Ⅳ期原發性肺癌中國治療指南@PowerBear參考文獻：石遠凱.Ⅳ期原發性肺癌中國治療指南(2020年版)[J].中華腫瘤雜志,2020(1):1-16.原發性肺癌Primarylungcancer原發性肺癌是中國發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，2015年中國肺癌新發病例約78.7萬例，死亡病例約63.1萬例。由于侵襲性高，且缺乏有效的早期發現手段，導致中國大部分肺癌患者就診時已是Ⅳ期1臨床表現2檢查3病理診斷4分期5治療6轉移部位治療1臨床表現Ⅳ期肺癌患者可出現刺激性干咳、咯血、胸痛、發熱和氣促等當腫瘤在胸內蔓延侵及周圍組織時，可導致喉返神經壓迫、上腔靜脈阻塞綜合征、霍納氏綜合征、胸腔積液和心包積液等病理性改變導致的臨床癥狀遠處轉移至腦、骨、肝、腎上腺及其他器官時，可引起相應器官轉移的臨床表現另外，部分患者可出現副腫瘤綜合征，包括庫欣綜合征、抗利尿激素分泌異常綜合征、高鈣血癥、類癌綜合征和繼發增殖性骨關節病等，甚至有少數患者以惡液質狀態為首發表現。2檢查體格檢查除肺癌局部侵犯和遠處轉移導致的體征外，部分Ⅳ期肺癌患者可出現杵狀指（趾）、男性乳腺增生、皮膚黝黑或皮肌炎、共濟失調和聲音嘶啞等征象體檢發現聲帶麻痹、上腔靜脈阻塞綜合征和霍納氏綜合征等表現時，需警惕肺癌局部侵犯及轉移。如患者出現皮下結節和鎖骨上淋巴結腫大等需除外遠處轉移；出現下肢不對稱性腫脹或壓痛需注意是否存在下肢深靜脈血栓，并警惕肺栓塞的發生輔助檢查一般檢查：患者在治療前，應行血常規、肝腎功能等實驗室檢查，必要時行甲狀腺功能和心肌標志物檢查腫瘤標志物：肺癌相關的血清腫瘤標志物包括癌胚抗原、糖類抗原（carbohydrateantigen，CA）125、CA153、細胞角蛋白片段19和鱗狀上皮細胞癌抗原等血清表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）基因突變檢測：與腫瘤組織比較，循環腫瘤DNA（circulatingtumorDNA，ctDNA）中EGFR基因突變檢測具有高度特異性。實驗室檢查胸部X線檢查胸部CT檢查MRI檢查超聲檢查放射性核素骨掃描檢查PET-CT檢查影像檢查內窺鏡檢查可獲取細胞學和組織學診斷，主要包括支氣管鏡檢查、經支氣管針吸活檢術（transbronchialneedleaspiration，TBNA）、超聲支氣管鏡引導的TBNA、經支氣管肺活檢術、支氣管鏡下冷凍活檢、電磁導航支氣管鏡、縱隔鏡檢查和胸腔鏡檢查內窺鏡檢查骨髓造血功能（血常規等）心臟功能（心肌標志物、心電圖、超聲心動圖、放射性核素心臟掃描等）肺臟功能（外周血氧飽和度、動脈血氣分析等）肝腎功能（肝酶、血清白蛋白等）內分泌功能（甲狀腺功能、腎上腺功能、胰腺功能等）重要臟器功能檢查痰和肺泡灌洗液及漿膜腔積液細胞學檢查、經胸壁肺內腫物及縱隔腫瘤穿刺針吸活檢術、胸腔穿刺術、胸膜活檢術、淺表淋巴結和皮下轉移結節活檢術是Ⅳ期肺癌診斷的重要方法其他檢查技術3病理診斷標本固定標準使用4%甲醛固定液，避免使用含有重金屬的固定液，固定液量應大于等于所固定標本體積的10倍，常溫固定不同類型細胞學標本制片固定應采用95%乙醇固定液，時間不宜少于15min，或采用非婦科液基細胞學固定液所有細胞學標本應盡量制作甲醛固定石蠟包埋細胞學蠟塊。將細胞學標本離心沉淀置于包埋盒中，后續操作同組織學標本制作蠟塊流程標本固定標準使用4%甲醛固定液，避免使用含有重金屬的固定液，固定液量應大于等于所固定標本體積的10倍，常溫固定不同類型細胞學標本制片固定應采用95%乙醇固定液，時間不宜少于15min，或采用非婦科液基細胞學固定液所有細胞學標本應盡量制作甲醛固定石蠟包埋細胞學蠟塊。將細胞學標本離心沉淀置于包埋盒中，后續操作同組織學標本制作蠟塊流程組織病理診斷小的組織標本用于肺癌病理診斷主要解決有無腫瘤及腫瘤類型，對于形態不典型的病例或晚期不能手術的患者，病理診斷需結合免疫組化染色盡可能進行亞型分類，盡量避免使用非小細胞肺癌?非特殊類型的診斷。病理報告內容臨床信息包括姓名、性別、年齡、病歷號、送檢科室、病變部位、活檢方式或手術方式、相關腫瘤史和治療史。大體描述內容包括標本類型、腫瘤大小、與支氣管或胸膜的關系、其他伴隨病變或多發病變、切緣。診斷內容包括腫瘤部位、組織學亞型。免疫組化和特殊染色腺癌與鱗狀細胞癌鑒別的免疫組化標志物宜選用TTF-1、Napsin-A、P40和CK5/6；神經內分泌腫瘤標志物宜選用CD56、Syn、CgA、Ki-67和TTF-1，在具有神經內分泌形態學特征基礎上，至少有一種神經內分泌標志物明確為陽性，陽性細胞數應＞10%腫瘤細胞量才可診斷神經內分泌腫瘤；細胞內黏液物質的鑒別宜進行黏卡、AB-PAS特殊染色；可疑累及胸膜時應進行彈力纖維特殊染色確認分子病理檢測EGFR基因突變檢測間變性淋巴瘤激酶融合基因檢測c-ros原癌基因1酪氨酸激酶融合基因檢測重排（rearrangedduringtransfection，RET）融合基因檢測鼠類肉瘤病毒癌基因（kistenratsarcomariraloncogenehomolog，KRAS）檢測鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體Ｂ（v-rafmurinesarcomaviraloncogenehomolog，BRAF）基因V600E檢測人類表皮生長因子受體２（humanepidermalgrowthfactorreceptor-2，HER-2）基因突變檢測神經營養型受體酪氨酸激酶（neurotrophicreceptorkinase，NTRK）融合基因檢測MET基因高水平擴增及MET基因14號外顯子跳躍缺失突變等分子檢測4分期目前，NSCLC的分期采用IASLC2015年第八版分期標準。第八版分期標準中Ⅳ期肺癌的定義為：任何T，任何N和M1a/b/c。M1a包括胸膜播散（惡性胸腔積液、心包積液或胸膜結節）以及對側肺葉出現孤立性癌結節；M1b包括遠處單個器官的孤立轉移（包括單個非區域淋巴結的轉移）；M1c包括遠處單個或多個器官多發轉移5治療治療原則Ⅳ期NSCLC的治療驅動基因陽性Ⅳ期NSCLC患者：對于EGFR基因敏感突變陽性的患者，推薦EGFR-TKIs治療，如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、達克替尼或奧希替尼。對于ALK融合基因陽性的患者，推薦ALK-TKIs治療，如阿來替尼或克唑替尼驅動基因陰性Ⅳ期NSCLC患者：EGFR基因敏感突變陰性、ALK融合基因陰性及ROS1融合基因陰性的NSCLC患者如果PD-L1腫瘤比例評分（tumorproportionscore,TPS）≥50%，一線推薦帕博利珠單抗單藥治療，對于非鱗NSCLC患者，也可選擇帕博利珠單抗聯合培美曲塞和鉑類藥物化療，對于鱗狀NSCLC患者，也可選擇帕博利珠單抗聯合紫杉醇或紫杉醇（白蛋白結合型）和鉑類藥物化療如果PD-L1TPS為1%~49%推薦帕博利珠單抗聯合含鉑兩藥方案化療，也可選擇帕博利珠單抗單藥治療如果PD-L1TPS＜1%，推薦帕博利珠單抗聯合含鉑兩藥方案化療一線治療驅動基因陽性Ⅳ期NSCLC患者：

EGFR基因敏感突變的患者，如果一線和維持治療時沒有應用EGFR-TKIs，二線治療時應優先應用EGFR-TKIs；對于一線應用吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼和達克替尼治療后耐藥且伴EGFRT790M基因突變的患者，首選奧希替尼或阿美替尼；對于一線應用奧希替尼治療后進展的患者，可再次進行基因檢測以明確耐藥機制，根據檢測結果選擇相應靶向藥物或者全身化療ALK融合基因陽性的患者，如果一線應用克唑替尼治療后進展，二線治療可選擇阿來替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼ROS1融合基因陽性的患者，一線治療應用克唑替尼后進展者，二線治療建議全身化療驅動基因陰性Ⅳ期NSCLC患者：對于EGFR基因敏感突變陰性、ALK融合基因陰性和ROS1融合基因陰性、一線接受含鉑方案化療后進展的患者，二線治療推薦納武利尤單抗單藥或其他化療方案二線治療驅動基因陽性Ⅳ期NSCLC患者：對于EGFR基因敏感突變、ALK融合基因陽性或ROS1融合基因陽性的患者，如果一、二線治療未接受相應靶向藥物治療，三線治療推薦接受相應靶向藥物治療；如果接受過相應標準靶向藥物治療且接受過２種系統化療后出現進展或復發，三線治療推薦應用安羅替尼驅動基因陰性Ⅳ期NSCLC患者：對于EGFR基因敏感突變陰性、ALK融合基因陰性及ROS1融合基因陰性，既往接受過至少２種系統化療后出現進展或復發的患者，三線治療推薦安羅替尼對于ECOGPS評分為0~2分的患者，積極的三線治療或可帶來獲益，在綜合評估潛在的治療風險和獲益后，可給予二線治療未用的治療方案，如納武利尤單抗單藥治療或多西他賽或培美曲塞單藥治療三線治療治療原則廣泛期SCLC的治療一線治療推薦EP方案（依托泊苷聯合順鉑）、EC方案（依托泊苷聯合卡鉑），IP方案（伊立替康聯合順鉑）、IC方案（伊立替康聯合卡鉑）作為可選方案一線治療二線治療推薦參加臨床試驗，或根據復發時間選擇治療方案，對于６個月內復發進展、體力狀況允許的患者，可選擇的二線治療包括伊立替康、紫杉醇、多西他賽、替莫唑胺等單藥治療；對于６個月后復發進展的患者，建議采取原一線方案治療。二線治療對于既往至少接受過２種化療方案治療后進展或復發的患者，三線治療建議選擇安羅替尼三線治療內科治療Ⅳ期NSCLC的化療一線化療維持治療同藥維持：培美曲塞（非鱗癌）、吉西他濱換藥維持：培美曲塞（非鱗癌）二線、三線化療二線化療可選擇多西他賽或吉西他濱，對于非鱗NSCLC可選擇培美曲塞。三線治療可選擇參加臨床試驗或給予最佳支持治療內科治療廣泛期SCLC的化療一線化療二線和（或）三線化療3個月內疾病復發進展的患者推薦參加臨床試驗。3~6個月內復發者推薦拓撲替康、伊立替康、吉西他濱或紫杉醇治療內科治療抗血管生成藥物治療重組人血管內皮抑素貝伐珠單抗安羅替尼內科治療EGFR-TKIsEGFR基因是目前肺癌研究最充分的分子靶點，EGFR-TKIs可直接作用于EGFR胞內蛋白酪氨酸激酶，與ATP競爭性結合于酷氨酸激酶功能域，可逆或不可逆抑制酷氨酸激酶磷酸化。抑制EGFR的活性，進而阻斷下游傳導通路，抑制腫瘤細胞生長，促進細胞凋亡第一代藥物：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼第二代藥物：阿法替尼、達克替尼第三代藥物：奧希替尼、阿美替尼內科治療ALK-TKIsALK融合基因是肺癌的另一個重要治療靶點，在NSCLC患者中，ALK融合基因陽性的發生率約為5%第一代藥物：克唑替尼第二代藥物：阿來替尼、塞瑞替尼免疫治療個PD-1/PD-L1抑制劑用于驅動基因陰性晚期NSCLC的一線、二線治療。

PD-1抑制劑包括納武利尤單抗（Nivolumab）、帕博利珠單抗（Pembrolizumab）、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗、信迪單抗等

PD-L1抑制劑包括阿特珠單抗（Atezolizumab）和徳瓦魯單抗（Durvalumab）等外科治療Ⅳ期NSCLC化療、靶向治療和免疫治療效果好的患者，殘存病灶可考慮手術切除對于孤立性轉移的Ⅳ期NSCLC患者，應采取適當的有針對性的治療措施。部分有單發對側肺轉移、單發腦或腎上腺轉移的Ⅳ期NSCLC患者也可行手術治療放射治療Ⅳ期肺癌放射治療主要包括姑息性放療、預防性放療和潛在根治性放療等適應證包括：化療后的局部放療（SCLC和NSCLC）；轉移病灶的局部姑息性放療