(19)中華人民共和國國家知識產權局(21)申請號201310625049.1A61P17/02(2006.01)(71)申請人山東阿如拉藥物研究開發有限公司地址250101山東省濟南市高新區舜風路322號501-506室(72)發明人馬文俊姬濤單玉剛馬宏偉(74)專利代理機構北京三聚陽光知識產權代理有限公司11250A61KA61KA61PA61PA61PA61P(54)發明名稱一種人工牛黃包合物及其制備方法與應用(57)摘要本發明涉及一種人工牛黃包合物及其制備方法，通過首先將人工牛黃分散于加熱融化的固體聚乙二醇中，使得所述固體聚乙二醇與所述人工牛黃形成穩定的分散體以提升人工牛黃藥物組分的穩定性，之后采用所述環糊精對上述分散體進行包合以形成人工牛黃的包合物，從而本發明所21.一種人工牛黃包合物，其特征在于，由質量比為1:1-4:1-4的人工牛黃、固體聚乙二醇以及環糊精制備而成。2.根據權利要求1所述的人工牛黃包合物，其特征在于，所述人工牛黃、固體聚乙二醇以及環糊精的質量比為1:2:2。3.根據權利要求1或2所述的人工牛黃包合物，其特征在于，所述固體聚乙二醇為聚乙二醇4000和/或聚乙二醇6000。4.根據權利要求3所述的人工牛黃包合物，其特征在于，所述環糊精為α-環糊精、羥丙級-β-環糊精或x-環糊精中的一種或幾種的混合物。5.根據權利要求1-4任一所述的人工牛黃包合物，其特征在于，所述人工牛黃的粒徑為0.1-100nm。6.一種制備權利要求1-5任一所述人工牛黃包合物的方法，其特征在于，包括如下步(1)取選定重量的固體聚乙二醇加熱使其融化，之后加入選定量的人工牛黃混合均勻，經冷卻、粉碎形成80-100目的細粉；(2)向步驟(1)得到的所述細粉中加入選定量的環糊精，混合均勻并進行研磨1-3小時，之后經粉碎制得所述人工牛黃包合物。7.根據權利要6所述的制備人工牛黃包合物的方法，其特征在于，所述步驟(1)中還包括在所述人工牛黃加入前進行粉碎至粒徑為0.1-100nm的步驟。8.根據權利要6或7所述的制備人工牛黃包合物的方法，其特征在于，所述步驟(1)中，將所述固體聚乙二醇的加熱溫度為60-70℃。9.根據權利要求6-8任一所述方法制備得到的人工牛黃包合物。10.權利要求1-5任一或9所述人工牛黃包合物代替人工牛黃用于制備藥物的用途。3一種人工牛黃包合物及其制備方法與應用技術領域[0001]本發明涉及一種人工牛黃包合物及其制備方法與應用，屬于藥物組合物的技術領[0002]牛黃，為?？苿游锱?BostaurusdomesticusGmelin)干燥的膽結石。中醫學認價格要高于黃金，現在大部分使用的是人工牛黃。人工牛黃通常由牛膽粉、膽酸、豬去氧膽[0003]然而，由于上述用于制備人工牛黃的組分中大多數均屬于難溶性物質，不僅加工過程中會存在耗時、耗力的情況，更在一定程度上限制了藥物的生物利用度；再者，上述人工牛黃中含有的牛膽粉由于具有膻、腥臭和苦味，因而使得消費者在服用含有牛膽粉的人工牛黃制成的制劑時，常會導致出現惡心、嘔吐等不良反應，兒童和嬰幼兒更難以忍受。此外，藥典中規定人工牛黃的性能優劣性是以其中含有的膽紅素為評價的重要指標，2010版的中國藥典中規定人工牛黃中膽紅素含量不得少于0.63%。但是鑒于膽紅素是從膽汁中提取制得的一種膽色素，為橙色至紅棕色的結晶性粉末，其在光、濕、熱的環境中均呈現不穩定，這也很大程度上影響人工牛黃的穩定性和藥效。由此可見，如何提高人工牛黃的水溶性、服用口感及其穩定性具有重要的現實意義。[0004]現有技術中已公開的對人工牛黃進行β-環糊精包合的方法，在一定程度上對人工牛黃的不良嗅味進行了改善，從而使得服用口感得以改良。然而，上述方法通常會導致人工牛黃中主要藥效組分膽紅素在包合過程中損失嚴重，數據表明最終制得的人工牛黃包合物中的膽紅素僅為原料樣品中膽紅素含量的一半左右，進而在嚴重影響人工牛黃的藥效的同時也造成物料的極大浪費。[0005]本發明所要解決的技術問題是人工牛黃水溶性、穩定性及服用口感較差的問題，進而提供一種口感好、穩定性強、且藥效穩定的人工牛黃包合物，并進一步公開了其制備方[0006]為解決上述技術問題，本發明是通過以下技術方案實現的：[0007]本發明提供一種人工牛黃包合物，由質量比為1:1-4:1-4的人工牛黃、固體聚乙二醇以及環糊精制備而成。[0008]所述人工牛黃、固體聚乙二醇以及環糊精的質量比為1:2:2。[0009]所述固體聚乙二醇為聚乙二醇4000和/或聚乙二醇6000。4[0010]所述環糊精為α-環糊精、羥丙級-β-環糊精或x-環糊精中的一種或幾種的混[0011]所述人工牛黃的粒徑為0.1-100nm。[0012]進一步，提供一種所述人工牛黃包合物[0013](1)取選定重量的固體聚乙二醇加熱使其融化，之后加入選定量的人工牛黃混合均勻，經冷卻、粉碎形成80-100目的細粉；[0014](2)向步驟(1)得到的所述細粉中加入選定量的環糊精，混合均勻并進行研磨1-3小時，之后經粉碎制得所述人工牛黃包合物。[0015]所述步驟(1)中還包括在所述人工牛黃加入前進行粉碎至粒徑為0.1-100nm的步[0016]所述步驟(1)中，將所述固體聚乙二醇的加熱溫度為60-70℃。[0017]所述人工牛黃包合物代替人工牛黃用于制備藥物的用途。[0018]本發明的上述技術方案相比現有技術具有以下優點：[0019](1)本發明所述的人工牛黃包合物的制備方法，通過首先將人工牛黃分散于加熱融化的固體聚乙二醇中，使得所述固體聚乙二醇與所述人工牛黃形成穩定的分散體以提升人工牛黃藥物組分的穩定性，之后采用所述環糊精對上述分散體進行包合以形成人工牛黃的包合物，從而在有效掩蓋所述人工牛黃固有的腥臭味同時也使其水溶性得以提升；較之現有技術中采用“水飽和溶液法”對人工牛黃進行β-環糊精包合時，將會導致人工牛黃中主要藥效組分膽紅素在包合過程中損失嚴重，進而大幅度降低了人工牛黃的藥效，本發明方法通過先采用所述聚乙二醇與人工牛黃形成穩定的分散體，再采用所述環糊精對上述分散體進行包合，從而在保持人工牛黃原始藥物組分穩定性的基礎上對其進行環糊精的包[0020](2)本發明所述的人工牛黃包合物的制備方法，所述固體聚乙二醇優選為聚乙二醇4000和/或聚乙二醇6000,這是因為對于固體聚乙二醇而言，隨著分子量增加，其熔點也會升高，需要在較高溫度加熱才能使其融化，從而在加入人工牛黃之后在包合的過程中容易造成人工牛黃藥物組分的破壞和損失。[0021](3)本發明所述的人工牛黃包合物的制備方法，所述環糊精優選羥丙級-β-環糊精，其原因在于：羥丙級-β-環糊精溶解度非常大，并且其相對表面活性和溶血活性比較低，對肌肉沒有刺激性，從而在對所述人工牛黃進行包合后能有效提升所述人工牛黃包合物的水溶性和生物利用度。實驗例[0022]下述實驗例證明本發明所述的技術效果[0023]將本發明下述實施例1-4所述方法制得的人工牛黃包合物樣品依次編號為A、B、C、D,下述對比例1-3所示現有技術或其他方法制得的人工牛黃包合物樣品依次編號為E、F、G,之后將樣品A-G依次進行以下幾個方面的實驗比較。[0024]實驗例1藥物成分含量變化比較[0025]分別測定樣品A-G中膽紅素和膽酸含量，并且由于已知配制樣品時膽紅素和膽酸各自的用量，從而計算上述兩種藥物成分的損失率。5[0026]1.1高效液相色譜法測定膽紅素：[0027](1)色譜條件與系統適用性試驗：以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以體積分數比80:10:10的甲醇-四氫呋喃-0.5%醋酸溶液為流動相；檢測波長為450nm。理論板數按膽紅素峰計算應不低于2000。[0028](2)配制對照品溶液：精密稱取膽紅素對照品適量，加二氯甲烷制成每毫升含10μg膽紅素對照品的溶液，待用；[0029](3)配制供試品溶液：取樣品粉末80mg,精密稱定，置具塞的錐形瓶中，精密加入二甲基亞砜50ml,密塞，稱定重量，超聲5min,放冷，再稱定重量，用二甲基亞砜補足減失的[0030](4)測定：分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μ1,注入液相色譜儀，測[0031]1.2高效液相色譜法測定膽酸[0032](1)色譜條件與系統適用性試驗：以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-1%冰醋酸75:25為流動相；用蒸發光散射檢測器檢測。理論板數按膽酸峰計算應不低于[0033](2)對照品溶液的制備：精密稱取膽酸對照品適量，加甲醇制成每毫升含0.2mg膽酸對照品的溶液，即得；[0034](3)供試品溶液的制備：本品研細后，取粉末0.1g,精密稱定，置具塞的錐形瓶中，精密加入二甲基亞砜50ml,密塞，稱定重量，超聲5min,放冷，用二甲基亞砜補足減失的重[0035](4)測定：分別精密吸取對照品溶液10μ1、20μ1,供試品溶液10μ1,分別注入液相色譜儀，測定，以外標兩點法對數方程計算，即得。[0036]上述兩種藥物成分的損失率采用下面公式計算。配制樣品膽酸用量(g)[0039]結果如下表1所示：[0040]表1-樣品中膽紅素和膽酸含量的損失率樣品膽紅素損失率(%)膽酸損失率(%)00A6BCDEFG[0042]結果顯示：本發明所述樣品A-D,膽紅素和膽酸損失都較小，其中的膽紅素損失率僅為1.8%左右，膽酸的損失率僅為0.8%左右，從而說明本發明所述對人工牛黃的進行包合的方法能夠有效保持人工牛黃主藥組分膽紅素和膽酸的穩定性，進而保持其具有較強的藥效；采用現有技術制備的樣品E、F,膽紅素和膽酸損失較大，尤其是采用“水飽和溶液法”制備得到的樣品F,其中膽紅素損失率高達50.26%,從而嚴重影響其藥效；對于樣品G,其制備過程中，由于在進行混合時先將所述人工牛黃主藥混合物與所述β-環糊精混合，再加入所述融化后的聚乙二醇6000中，從而將β-環糊精包合的人工牛黃與聚乙二醇混合后，在進行研磨時極易產生結塊，因此，雖然人工牛黃中的膽紅素成分含量損失也比較小，但是難以制備得到分散性較好的人工牛黃包合物。[0043]實驗例2水溶性實驗比較[0044]分別取樣品A-G并加入5倍體積的水配成溶液，3000r/min離心15分鐘，觀察上清液及沉淀情況，上清液濾過，并分別測定上清液濾液中的膽紅素及膽酸含量，并計算上述兩種成分的溶解轉移率，計算公式如下：[0047]結果如下表2所示。[0048]表2-樣品的水溶性測試7樣品水溶性膽紅素轉移率(%)膽酸轉移率(%)人工牛黃上清液淺黃色，沉淀較多A上清液深黃色，沉淀少B上清液深黃色，沉淀少C上清液深黃色，沉淀少D上清液深黃色，沉淀少E上清液深黃色，沉淀少F上清液黃色，沉淀稍多G上清液黃色，沉淀稍多[0051]結果顯示，本發明方法制備所述樣品A-D,其通過首先采用固體聚乙二醇與所述人工牛黃形成穩定的分散體，再采用環糊精對上述分散體進行包合形成人工牛黃的包合物，從而能將所述人工牛黃中的不溶性組分也包合在環糊精內部，加之環糊精本身具有極好的水溶性，從而本發明方法制備得到的人工牛黃包合物其水溶性得以大幅度提升；而現有技術中“水飽和溶液法”對人工牛黃進行β-環糊精包合制成樣品E和F,由于形成的人工牛黃包合物的外面將會附著大量上述不溶于性輔料且難以除去，從而使得該人工牛黃包合物的水溶性較低；對于樣品G,由于采用先將人工牛黃進行β-環糊精包合再與聚乙二醇混合，從而進行研磨時極易產生結塊，同時也極大影響其包合物的水溶性。[0052]實驗例3腥臭味實驗[0053]在樣品A-G中分別稱取1g加入100ml水，攪拌均勻，對樣品氣味和口感進行評價。[0054]結果如下表3所示：[0055]表3-樣品氣味和口感的評價結果樣品口感AB8CDEFG[0059]結果表明：本發明樣品A-D中，由于首先采用固體聚乙二醇與所述人工牛黃形成穩定的分散體，再采用環糊精對上述分散體進行包合形成人工牛黃的包合物，從而能夠有效掩蓋所述人工牛黃固有的腥臭味，口感較好。而現有技術中制成的樣品E和F,由于形成的人工牛黃包合物的外面將會附著一定量上述不溶于性輔料且難以除去，在水中不溶，所以E和F口感稍差。對于樣品G,由于β-環糊精和聚乙二醇加入順序不同，從而制備得到包合物的水溶性、氣味、口感都不好。[0060]實驗例4初步穩定性實驗比較[0061]按照2010版中國藥典方法對樣品A-G進行初步穩定性實驗考察，其具體步驟如[0062]將樣品A-G分別在溫度40℃+2℃、濕度75%+5%的條件下，放置6個月，分別在第1月、2月、3月、6月取樣分別檢測膽紅素和膽酸含量，從而計算膽紅素和膽酸兩個成分的保留率。[0063]結果如下表4所示：[0064]表4-樣品初步穩定性檢測膽紅素保留率(%)膽酸保留率(%)取樣點人工牛黃9ABCDEFG[0067]結果顯示：本發明所述樣品A-D,由于其首先采用固體聚乙二醇與所述人工牛黃形成穩定的分散體，再采用環糊精對上述分散體進行包合形成人工牛黃的包合物，從而放置6個月后仍呈現較好的穩定性；然而現有技術中的樣品E和F,其只是采用β-環糊精對現有人工牛黃進行包合，從而穩定性提升并不明顯。對于樣品G,由于先將人工牛黃進行β-環糊精包合再與聚乙二醇混合，從而人工牛黃與主要起穩定作用的聚乙二醇的接觸面積減小，進而影響人工牛黃包合物的穩定性。[0068]綜上所述，本發明所述人工牛黃包合物在提升口感和嗅覺的同時，還具有較高的水溶性和較強的穩定性。[0070]實施例1[0071]本實施例所述人工牛黃包合物由人工牛黃20g、聚乙二醇400020g、以及羥丙基-β-環糊精20g制備得到。[0072]本實施例提供的所述人工牛黃包合物的制備方法，其包括如下步驟：[0073](1)將聚乙二醇4000在60℃加熱使其融化，之后加入經粉碎處理的人工牛黃的納米粉體，混合均勻，經冷卻、粉碎過篩形成8[0074](2)向步驟(1)得到的所述細粉中加入羥丙基-β-環糊精，混合均勻并進行球磨3小時，之后經粉碎制得所述人工牛黃包合物。[0075]實施例2[0076]本實施例所述人工牛黃包合物由人工牛黃20g、聚乙二醇600080g、以及羥丙基-β-環糊精80g制備得到。[0077]本實施例提供的所述人工牛黃包合物的制備方法，其包括如下步驟：[0078](1)將聚乙二醇6000在70℃加熱使其融化，之后加入經粉碎處理的人工牛黃的納米粉體，混合均勻，經冷卻、粉碎過篩形成100目的細粉；[0079](2)向步驟(1)得到的所述細粉中加入羥丙基-β-環糊精，混合均勻并進行研磨1小時，之后經粉碎制得所述人工牛黃包合物。[0080]實施例3[0081]本實施例所述人工牛黃包合物由人工牛黃20g、聚乙二醇600040g、以及羥丙基-β-環糊精40g制備得到。[0082]本實施例提供的所述人工牛黃包合物的制備方法，其包括如下步驟：[0083](1)將聚乙二醇6000在65℃加熱使其融化，之后加入經粉碎處理的人工牛黃