創傷性顱腦損傷診治思維及其進展

北京大學深圳醫院神經外科劉勝一、流行病學趨勢：創傷性顱腦損傷，已成為興旺國家青少年致死、致殘的主要問題。美國每年就診病人達200萬以上，其中約75000人致死，125000人致殘。英國每年達100萬以上，死亡率為9/10萬，占住院全部死亡數的1%；15%-20%的死亡者年齡，在5-35歲之間。損傷的原因大多為交通事故，其次為墜落傷及暴力事件。交通事故在其中占50%，墜落傷占20%-30%，暴力襲擊17%。運動相關性損傷占3%。雖然顱腦損傷占住院病人的13%，但死亡率卻高達58%。

據統計，我國城市中傷死病例，60%為顱腦損傷。據創傷性昏迷資料庫的研究說明，重型顱腦損傷的死亡率從70年代后期的50%左右下降到近期的36%，重要原因就是采用了一種“加強處理方案〞。院前“創傷性高級生命支持系統〞，醫院中的“重型顱腦損傷的處理指南〞，以及“歐洲腦損傷聯合體成人重型顱腦損傷處理指南〞，都是創傷系統的典型代表。

在腦外傷死亡病人中90％有缺血性腦損害，其中重度和中度損傷分別為27％和43％，主要見于海馬、基底節和小腦等部位。目前認為，除原發傷嚴重程度外，在影響腦外傷預后的諸多因素中，以腦缺血最為明顯。外傷后的腦血管痙攣(CVS),影響腦血流(CBF)，使腦循環減慢，導致腦灌注不良。故有人認為，顱腦損傷后腦灌注壓(CPP)異常改變，是病情開展的主要病理生理根底，在繼發性病理損害中起著重要作用。臨床和實驗證實，顱腦損傷早期腦血流動力學多呈低灌注狀態，傷后第一天CBF可降至正常的一半，接近形成腦梗死的閾值「20ml／min·100g腦組織」。當顱腦損傷患者CPP＞80mmHg時，死亡率到達30％-40％，當CPP低于這個水平時，每下降10mmHg，病死率增加20％，當CPP<60mmHg,病死率至95％,致殘率和神經功能的缺失也隨CPP的降低而增加。由于創傷后腦灌注壓是一個可調整的參數，相對提高腦灌注壓正好解決了這一問題。二、現代顱腦創傷特征:〔一〕、多發生在青壯年顱腦損傷高危年齡段為15-44歲,它不同于癌癥或心血管疾病,傷后潛在壽命損失年數和對社會生產力的影響遠較其它疾病為大；

〔二〕、死亡率、致殘率高Torner等報道，輕度腦外傷的死亡率約為1%，中度18%，重度48%。最新報道說明，重度顱腦外傷死亡率在19%-46%之間。在顱腦損傷致殘中,相當一局部病人的生活自理能力差,需家人照顧。表現在以下方面：①處在朋友和社會幫助明顯減少的高危中；②缺乏建立新的社會接觸和朋友的時機；③交際活動能力下降；④焦慮和抑郁。目前，腦外傷已成為世界公眾性衛生問題。有關創傷的治療,美國每年所需總的費用在750-1000億美元。我國連續三年每年車禍死亡人數10萬以上,相當于一年消失一個小城鎮;一月被吃掉一個近萬人的軍團;一年經濟損失33億多元,可養活100萬個下崗職工,可使200萬個貧困地區失學兒童重返校園。〔四〕、耗資巨大：〔五〕、酒精和腦外傷；在3/4的腦外傷病例中,醉酒是一個復合致病因素。至少有25%的病人在受傷同時有醉酒。據Rimel等研究,43%的輕度腦外傷病人﹙GCS評分13-15分﹚血液中酒精測試陽性,其中35%血中酒精濃度在100mg%以上。中度腦外傷﹙GCS評分9-12分﹚,73%血中酒精濃度達可測試水平,53%的病人血中酒精濃度100mg以上。36%的重度腦外傷病人血中酒精濃度100mg以上。三顱腦損傷的分類A.按損傷機制分類：1.閉合性；2.開放性；B.按損傷程度分類：1.哥拉斯哥昏迷分級；2.輕度，中度，重度；C.按損傷性質部位分類：1.顱骨骨折：a.顱蓋骨折：〔1〕線形骨折；〔2〕壓迫或無壓迫；b.顱底骨折；2.顱內損傷：a.局灶性：〔1〕硬膜外；〔2〕硬膜內；〔3〕腦內；b.彌漫性：〔1〕輕度挫傷；〔2〕典型挫傷；〔3〕彌漫性軸突損傷；附：輕度顱腦損傷：輕度顱腦損傷的數量遠遠多于中，重型。在到達醫院的顱腦損傷患者中80%為輕度顱腦損傷，這并沒有包括大量未到醫院就醫的輕微頭顱外傷者。1993年Stein和Ross首次提出，將輕度顱腦損傷進一步分為輕微型和輕型:(1)輕微型病人：沒有意識喪失或健忘，GCS為15分，機敏反響和記憶力正常，沒有局灶性神經系統功能障礙，且沒有可觸摸到的凹陷性骨折。(2)輕型病人：具備下述一個以上特點：小于5分鐘短暫意識喪失；對出事情況有健忘；GCS為14分；機敏反響和記憶力受損；可觸摸到的凹陷性骨折。依據輕度顱腦損傷患者危險程度的不同制訂下述方案：1.低危險程度組：輕微的原發病癥如頭痛，頭暈或頭皮裂傷不需要進行頭顱X線檢查。2.中危險程度組：原發病癥為嘔吐，酒精和藥物中毒，傷后記憶喪失或顱底骨折，凹陷性開放性骨折，需要嚴密的觀察，頭顱拍片及CT掃描，必要時組織會診討論病情。3.高危險程度組：最嚴重的病癥表現為開放性顱腦損傷，意識障礙加重，局灶性神經病癥體征，穿透傷，需要神經外科及時診斷和/或急診CT掃描。四、顱腦損傷患者CT評價

1、輕型顱腦損傷患者CT評價：Hayde等對輕型顱腦損傷患者進行了研究,制定了輕型顱腦損傷患者CT掃描的臨床標準:〔1〕短期記憶喪失;〔2〕藥物及乙醇中毒;〔3〕鎖骨以上有明顯受傷體征;〔4〕年齡﹤60歲;〔5〕抽搐發作;〔6〕頭痛;〔7〕嘔吐。2、重型顱腦損傷的CT評價：3、顱內血腫的CT評價：CT形態學從兩個方面顯示病變：〔1〕根據血腫密度的直接征象；〔2〕根據腦室、腦池、腦溝受壓變形的間接征象。血腫密度按其含血量的不同可表現為高密度、低密度、等密度和混雜密度。對于腦內血腫，急性期90%以上均可在CT平掃時顯示為高密度團塊影，周圍可伴有低密度的水腫帶，但2~4周時血腫為等密度改變，容易漏診，4周以上時又變為低密度影像，因而及時復查CT顯得尤為重要。局部腦干損傷患者CT不能準確顯示,因為:〔1〕腦干位于巖骨、后床突、斜坡等骨性結構附近,一些局部假象或偽影容易引起誤診,有時斜坡后出現的低密度影和巖骨邊緣的高密度影經常被誤診為堵塞或出血。〔2〕由于呼吸障礙以及頭部活動影響了掃描的清晰度。〔3〕尸體解剖和實驗觀察到,腦干損傷后的出血并非向腦干的側方延伸,而是沿神經通路延伸。CT掃描平面必需與腦干軸向垂直才能發現病變。4、腦室，腦池出血的CT評價：對于外傷性腦室內出血〔TIVH〕而言，CT掃描可見腦室內有高密度影，出血多的可形成腦室鑄型，3~4天后密度減低，2周左右可完全消失，一般在CT片上可看到原發出血灶。顱腦損傷患者CT掃描腦干形態及其周圍池的變化特別是中腦周圍池的變化直接反映了顱腦損傷情況的輕重。由于這是形態變化與物質代謝改變的有機結合，因而在病情判斷、治療決策和預后評估中具有特殊而重要的價值。6、彌漫性軸索損傷的CT評價：彌漫性軸索損傷DAI是在特殊的外力作用下，腦內發生的以神經軸索斷裂為特征的一系列生理病理改變，長久的意識障礙是其主要臨床表現，診斷和治療比較困難。Gordobes等報道78例DAI患者其CT診斷標準為直徑小于20mm的腦實質出血而無明顯局部腫塊和中線移位，其中75%的患者存在廣泛腦腫脹，50%患者的顱內壓增高與預后不良相關。7、腦水腫和腦腫脹的CT評價：五、顱腦損傷重癥治療的指導原那么：②

監測能反映繼發性腦損傷的生理指標并迅速予以干預；抓緊顱內血腫、開放性腦損傷、急性腦水腫、顱內壓增高與腦受壓的救治，打斷顱腦損傷后繼發性病理改變的導致腦缺血、缺氧、顱內壓增高與腦疝等惡性循環，才能為腦損傷恢復創造良好的內環境。

①

迅速恢復和穩定患者的心肺功能；主要針對急性呼吸、循環障礙、休克的復蘇。

一般認為：

。5、急性薄層硬膜下血腫伴腦腫脹

薄層硬膜下血腫伴明顯腦腫脹的患者臨床表現復雜、預后較差。Tamison和Yeland稱此類硬膜下血腫為“復雜性血腫〞，其特點是血腫量不大〔小于30ml〕，但中線移位明顯，甚至超過血腫厚度，伴腦室腦池的縮小或閉塞。

一般常用Arfonad短暫地控制動脈壓，不能用硝普鈉控制血壓，因其能致腦血管擴張；經上述處理，如腦膨出仍不緩解，可使用硫賁妥鈉，成人500mg，并按75mg/Kg的重復使用；最后將挫傷的腦組織切除，作內減壓。五、顱腦外傷液體療法的進展：近年來顱腦外傷的液體療法有了很大進展。20年前極大多數神經外科醫師認為顱腦外傷伴發腦水腫與顱內高壓，所以認為限制液體與鈉的入量是“標準的液體療法〞，然而近10~20年來已經改變了這種觀點，那么認為顱腦外傷患者在應用脫水劑時不應限制液體與鈉入量，否那么可導致低血壓，腦灌注壓降低，因腦缺血缺氧死亡率倍增。

1.顱腦外傷不必限制液體與鈉療法的研究與理論依據

Kelly在治療顱腦外傷伴發腦水腫的脫水與液體療法中提出，應該給予較多的液體以防止患者發生脫水狀態，否那么可導致腦灌注壓缺乏、腦缺血與腦損傷。顱腦外傷合并腦水腫不必限制液體與鈉入量的理論根底：很多研究發現腦缺血缺氧是顱腦外傷致死、致殘的重要原因。

Prough發現顱腦外傷一旦出現失血性休克，其死亡率及致殘率均較無休克者增加一倍，盡快恢復有效血容量是治療的關鍵。Prough分析顱腦外傷717例患者，發現低血壓與低血氧者161例，其死亡率為57.2%，居各種死亡原因首位。總結該組預后不良的兩大因素為低血壓與顱高壓。并認為高滲性鹽液與膠體液可使血壓上升，并使顱內壓下降。研究證明外傷性腦水腫在脫水療法的過程中，尿量增多者均必須補足液體與電解質，不應限制液體與鈉的入量，以保證血壓與灌注壓在正常范圍，防止腦缺血缺氧所導致的腦損傷。2.幾種不同的液體應用：①、等滲電解質的應用：Popper認為脫水療法過程中，從尿中排出電解質明顯增加，主張應用等滲性電解質以預防過度脫水或低血壓，液體以0.9％氯化鈉溶液為宜以補充血容量并使血滲透壓維持在310mosm/L。Kelly認為顱腦外傷均應該應用等滲電解質〔即0.9%NaCl加在5％葡萄糖中〕，否那么低滲狀態將會加重腦水腫；并認為林格氏液計算其所得的滲透壓為273mosm/L，是屬于低滲透壓液，不宜應用。

②、高滲性電解質的應用：

Hom應用高滲鹽水7.5%NaCl液治療10例腦外傷合并硬膜外出血，經甘露醇治療無效者。再注射7.5%NaCl液2ml/Kg，每分鐘靜脈注射2ml,1小時后顱內壓明顯下降，腦灌注壓明顯升高，認為是一種對頑固性顱內高壓有效的治療。Anderson應用7.5%NaCl液4ml/Kg治療綿羊顱腦冷凍傷合并出血性休克，另一組應用相等劑量乳酸林格氏液；結果前者較后者復蘇快，需用液體量較少，在治療早期顱內壓增高明顯較林格氏液組為低。Lchai認為高滲鹽水降低顱內壓作用機理與甘露醇相似。各種低滲性液體均可加重腦水腫，故均不宜應用。在應用高滲鹽水糾正低鈉血癥時，注意輸注的速度不宜過快，否那么易導致腦損傷。③、甘露醇的應用：甘露醇對于外傷后的腦腫脹和高顱壓有肯定的治療作用。有效劑量0.25~1g/kg，一次快速靜脈滴注后數分鐘即開始發生作用，其降低顱內壓的機制，除高滲性脫水外，還與一過性擴充血容量，降低血液粘滯度，增加腦血流量，改善腦組織的灌注和氧合有關。近年來甘露醇已根本取代了其他的高滲脫水藥而廣泛應用于腦外傷的治療。有人還認為在外傷后的復蘇期間就可以使用甘露醇，尤其是病人合并有創傷性休克時，可暫時擴充血容量。甘露醇有去除自由基的作用，但因其不易通過血腦屏障，能否去除腦細胞內產生的自由基尚有疑問。此外，過量應用所致的高滲非酮癥昏迷，應引以為戒。因此，使用甘露醇時要注意：(1)維持正常血容量，最好能監測中心靜脈壓，及時補充喪失的液體量。(2)維持血漿滲透壓在320mOsm以下，以減輕高滲透壓對腎小管的損傷，防止急性腎功能衰竭。(3)反復大量使用后效果下降，因此對于重型顱腦損傷病人，最好在ICP監測的指導下使用。④

、膠體液的應用：血漿中滲透壓主要由晶體滲透壓〔晶壓〕所決定，膠體滲透壓〔膠體〕占次要成分；然而膠體吸收組織間水分進入血管內，維持有效循環血量卻起到極其重要的作用。Drummond通過實驗認為血漿膠體滲透壓的降低可導致腦水腫加重，揭示高膠體滲透壓在抗腦水腫治療中的重要作用。*維持正常膠體滲透壓；*維持正常血容量；*防止過多的輸液；應用藥物降低毛細血管內壓力，成功地降低了嚴重顱腦外傷在傷后4~5日的死亡率。Eker應用新的治療顱腦外傷的原那么：

六、高灌注壓治療

近10年來，有關創傷性腦損傷患者腦灌注壓的研究受到普遍關注，眾多的學者認為，CPP與顱腦創傷后重要的腦病理生理變化密切相關，并提出維持較高的CPP水平可以緩解早期腦缺血改善預后，開始強調CPP干預的重要性。近期，美國神經外科醫師協會已將腦灌注壓監測列為創傷性腦損傷診療指南中的重點，已顯示出巨大的臨床指導價值。高灌注壓治療是指在擴容的同時使用血管收縮劑〔如去甲腎上腺素〕以提高動脈灌注壓，這樣即使在顱內壓升高的情況下也可增加CPP，增加腦血流量，使局部腦血管收縮。高灌注壓治療可以直接降低顱內壓，改善易損區腦血流。從理論上講，創傷性腦損傷后選擇理想的腦灌注壓是可能的，但是在臨床實踐中卻存在著很多不確定的因素。創傷性腦損傷后的腦血流和代謝無論在空間〔不同部位〕和時間〔不同時段〕上均存在著差異，因此傷后不同部位的腦組織在不同的時間點可能會需要不同的腦灌注壓。盡管腦灌注壓實質上是一個假想的數值，但是某些監測手段如頸靜脈氧飽和度、腦實質氧化及腦組織微透析等，可以隨時為個體患者提供特定的信息，因此,預防性提高腦灌注壓以防止腦缺血并保持腦血流量的觀點已得到支持。七、巴比妥鹽類藥物的應用：

現在認為，巴比妥鹽類藥物發揮作用的機制可能有幾個方面：血管張力的改變，代謝的抑制，以及自由基中介的脂質過氧化。隨著代謝需要的下降，CBF及其相關的腦血容量也減少，對ICP和整個腦灌注都可產生有益的效應。在苯巴比妥藥物劑量確實定和效應監測方面，觀察腦電活動變化比血清濃度可靠：腦電中有爆發性抑制(burstsuppression)出現時，腦氧代謝率幾乎減少50%。密切監測并及時處理低血壓，是使用此類藥物當中的關鍵。因心肌收縮性受抑制而引起低血壓，可通過維持正常的血管內容積而得以防止。

八、糖皮質激素的療效評價：

糖皮質激素一直被臨床醫生用于治療創傷性腦水腫病人，但其療效至今有爭議。經典觀點主張采用地塞米松或氫化可的松治療重型顱腦傷腦水腫病人，現仍廣泛應用于臨床病人。但不少學者認為糖皮質激素對創傷性腦水腫療效不確切。八十年代人們發現甲基強的松龍的療效較地塞米松或氫化可的松好。由于糖皮質激素存在眾所周知的副作用，人們已研制出非糖皮質激素－21氨基類固醇，它不但具有很強的抗脂質過氧化反響和降低腦水腫的效能，而且無任何糖皮質激素副作用。21－氨基類固醇及其衍生物已開始應用于臨床治療重型顱腦傷病人，并且已經取得顯著療效。

至于糖皮質激素應用劑量也有爭議。經典方法是采用常規劑量糖皮質激素，如：氫化可的松100~200mg/日，地塞米松20~40mg/日，甲基強的松龍40~100mg/日。國內外有人主張采用大劑量糖皮質激素，如：地塞米松5mg/Kg/6H×2次，1mg/Kg/6H×6次，隨后逐漸減量。但大多數國內外臨床大宗前瞻性隨機雙盲對照研究說明大劑量糖皮質激素并不能改善重型顱腦傷病人治療效果。也有報道大劑量地塞米松能顯著提高重型顱腦傷病人預后。所以，目前國內外大多數學者不主張采用大劑量激素治療重型顱腦傷病人，甚至不提倡用激素。九、神經保護性藥物在顱腦損傷中的作用：

許多藥物的使用目的，是想對創傷性腦損傷時發生的分子、生化、細胞以及微血管的過程施加影響。可現在對這些制劑效果的評價說明，沒一種有益。尤其應注意的是：常規使用的皮質類固醇，即使大劑量也沒能改善病人的結果，因此已不再推薦使用。鈣離子通道拮抗劑、谷氨酸受體拮抗劑和抗氧化劑等，雖然在動物實驗說明有效，但至今沒有得到臨床研究的證實，原因可能是入選病人的標準不適宜等。

〔一〕鈣拮抗劑：

外傷后直接導致鈣內流，繼發的電壓依賴性鈣通道，受體依賴鈣通道的開放及Na/Ca2+和非特異性鈣滲漏,產生Ca2+超載。應用鈣離子拮抗劑，主要是阻斷細胞膜上鈣離子通道，減少細胞外鈣進入細胞內，同時還直接刺激神經細胞Ca2+ATP酶，使其活性增強。一方面促進胞漿內鈣的排除，另一方面增強線粒體、內質網等鈣庫的攝取和儲存鈣的作用，從而大大減輕神經細胞鈣超載。急性期主要是針對腦水腫的病因治療及繼發性腦損害的預防性治療。〔二〕神經節苷脂〔GM1〕GM1的神經保護作用：①、防止細胞內Ca2+聚積，降低細胞內Ca2+負荷，減輕腦缺血組織水腫，改善腦缺血能量代謝；②、在急性期拮抗興奮性毒性，保護Na+-K+-ATP酶，糾正細胞內外離子平衡；③、提高局部腦血流量，減少自由基過度產生脂質過氧化產物；④

、GM1可抑制神經細胞凋亡，早期應用可明顯減輕腦組織不可逆性損害。〔三〕鎂劑的應用：傷后直接測定腦內游離鎂離子濃度及MRS測定鎂含量的結果均顯示，DAI發生后鎂離子濃度持續下降，而組織pH值及ATP含量正常，提示鎂劑的補充在恢復鎂穩態以到達治療的目的上存在可能性。鼠DAI損傷后，腦鎂離子濃度的測定對運動系統功能預后的評價有重要價值，運動功能的下降與鎂離子濃度的降低呈線形相關。已有學者于鼠DAI損傷后早期給予鎂劑〔治療效果與鎂劑所帶的陰離子無關〕，發現其具有神經保護作用，而24小時后再給藥那么未觀察到治療效應。上述的研究多是通過動物模型進行的，在DAI患者中鎂劑的治療機理及價值如何還缺乏研究。〔四〕興奮性氨基酸拮抗劑：在腦繼發性損害的研究中，興奮性氨基酸的毒性作用已被肯定。其致傷機理除引起鈣內流外，還產生急性神經元腫脹水腫，繼而引起神經元變性壞死。實驗及臨床研究中已觀察到興奮性氨基酸的毒性作用可以導致繼發性軸索損害，其在DAI治療中的價值有待進一步探討。十、顱腦損傷基因治療的潛在可能性：

基因治療適于顱腦損傷治療的根本原理為：結束語：

創傷性腦損傷的結局與創傷本身性質,如損傷部位、傷情有直接關系。此外,還與患者的自身的生理特征以及救治過程中某些因素有一定關系。充分認識影響創傷結局的各種因素,采取有效措施控制或應對,必將極大地提高TBI的整體救治水平。謝謝！x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)D5G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*wD5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%