CopyrightbelongtoECCMIDConference,Anybusinesspurposesisforbidden我們通過生物標記物開始和停止抗真菌治療嗎？Canwestartorstopantifungaltherapybasedonbiomarkersdetection?EuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases抗真菌治療策略診療策略定義預防治療根據患者高危因素給予患者抗真菌藥物預防真菌感染的發生經驗性治療對于不明原因持續粒缺（通常粒缺周期為4-7天）伴發熱，且充分的抗真菌治療無效患者。起始抗真菌治療或調整已經給予的抗真菌治療方案搶先治療與經驗性治療相似，搶先治療也是對于疑似真菌感染患者該與早期的抗真菌治療。但是患者需要獲得影像，實驗室指標，或兩者兼備（而不是僅僅具有發熱的表現）與侵襲性真菌感染相關。符合以上標準的可以啟動搶先治療或調整抗真菌治療方案IFI確診治療對應的患者為符合EORTC/MSG診斷標準中確診和臨床診斷標準ClinicalInfectiousDiseases2007;44:402–9發熱驅動診斷驅動EuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases2個生物標記物-2個真菌-2個決策開始停止開始停止念珠菌N/AN/ABDGBDG曲霉菌GMGMBDGBDGEuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases你可能看見過這樣的患者患者接受呼吸機治療，哌拉西林/他唑巴坦，持續發熱，其他指證平穩，沒有病原菌分離反復入住ICU，繼續討論是否給予經驗性的抗真菌治療正確的決定：取決于……..這個患者接受了腹部手術嗎？這個患者是否為定植？EuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases侵襲性念珠菌病患者的延遲治療增加患者的死亡率住院死亡率百分比%開始抗真菌治療時間的延遲（小時）2.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Sept.2005,p.3640–3645EuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases早期暴露于抗真菌治療下是所有臨床研究中改善患者生存率的最常見的手段EuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases不同臨床研究中給出的生存率ReginaldE.Greeneetal.ClinicalInfectiousDiseases2007;44:373–9ThomasJ.Walshetal.NEnglJMed2004;351:1391-402Cornely

OAetal.NEnglJMed2007SlavinMetal.JInfectDis1995/MarrKetal2000與供體或非供體相關預防治療氟康唑安慰劑移植后時間/年經驗性治療卡泊芬凈n=556脂質體-兩性霉素Bn=539P-0.04治療后第*天搶先治療伴/不伴微生物證據暈輪征無暈輪征預防治療EuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases如能獲得準確的診斷手段將史早期的抗真菌治療得以實現EuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases診斷性的挑戰診斷工具少，且缺乏可靠性我們歡迎“一個真菌，一個名稱”但無法實現“一個真菌，一個檢測”-曲霉-GM10年時間確定折點-甘露糖/甘露糖抗體對所有的真菌都好？-曲霉-GM10年時間確定折點-Beta-D-葡聚糖它的價值尚未被充分利用所有的方法都基于同樣的原理放棄對確定某一病原菌表現的典型方法EuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases半乳甘露聚糖EuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases治療起始于GM陽性-急性淋巴細胞白血病-中性粒細胞缺乏-發熱>72小時-咳嗽-呼吸困難-胸膜炎1.0半乳甘露聚糖滴度值EuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases血清GM檢測患者人群Population目的Intention干預手段InterventionSoRQoE備注Comment持續粒細胞缺乏患者和接受異基因造血干細胞移植患者（未接受預防治療）Prolongedneutropenicpatientsandallogeneicstemcelltransplantationrecipientsnotonmoldactiveprophylaxis曲霉菌感染的診斷TodiagnoseInvasiveaspergillosis血液半乳甘露聚糖檢測GalactomannaninbloodAI血液半乳甘露聚糖檢測GalactomannaninbloodAII敏感性顯著低于中心粒細胞缺乏患者血液惡性腫瘤患者*中心粒細胞缺乏患者PatientswithahematologicalMalignancy?Neutropenicpatients血液惡性腫瘤患者*非中心粒細胞缺乏患者PatientswithahematologicalMalignancy?Non-NeutropenicpatientsTodiagnoseInvasiveaspergillosis曲霉菌感染診斷每3-4天采集一次標本Drawsamplesevery3-4daysCIII連續兩次標本GM值>0.5為準確的診斷標準；

前瞻性的GM隨訪需要結合HRCT和臨床評估BIEuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases診斷性工具-beta-D-甘露聚糖患者人群Population目的Intention干預手段InterventionSoRQoE備注Comment多人群；成人ICU；血液疾病，實體器官移植Mixedpopulation:AdultICU,Hematologicaldisorders,SOT診斷侵襲性真菌感染（非曲霉特異性檢測）TodiagnoseIFD(notspecificforaspergillosis)診斷性試驗DiagnosticassayCII一共有4種不同的試驗方法；Fungitell是唯一被美國批準病在歐洲和美國上市的產品；其他方法僅在日本上市；總體敏感性為77

%，特異性為85%特異性的問題限制了其在曲霉中的應用2個或更多的連續標本陽性：敏感性=65%；特異性=93%；包含臨床研究試驗方法cutoff值見存在差異：Wako試驗敏感性=40-97%；特異性=51-99%監測性試驗ScreeningassaysCIIEuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases治療起始于GM陽性EuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases治療起始于GM陽性在沒有反指證的前提下，胸部CT非特異性滲出滲出疑似為真菌感染（結節，暈輪征，空腔，空氣征)像侵襲性霉菌感染肺泡灌洗液-特異性檢測半乳甘露聚糖，PCP，呼吸道病毒細菌（包括結核分枝桿感染）高度疑似侵襲性曲霉病氣管鏡發現菌絲或半乳甘露聚糖陽性（>0.5BAL或血清標本連續兩次>0.5）曲霉病目標治療B.Lissetal.Mycoses,2015,58,375–382EuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseasesAmBiGuard監測在研究過程中患者始終接受常規的檢測，用于發現侵襲性真菌感染相關的表現和癥狀每周進行2次GM和beta–D-葡聚糖的監測在監測過程中如果發現1個GM或beta–D-葡聚糖檢測呈陽性，這相關診斷工作即開始下一步的研究和治療疑似IFI的標準流程隨即開始EuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseasesAmBiGuard監測血清G試驗或GM陽性胸部CT掃描高密度影，邊界清晰的病灶，空氣征或空腔正常或不符合侵襲性真菌感染診斷標準的影響學表現停止預防治療方案；開始廣譜的抗真菌治療第二次血清GM>0.5是否鼻竇的CT掃描（根據臨床判斷決定是否給予檢測或掃描結果的臨床價值）不正常不正常評價病灶陽性陰性廣譜抗真菌治療繼續檢測；不給予抗真菌治療CornelyOAetal.ASH2014EuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseasesSECURE研究*–患者的基線病原菌（mITT）導致IFD的病原菌愛殺康唑（n=143）伏立康唑（n=129）IFD確診/臨床診斷僅獲得GM陽性僅曲霉菌感染曲霉+其他酵母菌僅非曲霉菌感染酵母菌NOS29（11.2%）/114（44.2%）71（49.7%）49（34.3%）3（2.1%）5（3.5%）14（9.8%）36（14%）/93（36%）68（52.7%）39（30.2%）1（0.8%）6（4.7%）15（11.6%）a：通過DRC進行評估b：注，>90%的意向修正人群累及肺部c：血清GM：1個標本>0.7或連續2個標本為0.5-0.7；肺泡灌洗液：1個標本>1.0*SECURE為愛莎康唑上市前3期臨床研究EuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseasesGM檢測轉陰時停止抗真菌治療患者生存貢獻血清曲霉菌GM正常的患者血清GM試驗仍然為陽性的患者血清GM值為陰性血清GM值為陽性血清GM值轉陰患者Cancer2007;110:830–4.EuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseasesECCMID專家共識：抗真菌治療的停止（推薦C）抗真菌治療療程的范圍巨大，同時對于支持相關推薦的證據等級較弱需要將目標治療，挽救治療和二級預防（以及長時間治療的毒性問題）分開進行討論在病情穩定同時藥代動力學數據可靠的情況下，需要考慮將針劑轉換為口服的序貫-療程的長短取決于患者免疫功能的重建，是否持續的GVHD，等（如，給予二級預防）-對于包括沒有臨床真菌和微生物證據證明先前的疾病已經治愈的患者，需要進行臨床回顧（影像學檢查，或病灶形成后結痂）在一旦患者痊愈即結束相關的監測（如：影像學監測）EuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases1-3-beta-D-葡聚糖EuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseasesG試驗陽性為開始的抗真菌治療與G試驗檢測可能的相關因素患者獲取G試驗標本時的各項因素各項因素的表現各項因素的未出現P值發生率（發生數量）G試驗水平pg/ml（95%置信區間）發生率（發生數量）G試驗水平pg/ml（95%置信區間）真菌粘膜定植菌血癥入住ICU透析注射免疫球蛋白血漿，凝血因子或白蛋白患者營養狀態給予抗生素治療哌拉西林/他唑巴坦美羅培南頭孢他啶萬古霉素乙酰天（門）冬酰胺酶;6315999161191842210720458586.1（63.8-108）70.6（31.3-110）196（86.1-306）78.3（20.4-136）177（61.1-293）159（85.7-232）79.8（66.2-93.4）75.7（64.9-86.4）65.5(44.9-86.2)70.1(57.1-83.2)106(52.7-160)68.4(52.9-83.9)118(93.0-142)40066266866866866155849365557065763259276.2(69.0-83.4)72.3(67.3-77.4)70.6(65.8-75.4)72.2(67.2-77.2)70.9(66.0-75.7)70.1(65.4-74.9)70.7(65.3-76.0)71.0(65.4-76.6)72.5(67.4-77.6)72.7(67.3-78.1)71.2(66.3-76.1)72.5(67.3-77.8)65.7(61.5-70.0)NsNs0.0007NsNs0.0145NsNsNsNsNsNs<0.0001EuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseasesG試驗陽性為開始的抗真菌治療：提高閾值改善檢測的效果根據之前推薦的最佳閾值158pg/ml，在不同假設的IFI發病率下以及不同的G試驗檢查策略下陽性和陰性預測值假設的IFI發病率診斷IFI的G試驗檢測策略（pg/ml）G試驗中位值>158單個G試驗>158連續2個G試驗>158PPVNPVPPVNPVPPVNPV5%8%12%15%20%0.540.660.750.800.851.00.990.990.990.980.160.240.330.390.480.990.990.990.980.980.490.620.710.770.820.990.990.980.970.96EuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases搶先治療：G試驗患者人群目的方法推薦強度推薦等級參考文獻備注ICU患者侵襲性念珠菌病/念珠菌血癥的早期治療當G試驗陽性時給予抗真菌治療CII低特異性低敏感性高陰性預測值在以下患者中出現假陽性血率其他真菌細菌感染傷口紗布可能對PCP有用ClinMicrobiolInfect.2012Dec;18Suppl7:19-37.doi:10.1111/1469-0691.12039.EuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseasesG試驗陰性為結束的抗真菌治療生物標記物在治療重點評估中的統計分析（FAS）*安慰劑組米卡芬凈組生物標記物nn治療終點時患者的主要改變G試驗pg/ml

念珠菌抗體AU/ml

甘露糖抗原pg/ml5410310353.0（335.7)13.1(21.4)24.2(281.3)448787-34.9(206.6)12.7(20.9)18.0(236.8)治療終點評估

念珠菌PCR檢測（%）

1057.6%895.6%在患者的FAS評估中位納入生物標記物數據；>62.5pg/ml的陽性結果納入；陰性結果以<62.5pg/ml計入

EuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseasesG試驗陰性為結束的抗真菌治療2148位ICU患者中的58位具有以下因素：

-中心靜脈導管（CVC）

-抗生素治療

-具有以下因素中的2個：偷襲，手術，胰腺炎，激素/免疫抑制治療，腹腔外營養

-具有以下因素中的2個：發熱，低溫，高血壓，白血病，酸中毒或CRP升高接受棘白菌素治療同時：

診斷性檢測：

-第1和2天：血培養

-第1，2，3：G試驗EuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseasesG試驗陰性為結束的抗真菌治療N=85血培養陰性G試驗陽性N=57（67%）血培養陽性N=7（8%）血培養陰性G試驗陰性N=21（25%）EuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseasesLFDPCRT2T細胞EuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases生物標記物/側流式真菌檢測設備（LFD）患者人群Population目的Intention干預手段InterventionSoRQoE備注Comment血液腫瘤和實體器官移植患者Hematologicalmalignancyandsolidorgantransplant曲霉菌感染診斷TodiagnoseInvasiveaspergillosis通過肺泡灌洗液評價LFD(回顧性研究)EvaluationofLFDusingBALsamples(retrospectivestudy)BIII在擬診患者（probableIPA）中肺泡灌洗液的敏感率為100%，特異性為81%（PPV71%NPV100%），5位臨床診斷患者獲得LFD陽性診斷；無確診患者造血干細胞移植HematopoieticstemcellTransplantation(HSCT)應用LFD通過血清標本診斷曲霉菌感染DiagnoseIALFDusingserumsamples前瞻性的對照LFD和血清GM試驗對101造血干細胞移植患者的檢測Prospectivescreeningin101Patientsundergoingallo-HSCTComparisontoAsp-GMtoserumBIIIIA：1確診，9擬診，20臨床診斷1血清陽性（LFD）vs2血清標本(GM)：敏感性（GM/LFD）40%/20%特異性（GM/LFD）86.8%/97.8%診斷指數（GM/LFD）3.03/11.12免疫抑制患者（血液疾病患者65%）ImmunocompromisedPts(hematologicalMalignancies64%)曲霉菌感染診斷TodiagnoseInvasiveaspergillosis通過肺泡灌洗液評價LFD(回顧性研究)EvaluationofLFDusingBALsamples(retrospectivestudy)BIILFD,GM,BGD,PCR的敏感性介于70-88%；GM(>1.0)加LFD可以將敏感率增加到94%，GM(>1.0)加PCR可以將敏感率增加到100%(擬診/確診IPA患者中特異性為95-98%)H?nigletal.2012,Heldetal.2013,H?nigletal.2014EuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases生物標記物/側流式真菌檢測設備（LFD）LFD：一個基于交替晶和側流電泳方法的曲霉菌快速檢測手段，在獲得標本20分鐘內可獲得半定量的檢測結果EuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases肺泡灌洗液PCR患者人群Population目的Intention干預手段InterventionSoRQoE異基因骨髓移植患者（未給予霉菌預防治療）PatientsundergoingallogeneicstemcellTransplantationrecipientsnotonmold-activeprophylaxis預測侵襲性曲霉菌病TopredictIA肺泡灌洗液PCRBALPCRBIIBII血液惡性腫瘤持續中性粒細胞缺乏患者；ICU患者肺移植患者PatientswithhematologicalmalignanciesandProlongedneutropeniaICUpts(mixedptsPopulations)LungTxpts診斷侵襲性曲霉菌病TodiagnoseIA肺泡灌洗液PCRBALPCR參考文獻ReferenceSanguinetti,JCM,2003Rantakokko,JCM,2003Lass-Fl?rl,JCM,2004Musher,JCM,2004Khot,BMCInfDis,2008Frealle,EJClinMicrobInfDis,2009Bergeron,JCM,2011Luong,Transpl2011Buess,BMCInfDis,2012Reinwald,EurJHematol,2012Reinwald,JAC,2012H?nigletal,JCM2014Einsele,Lancet,1998備注Comment嚴格的說不同的實驗檢測間存在差異；在未給予抗真菌治療患者中檢測效果更好；PCR+GM能夠增加特異性實驗室檢測EuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases抗真菌治療管理-快速診斷住院侵襲性念珠菌病高危患者臨床管理實踐：在快速檢測時代抗真菌流程所扮演的角色研究設置：前瞻列隊研究患者診斷為念珠菌血癥或接受全身抗真菌治療入住大型教學醫院研究終點：起始抗真菌治療時間念珠菌種類和確診時間抗真菌治療的指證EuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases抗真菌治療管理-快速診斷住院侵襲性念珠菌病高危患者臨床管理實踐：在快速檢測時代抗真菌流程所扮演的角色快速檢測手段的敏感性和特異性快速檢測手段念珠菌的鑒定念珠菌在當前研究中的診斷率（%）檢測時間敏感性特異性陽性預測值T2念珠菌反應白色念珠菌，近平滑念珠菌，克柔念珠菌，光滑念珠菌，熱帶念珠菌98%血培養需要幾天98%98%91%MALDI-TOFMS（電泳質譜）

所有真菌100%酵母菌鑒定需要幾天94%100%94%PNA-FISH98%酵母菌鑒定需要幾天98%98%99%白色念珠菌，近平滑念珠菌，光滑念珠菌，熱帶念珠菌EuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseasesEuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases抗真菌治療管理-快速診斷住院侵襲性念珠菌病高危患者臨床管理實踐：在快速檢測時代抗真菌流程所扮演的角色研究結果：N=162患者患有念珠菌血癥酵母菌的平均鑒定時間為：2.2+-1.3天平均開始抗真菌治療時間：3.5+-2.1天0.6+-0.2天-念珠菌T2鑒定法

2.6+-1.3天-PNA-FISH（縮氨酸探針）

2.5+-1.4天-MALDI-TOF在小劑量的棘白菌素治療下念珠菌T2會顯示為累積的結果EuropeanCongressofC