教授：馮冰虹生物技術藥物發展現狀與展望

2021/6/2711973年，發明了重組DNA技術，StanleyCohen和HerbertBoyer（美國科學家）。1976年，世界上第一家應用重組DNA技術開發新藥的Genetech公司建立，開創了生物技術制藥的紀元。1982年，美國批準重組胰島素上市。這是生物技術制藥的里程碑。之后，干擾素、白細胞介素、集落刺激因子（G－CSF）、人生長激素、促紅細胞生成素（EPO）等相繼問世。一、發展簡史2021/6/272美國：2009年底，163種（批準上市）。

Amgen公司世界最大。日本、歐盟等：100余種（批準上市）中國：1993年，采用中國健康人血白細胞來源的干擾素基因克隆表達IRN-aIb

成功上市。二、各國生物藥物的發展情況2021/6/273

估計全球有超過4億的人口使用過生物技術藥物。這些生物技術藥中包括治療白血病、充血性心力衰竭、風濕性關節炎以及甲型和乙型肝炎的聯合疫苗等。

2008年我國生物制藥業產值達到866.7億元，同比增長25.5%，占同年全國GDP的2.86%。但與全球生物技術藥物占全球藥品市場10%相比，我國生物技術藥物、血液制品、生化藥物和診斷試劑4者總共才占8.24%。我國一個最大的生物技術藥物公司年銷售額僅約5500萬美元，還不足Amgen公司的0.4%。四、生物藥物市場情況2021/6/274

根據有關WTO條款的規定，按照國際慣例，在專利保護期內仿制藥品，開發方有權索要4～10億美元的賠償金。若要買斷一個專利新藥的生產許可證則需付出500～600萬美元。這可能是任何一家國內生物技術制藥企業所不能承受的。可以預見，在未來相當長時間內，生物技術制藥的新藥市場份額的絕大部分將為外國的專利藥所占據。要從根本上解決問題，只有加大研發投入，提高創新能力，提高核心競爭能力，力爭獲得具有自主知識產權的產品。2021/6/275SFDA批準的生物技術藥物：1.疫苗：基因工程疫苗；2.細胞因子：干擾素（α1b，α2b，α2a，γ），白細胞介素2（-125Alaline，-ser），G-集落刺激因子，GM-集落刺激因子，人、牛堿性成纖維細胞生長因子，重組人表皮生長因子，腫瘤壞死因子，重組人血小板生成素-α，紅細胞生成素，重組人血管內皮抑制素，白細胞介素-11；3.激素：重組人胰島素，重組甘精胰島素注射液，重組賴脯胰島素注射液，重組人生長激素注射液；4.酶：鏈激酶，葡激酶，重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物；5.單抗：碘131美妥昔單抗，重組人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體；6.融合蛋白：重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白；7.多肽：重組人腦利肽；治療基因：重組人5型腺病毒注射液（安柯瑞），重組人p53腺病毒抗癌注射液。2021/6/276（一）單克隆抗體重組人－鼠嵌合抗CD20單克隆抗體注射液、抗人T淋巴細胞單克隆抗體、注射用重組抗CD11a人源化單克隆抗體、重組人CD22單克隆抗體注射液、注射用重組抗HER2人源化單克隆抗體、注射用重組人CTLA4－抗體融合蛋白、重組抗CD52人源化單克隆抗體注射液、注射用重組抗CD25人鼠嵌合單克隆抗體、注射用重組抗EGFR人鼠嵌合單克隆抗體注射液、注射用重組抗IgE人源化單克隆抗體、抗人T淋巴細胞單克隆抗體、注射用鼠抗人T淋巴細胞CD25抗原單克隆抗體、碘131腫瘤細胞人鼠嵌合單克隆抗體注射液、注射用鼠抗人T淋巴細胞CD表面抗原單克隆抗體、人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體h-R3注射液、重組人血管內皮生長因子受體－抗體融合蛋白注射液（玻璃體注射）、重組抗CD3人源化單克隆抗體注射液、注射用重組抗TNF－α人鼠嵌合單克隆抗體。五、SFDA批準處于臨床試驗研究的生物技術藥物2021/6/277(二)融合蛋白重組人腫瘤壞死因子受體-FC融合蛋白、凍干注射用重組抗腫瘤融合蛋白、注射用重組人CT-LA4-抗體融合蛋白、注射用重組人LFA3-抗體融合蛋白、重組人血清白蛋白-干擾素α2b融合蛋白注射液、凍干重組人促黃體激素釋放-綠膿桿菌外毒素A融合蛋白、注射用重組雙功能水蛭素。(三)治療體細胞細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK細胞），與樹突狀細胞共培養的細胞因子誘導的殺傷細胞制劑，骨髓原始間充質干細胞，臍帶血紅系祖細胞注射液，自體外周血來源細胞因子誘導的殺傷細胞，間充質干細胞心梗注射液。2021/6/278（四）細胞因子注射用重組人干細胞因子、凍干重組人角質細胞生長因子-2、1～9、丙氨酸10、天冬酰胺134重組人白細胞介素11、注射用新型重組人腫瘤壞死因子、重組人血小板源生長因子（rnPDGF-BB）凝膠劑、重組變構人腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體、重組人干擾素-β1b、重組人血管內皮抑制素、注射液重組人白介素-3、注射用重組人β-干擾素、重組人凋亡素二配體、注射用重組干擾素γ、注射用重組人干擾素ω、重組AAV-2/人凝血因子1X注射液、重組人新型復合α干擾素（122Arg）注射液、158val－重組人集成干擾素α注射液、重組變構人腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體。（五）PEG化細胞因子

PEG化重組人粒細胞集落刺激因子注射液、PEG化重組人巨核細胞生長發育因子注射液。2021/6/279（六）腺病毒、質粒－基因重組藥物重組腺病毒-肝細胞生長因子注射液、重組質粒-肝細胞生長因子注射液、重組人肝細胞生長因子裸質粒注射液、重組人白介素2腺病毒抗癌注射液、重組腺病毒-胸苷激酶基因制劑、溶瘤性重組腺病毒注射液、重組人內皮抑制素腺病毒注射液、重組腺病毒-胸苷激酶基因制劑。（七）激素、酶、蛋白、多肽、疫苗制劑重組人甲狀旁腺素（1～34）、凍干重組人胰島素原C肽、重組人組表位肽12注射液、重組人心鈉肽（rhANP）、重組人腦鈉素、注射用重組人胸腺素α1、重組水蛭素、注射用重組水蛭素-2型、注射用重組假絲酵母尿酸氧化酶、自體肝癌細胞及脾B淋巴細胞融合疫苗、注射用重組病毒巨噬細胞炎性蛋白（rMIP）、口服重組幽門螺桿菌疫苗、重組人胰島高糖素類多肽-1（7～36）、重組人白細胞介素-1受體拮抗劑、注射用重組人組織型纖溶酶原激活劑TNK突變體（rhTNK-tPA）、重組人MNV-骨形態發生蛋白-2、靜脈注射用重組天花粉蛋白實變體。2021/6/2710

由于生物藥物技術迅速發展，如改構點突變技術、DNA改組技術、融合蛋白技術、定向進化技術、基因插入及基因打靶等技術的研發與應用，使生物技術藥物研發已進入蛋白質工程藥物新時期，新品種不斷增加。具體如下：（一）改構點突變技術如改構胰島素、改構CPA、改構血液因子等。（二）人源化抗體和人源性抗體技術治療性抗體是目前和今后最多的一類生物技術藥物，也是重要發展方向。已上市近30種治療性抗體用于治療腫瘤，類風濕關節炎和Crohn病、抗器官移植排斥、防治病毒感染、抗血小板凝聚等諸多方面表現出非常理想的療效。（三）疫苗技術

SARS疫苗、禽流感疫苗、艾滋病疫苗、腫瘤疫苗等的研發是目前與今后的主攻方向。六、生物技術藥物展望2021/6/2711（四）蛋白質工程技術應用蛋白質工程技術和PEG化技術改造蛋白質治療藥物性能，開發PEG化生物技術藥物，如PEG化生長激素，用于治療肢端肥大癥。（五）組織工程技術組織工程產品（如組織工程軟骨Crit