚、肌松劑、老年、重癥肌無力及腎功能不全者尤易發生。解救：鈣劑及新斯的明可改善癥狀，但多粘菌素類引起的呼吸抑制，防治措施以人工呼吸為主。152025/2/18周圍神經炎表現：口唇及手足麻木，頭昏、面及頭部麻木→四肢肌力減退。藥物：氨基糖苷類、多粘菌素類、異煙肼、乙胺丁醇、硝基呋喃類、氟喹諾酮類等。機制：氨基糖苷類、多粘菌素等可能系藥物與鈣離子螯合所致。異煙肼和乙胺丁醇可因維生素B6缺乏而導致周圍神經炎。呋喃類所致者主要見于較長期服用較大劑量的患者。162025/2/18肝臟肝臟為主要代謝器官，許多藥物可引起肝損害。發生機制：中毒，主要由藥物代謝物引起；過敏，與劑量大小無關，但劑量大者較易發生；藥物對代謝酶的影響。表現：輕重不一，惡心、納差、黃疸、肝腫大、肝功能異常（有或無癥狀）藥物：四環素類、紅霉素酯化物、酮康唑、磺胺藥、抗結核藥(INH、RIF、PAS、PZA等)、氯霉素、兩性霉素B、氟喹諾酮類（曲伐沙星）等172025/2/18血液系統白細胞、血小板減少氯霉素、β內酰胺類、磺胺藥、氟胞嘧啶、氨基糖苷類、四環素類、兩性霉素B等。貧血氯霉素、兩性霉素B、β內酰胺類、磺胺藥、呋喃類等。凝血機制異常頭孢哌酮、頭孢孟多、拉氧頭孢、青霉素(G)、羧芐西林、替卡西林等。182025/2/18N-甲基硫化四氮唑拉氧頭孢頭孢哌酮頭孢孟多頭孢替坦192025/2/18胃腸道表現：惡心、嘔吐、上腹不適、腹瀉等。多數口服藥物或注射后膽汁濃度高藥物：四環素類、大環內酯類、氯霉素、磺胺藥、氟喹諾酮類等。機制：化學刺激腸道菌群失調202025/2/18局部肌注局部疼痛、硬結青霉素鉀鹽、林可霉素類靜脈炎紅霉素乳糖酸鹽，氟喹諾酮類藥物的注射劑吸入藥物上呼吸道刺激氨基糖苷類、兩性霉素B212025/2/18其他毒性反應骨骼、牙齒損害：四環素，氟喹諾酮類

灰嬰綜合征：氯霉素不純制劑的發熱反應：兩性霉素B心臟損害：兩性霉素B、萬古霉素、氟喹諾酮類

赫氏反應和治療矛盾：以青霉素治療梅毒、回歸熱等時，有時可使疾病的癥狀和體征加劇，此即所謂“赫氏反應”。治療矛盾也見于梅毒患者，其發生機制為病灶消失過快，但組織修復卻嫌過遲，或修復的纖維組織收縮妨礙器官功能所致。內毒素引起的“治療休克”：氯霉素→傷寒四環素、氯霉素→布魯菌病、回歸熱、鉤端螺旋體病等糖代謝紊亂：加替沙星等部分喹諾酮類222025/2/18第二部分變態反應皮疹（最常見）過敏性休克（最嚴重）藥物熱（最容易混淆）血清病型反應血管神經性水腫嗜酸性粒細胞增多癥溶血性貧血接觸性皮炎……232025/2/18過敏性休克藥物：青霉素最常見，氨基糖苷類。發生常極為迅速，多數在給藥后30min內發生。表現：呼吸道阻塞癥狀：胸悶、喉頭阻塞感、呼吸窘迫等。微循環障礙癥狀：蒼白、冷汗、脈細、血壓下降等。中樞神經系統癥狀：如昏迷、抽搐、意識喪失等。皮膚過敏反應：瘙癢、蕁麻疹等。機制：Ⅰ型變態反應。防治：用藥前詳細詢問病史（用藥史、過敏史、家族史）青霉素皮試首劑青霉素后觀察30min就地搶救腎上腺素首選242025/2/18皮疹藥物：各類抗菌藥均可引起，以青霉素、鏈霉素、氨芐西林、阿莫西林、磺胺藥多見。表現：各種皮疹均可出現。以蕁麻疹、斑丘疹、麻疹樣皮疹多見。也可出現剝脫性皮炎等嚴重表現。一般持續5-10天，或停藥后1-3天內迅速退清。處理：輕型皮疹必須繼續用藥者可在適當措施（抗組胺、激素）下嚴密觀察。如皮疹繼續發展，并伴其他變態反應及發熱者應即停藥，并加強抗過敏治療。252025/2/18剝脫性皮炎多形紅斑過敏性紫癜蕁麻疹濕疹樣皮疹接觸性皮疹262025/2/18磺胺藥所致Stevens-Johnson綜合征

和中毒性表皮溶解壞死（TEN）于給藥后7～14d出現的非蕁麻疹樣皮疹(Stevens-Johnson綜合征,TEN)發生率為1/1000～1/3000任何患者均應停藥并避免再次使用272025/2/18藥物熱各種藥物均可引起。潛伏期：一般7～12d。表現：感染控制后，體溫下降后又再上升。原感染所致發熱未控制，用藥后體溫更高?；颊唠m有高熱，但一般情況良好。伴發其他變態反應如皮疹、嗜酸性粒細胞增多、白細胞減少等。停藥后熱度迅速下降或消退。處理：停藥后2～3d內大多可以退熱。282025/2/18血清病樣反應機制：Ⅲ型變態反應多見于應用青霉素者。表現：發熱、關節痛、蕁麻疹、淋巴結腫大、腹痛、蛋白尿、嗜酸性粒細胞增多等。處理：一般程度較輕，停藥即可，無需特殊處理。除并發喉頭水腫或腦部的血管神經性水腫者外。292025/2/18其他變態反應血管神經性水腫：波及呼吸系統或腦部時可危及生命，多數由青霉素引起，屬III型變態反應。嗜酸性粒細胞增多癥：多與其他變態反應如血清病樣反應、藥物熱、皮疹、過敏性休克等同時出現，少數可單獨發生。接觸性皮炎：與鏈霉素、青霉素等抗菌藥經常接觸的工作人員，一般于接觸后3～12月內發生。光敏反應：見于應用四環素類、司氟沙星、洛美沙星等藥物者，表現為不同程度的日光灼傷。302025/2/18關于變態反應的幾個重要問題青霉素皮試液應為青霉素G或青霉噻唑-多賴氨酸。青霉素皮試僅預測I型變態反應。頭孢菌素、氨基糖苷類皮試意義未獲肯定。青霉素與頭孢菌素交叉過敏發生率＜10%。青霉素皮試陽性或非嚴重過敏反應者，在確有指征并嚴密觀察下可以應用頭孢菌素。312025/2/18青霉素過敏史患者中頭孢菌素應用結果以及青霉素皮試評價322025/2/18第三節二重感染定義：抗菌藥物應用過程中出現的新感染。感染部位：口腔及消化道、肺部、尿路、血流等。主要病原菌：革蘭陰性桿菌、真菌、葡萄球菌屬等。病原菌常呈多重耐藥。易感人群：長期應用廣譜抗菌藥物和糖皮質激素者，有嚴重原發病者，大手術后，嬰兒以及老年人。預后：病死率高！！！332025/2/18口腔感染、白念珠菌腸炎病原菌：主要為白念珠菌。表現：鵝口瘡，水樣便或粘液便。治療：制霉菌素甘油懸液涂口腔口服制霉菌素或氟康唑342025/2/18鵝口瘡上顎假膜喉聲帶念珠菌病念珠菌性舌炎念珠菌性舌炎口角炎352025/2/18念珠菌性食管炎362025/2/18假膜性腸炎使用氨芐西林、林可霉素、克林霉素者發生率高。表現：大量水瀉，含粘液、血，少數有斑塊狀假膜排出。伴發熱、腹痛、惡心、嘔吐。重癥患者有失水、電解質紊亂、循環衰竭等。病死率約30%。病原菌：艱難梭菌治療：甲硝唑、萬古霉素或去甲萬古霉素口服療程7-10d。372025/2/18其他二重感染霉菌性陰道炎表現為外陰搔癢、豆渣樣分泌物，鏡檢確診。發生率不低，但易被忽略。血流感染病原菌：葡萄球菌屬多見，其次為革蘭陰性桿菌（如大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、不動桿菌屬）和真菌。382025/2/18肺炎病原菌：主要：革蘭陰性桿菌（如肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌）和真菌（如白念珠菌、曲霉）；其次：革蘭陽性菌（如金葡菌、肺炎鏈球菌、腸球菌屬等）。392025/2/18尿路感染病原菌：銅綠假單胞菌、奇異變形桿菌、大腸埃希菌、真菌、腸球菌、金葡菌等。菌落計數：多在105cfu/ml以上。402025/2/18常用抗菌藥物的主要不良反應抗菌藥常見少見備注青霉素類過敏反應；皮疹；腹瀉胃腸道反應；藥物熱；Coomb’s試驗陽性；靜脈炎及肌注處硬結；赫氏反應可引起過敏性休克；有過敏史者慎用，所有患者應用青霉素類藥物前均必須行皮膚試驗，腎功能不全時大劑量應用易引起抽搐、癲癇發作頭孢菌素類靜脈炎；腹瀉；肌注時局部疼痛過敏反應；腹瀉及艱難梭菌腸炎；低凝血酶原血癥而致出血部分患者應用頭孢菌素類與青霉素類有交叉過敏（<10%）亞胺培南消化道反應；惡心；嘔吐過敏反應；肝毒性（一過性）；癲癇發作有癲癇史及腎功能不全者慎用氨基糖苷類腎功能損害聽力及前庭功能損害有神經肌肉接頭阻滯者慎用萬古霉素靜脈炎紅人綜合征，可同時伴有低血壓及皮膚瘙癢、藥物熱；嗜酸性粒細胞增多；皮疹；耳毒性及腎毒性紅人綜合征可用抗組胺藥物治療或預防紅霉素胃腸道反應、靜脈炎腹瀉；口炎；膽汁淤積性肝炎；皮疹可發生過敏反應；艱難梭菌腸炎；溶血性貧血412025/2/18常用抗菌藥物的主要不良反應抗菌藥常見少見備注氟喹諾酮類胃腸道反應；神經系統反應；過敏反應；腹瀉；光敏反應；肝酶增高；QT間期延長；肌炎；肌腱斷裂；血糖波動偶可發生癲癇發作，有癲癇史者慎用。不推薦用于小于18歲以下的兒童及孕婦四環素類胃腸道反應；8歲以下兒童牙齒黃染及影響骨骼生長；眩暈、負氮平衡及氮質血癥；陰道炎肝臟損害；食管潰瘍；腹瀉；真菌感染；光敏反應；靜脈給藥有靜脈炎，肌注局部疼痛劇，故不宜肌注8歲以內兒童及孕婦禁用克林霉素腹瀉皮疹；艱難梭菌腸炎；胃腸道反應；靜脈給藥可出現靜脈炎大劑量快速滴注可引起血壓下降、呼吸抑制，故靜脈滴注時需緩滴兩性霉素B發熱、寒戰、腎小管酸中毒、腎功能損害、低鉀血癥；貧血；靜脈炎及靜滴局部疼痛低鎂血癥；惡心、嘔吐、口腔金屬味；頭痛、心律失常、過敏性休克、急性肝功能衰竭；嗜酸性粒細胞增多應用兩性霉素B前應用退熱藥、抗組胺藥或小劑量激素，減慢滴速，每次劑量靜滴6-10h，療程中每周隨訪血、尿常規、肝、腎功能422025/2/18第四節不良反應的防治對待不良反應的恰當態度不縱：不漏掉“壞藥”，以免雪上加霜。不枉：不冤枉“好藥”，以免作繭自縛。不怕：不庸人自擾，以免因噎廢食。432025/2/18不良事件的處理正確判斷不良事件與藥物的因果關系：正確判斷是恰當處理的前提是否由藥物引起何藥引起是否與給藥方案有關442025/2/18藥物與不良事件因果關系判斷依據時間相關性實驗室依據理論可能既往報道重復試驗相應的處理是否有效452025/2/18不良事件與藥物因果關系肯定有關很可能有關可能有關可能無關無關不良反應462025/2/18預防不良反應的5點原則1．嚴格把握抗