AbMole|探索慢性神經(jīng)病理性疼痛與認(rèn)知功能障礙之間的橋梁：TLR3與exRNAs的關(guān)鍵作用慢性疼痛，尤其是慢性神經(jīng)病理性疼痛，不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，還常常伴隨著認(rèn)知功能的下降。近年來，科學(xué)家們對(duì)這一復(fù)雜現(xiàn)象背后的機(jī)制進(jìn)行了深入研究。來自四川大學(xué)華西醫(yī)院麻醉科的XueyingZhang,RuiGao,ChangtengZhang等多名研究人員發(fā)表了題為《ExtracellularRNAs-TLR3signalingcontributestocognitiveimpairmentafterchronicneuropathicpaininmice》的研究成果。在該文章中，研究人員使用了Capsaicin（AbMole，M3422）。研究揭示了Toll樣受體3（TLR3）和細(xì)胞外RNA（exRNAs），特別是雙鏈RNA（dsRNAs）在慢性神經(jīng)病理性疼痛導(dǎo)致小鼠認(rèn)知功能障礙中的關(guān)鍵作用。該研究采用慢性縮窄性損傷（CCI）模型來誘導(dǎo)小鼠的慢性神經(jīng)病理性疼痛。CCI模型通過損傷坐骨神經(jīng)來模擬人類神經(jīng)病理性疼痛的狀態(tài)，是研究慢性疼痛及其并發(fā)癥的常用模型。研究團(tuán)隊(duì)通過一系列行為學(xué)測試，包括機(jī)械痛閾測試、熱痛覺過敏測試、開放場測試、Y迷宮測試、新物體識(shí)別測試和莫里斯水迷宮測試，全面評(píng)估了小鼠的疼痛敏感性和認(rèn)知功能。圖1慢性收縮性損傷導(dǎo)致小鼠神經(jīng)性疼痛和認(rèn)知能力下降。研究發(fā)現(xiàn)，CCI組小鼠的海馬神經(jīng)元中TLR3的表達(dá)顯著增加。TLR3是一種模式識(shí)別受體，能夠識(shí)別病毒雙鏈RNA和某些內(nèi)源性配體，從而觸發(fā)免疫反應(yīng)。進(jìn)一步的研究表明，TLR3敲除（KO）小鼠和TLR3神經(jīng)元特異性敲低小鼠在CCI后展現(xiàn)出更好的認(rèn)知功能。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)烈暗示TLR3在慢性疼痛導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙中扮演著重要角色。圖2通過免疫熒光染色確定TLR3在CCI小鼠海馬神經(jīng)元中增加。為了深入探討TLR3如何影響認(rèn)知功能，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步分析了TLR3KO小鼠在CCI后的海馬組織變化。他們發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，TLR3KO小鼠在CCI后海馬中的炎癥細(xì)胞因子和凋亡標(biāo)志物表達(dá)顯著降低。這表明TLR3通過介導(dǎo)炎癥和凋亡過程來影響認(rèn)知功能。進(jìn)一步的研究揭示了TLR3通過TRIF/RIP3/MLKL途徑來觸發(fā)這些反應(yīng)，為理解TLR3在慢性疼痛導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙中的具體機(jī)制提供了重要線索。圖3TLR3KO改善小鼠慢性神經(jīng)性疼痛誘導(dǎo)的認(rèn)知能力下降。除了TLR3，研究團(tuán)隊(duì)還關(guān)注了CCI后小鼠體內(nèi)exRNAs和dsRNAs的變化。他們發(fā)現(xiàn)，CCI組小鼠的坐骨神經(jīng)、血清和海馬中exRNAs和dsRNAs水平顯著增加。這些發(fā)現(xiàn)提示，在慢性神經(jīng)病理性疼痛條件下，細(xì)胞可能釋放大量的exRNAs和dsRNAs到細(xì)胞外環(huán)境中，進(jìn)而與TLR3相互作用。為了驗(yàn)證這一假設(shè)，研究團(tuán)隊(duì)給小鼠注射了外源性dsRNA類似物poly(I:C)。結(jié)果顯示，poly(I:C)注射顯著加劇了CCI誘導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙。這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步支持了dsRNAs在慢性疼痛導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙中的重要作用。圖4dsRNA類似物的施用加劇了小鼠慢性神經(jīng)性疼痛誘導(dǎo)的認(rèn)知能力下降。鑒于dsRNAs和TLR3在慢性疼痛導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙中的關(guān)鍵作用，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探索了dsRNA/TLR3抑制劑的治療潛力。他們發(fā)現(xiàn)，dsRNA/TLR3抑制劑能夠顯著改善CCI誘導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙，并降低海馬中dsRNAs和TLR3的水平，從而減輕炎癥和凋亡反應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)為開發(fā)針對(duì)慢性疼痛伴認(rèn)知功能障礙的新療法提供了有力支持。為了更深入地理解dsRNAs和TLR3的相互作用機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)還進(jìn)行了體外實(shí)驗(yàn)。他們使用辣椒素刺激的雪旺細(xì)胞來模擬CCI條件下的細(xì)胞狀態(tài)，并收集其釋放的exRNAs/dsRNAs。結(jié)果顯示，這些exRNAs/dsRNAs能夠上調(diào)海馬神經(jīng)元中TLR3和TRIF的表達(dá)，并與TLR3在海馬神經(jīng)元中共定位。這些發(fā)現(xiàn)為dsRNAs和TLR3在慢性疼痛導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙中的直接作用提供了有力證據(jù)。綜上所述，這項(xiàng)研究揭示了TLR3和exRNAs，特別是dsRNAs在慢性神經(jīng)病理性疼痛導(dǎo)致小鼠認(rèn)知功能障礙中的關(guān)鍵作用。通過深入探討這些分子的相互作用機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)為理解慢性疼痛與認(rèn)知功能之間的關(guān)系提供了新的視角。此外，他們還發(fā)現(xiàn)dsRNA/TLR3抑制劑具