第三十五章

腎上腺皮質激素類藥物第一節糖皮質激素第二節鹽皮質激素第三節促皮質素及皮質激素抑制藥重點難點熟悉了解掌握糖皮質激素的藥物分類、藥理作用及機制、臨床應用及其不良反應。臨床常用的皮質激素制劑及用法。鹽皮質激素、促皮質素及皮質激素抑制藥的藥理作用和臨床應用。糖皮質激素第一節導入案例患者，女性，32歲，因月經量減少、多毛、痤瘡、體重增加、容易感染及挫傷就診。體格檢查：血壓150/95mmHg,血糖8.9mmol/L(正常值<6.5mmol/L),滿月臉，呈向心性肥胖。輔助檢查提示輕微骨質疏松，垂體窩正常。尿游離皮質醇2200nmol/24h(正常20~250nmol/24h),血漿皮質醇870nmol/L(正常值140～690nmol/L),血鉀3.0mmol/L(3.5～5.5nmol/L)。根據臨床癥狀、體征及地塞米松抑制試驗結果，初步診斷為庫欣綜合征。問題：1）導致該患者發生庫欣綜合征原因是什么？該患者必要時候需要加用哪些藥物進行治療？2）長期使用糖皮質激素還有哪些不良反應及用藥中應注意哪些事項?

激素：為所有內分泌腺體所分泌的生物活性物質。

特點：具有作用強大、活性高、用量小，作用廣泛。

作用：①調節機體的主要物質代謝；

②調控機體器官的發育和功能；

③參與機體的應激反應，維持機體內環境的平衡

腎上腺位于腎臟的上方，左右各一，腎上腺分為兩部分：外周部分為皮質，占大部分；中心部分為髓質，占小部分。腎上腺皮質激素類藥物腎上腺皮質激素藥物指天然與合成的腎上腺皮質激素及其拮抗藥，臨床常用的皮質激素主要是糖皮質激素類。腎上腺皮質激素是腎上腺皮質所分泌的激素的總稱。網狀帶性激素球狀帶鹽皮質素束狀帶糖皮質素球狀帶束狀帶網狀帶髓質皮質①束狀帶：糖皮質激素(

Glucocorticoids)

代表藥：可的松、氫化可的松作用：影響物質代謝過程受ACTH(AdrenocorticotropicHormone)調節,②球狀帶：鹽皮質激素(Mineralocorticoids)

代表藥：醛固酮作用：水鹽代謝受腎素-血管緊張素(Renine-Angiotensin)調節③網狀帶：性激素

腎上腺皮質激素：腎上腺皮質激素的化學結構糖皮質激素鹽皮質激素腎上腺皮質激素（Glucocorticosteroids，GC)〔構效關系〕皮質激素的基本結構為類固醇(甾體，Steroids),由三個六元環與一個五元環組成，分別稱為A、B、C、D環。活性基團：C3酮基、C4～5雙鍵、C20羰基。糖皮質激素與鹽皮質激素比較：糖皮質激素：可的松(cortisone)、氫化可的松(hydrocortisone)C17有羥基，C11有氧或羥基鹽皮質激素:C17無羥基，C11無氧或有氧與C18相聯。*C1～2雙鍵：糖代謝及抗炎作用增加、水鹽代謝減弱（潑尼松，prednisone;潑尼松龍，prednisolone)；*C9引入氟，C16甲基或羥基，使糖代謝及抗炎作用更強、水鹽代謝更弱（地塞米松，dexamathasone);下丘腦垂體CRH腎上腺腎上腺皮質激素ACTH

（+）

（+）（—）（—）分泌調節的特點：晝夜節律性負反饋抑制作用應激時一次性大劑量釋放糖皮質激素的分泌調節糖皮質激素藥物分類：

短效：氫化可的松、可的松作用維持8-12h

中效：潑尼松（強的松）、潑尼松龍（強的松龍）

維持12-36h

長效：地塞米松、倍他米松維持36-54h

外用：氟氫可的松、氟輕松

類別藥物對糖皮質激素受體的親和力水鹽代謝(比值)糖代謝（比值）抗炎作用（比值）等效劑量（mg）血漿半衰期（min）作用持續時間（h）短效氫化可的松1.001.01.01.020.00908～12可的松0.010.80.80.825.00308～12中效潑尼松0.050.84.03.55.006012～36潑尼松龍2.200.84.04.05.0020012～36甲潑尼龍11.900.55.05.04.0018012～36曲安西龍1.9005.05.04.00＞20012～36長效地塞米松7.10020.0～30.030.00.75100～30036～54倍他米松5.40020.0～30.025.0～35.00.60100～30036～54注：表中水鹽代謝、糖代謝、抗炎作用的比值均以氫化可的松為1計；等效劑量以氫化可的松為標準計表：常用糖皮質激素類藥物的比較

吸收：口服、注射均易吸收；局部用藥大量可致全身作用.分布：90%與血漿蛋白結合（80%與皮質激素轉運球蛋白結合），10%為游離型；

肝、腎疾病時，游離型GC增加。Why?代謝：肝臟內還原代謝（A環C4-5雙鍵）;肝功不良時該代謝作用減慢。合用苯巴比妥、苯妥英鈉使其代謝加速。Why?二、體內過程問題：某病人患中毒性菌痢，需要用GC，但住院后發現其有嚴重肝功能不全，藥房只有強的松和氫化可的松，你會選擇哪種GC？潑尼松可的松在肝臟轉化為氫化可的松潑尼松龍生物效應排泄：90%以上在48小時內出現于尿中，尿中其代謝產物；

17-羥皮質素、17-羥酮皮質素可反映腎上腺-垂體功能。

?

生理劑量影響正常代謝，維持機體自身穩定；?

超生理劑量時，可產生抗炎、免疫抑制等藥理作用。三、藥理作用及機制[生理效應]1.糖代謝：肝糖元↑、肌糖原↑、血糖↑

①促進糖元異生，②使葡萄糖分解減慢③減少機體對葡萄糖的利用

※加重、誘發糖尿病2.蛋白質代謝：促進分解，抑制合成

※皮膚菲薄、肌肉萎縮、骨質疏松、成長緩慢、淋巴組織萎縮、傷口愈合慢3.脂肪代謝：①促進分解，抑制合成②使脂肪重新分布－向心性肥胖（胰島素分泌↑→促進脂肪堆積→四肢不敏感、面背部敏感）4.水鹽代謝：弱；

(1)保鈉排鉀→高血壓、水腫

(2)排鈣增加、腸鈣吸收減少→骨質疏松5.循環系統：增加血管平滑肌對兒茶酚胺的敏感性→提高血管張力、維持血壓6.應激反應各種刺激→ACTH和GC↑→各種生理效應糖皮質激素－藥理作用1、抗炎作用：

2、抗免疫作用：

3、抗毒作用

4、抗休克作用：

5、造血系統：

6、其他“四抗一造”藥理作用:超生理劑量時1.抗炎作用：抗各種原因引起的炎癥，增加機體耐受力及降低炎癥的血管反應性及細胞反應性.抗炎癥各個階段的反應：早期：紅腫熱痛晚期：肉芽組織，疤痕……※注意：在減輕癥狀的同時，也降低了防御功能，也使炎癥后期組織的修復功能降低，易使病灶擴散，傷口愈合障礙。抗炎作用機制：抑制炎性介質及調節多種細胞因子的產生與釋放。（1）抑制炎性介質的產生與釋放：

①誘導脂皮素1的生成→抑制PLA2→AA↓→PGE2、PGI2、LT生成↓→抗炎；

②誘導ACE(angiotensinconvertingenzyme)→促進緩激肽降解→血管擴張與疼痛↓→抗炎；③粘附分子及趨化因子的表達↓白細胞與血管內皮細胞的粘附↓向炎癥部位的游走與滲出↓（２）調節細胞因子的產生：致炎因子：白細胞介素(interleukin,IL)-1-6、８、11-13,腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)等；抑制致炎因子的基因轉錄；抗炎因子：IL-10和IL-1受體拮抗劑;促進抗炎因子的表達。（３）抑制NOS的活性：NO能增加炎性部位的滲出、水腫形成及組織損傷等。Question?糖皮質激素的抗炎作用機理和阿司匹林的抗炎作用機理有何區別？

2.

免疫抑制：多環節抑制激素抑制巨嗜細胞吞噬，處理抗原小劑量抑制細胞免疫(T)大劑量干擾體液免疫(B)3.抗毒作用:提高機體對細菌內毒素的耐受力。（1）穩定溶酶體膜而減少內源性致熱源的釋放（2）抑制下丘腦體溫調節中樞的反應性。4.抗休克：抗炎、免疫抑制、抗毒作用的綜合結果，也與以下因素有關：①加強心肌收縮力，心輸出量↑；②擴張痙攣血管，降低血管對某些縮血管物質的敏感性，改善微循環；③穩定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（myocardialdepressantfactor，MDF）的形成。5.血液、造血系統：三多,兩少.

刺激骨髓造血機能

*增高：紅細胞、血小板、中性粒細胞(功能低下）*降低：淋巴細胞、嗜酸粒細胞。6.中樞神經：興奮性提高，可誘發精神失常。

*精神病、癲癇患者慎用7.其他作用：

1）

允許作用（permissiveaction）：糖皮質激素對有些組織細胞雖無直接活性，但可給其他激素發揮作用創造有利條件，稱為允許作用。2）

退熱作用用于嚴重的中毒性感染，常具有迅速而良好的退熱作用。四、作用機制

與GCs受體（GCR）結合后發揮作用激素結合區：與GCs特異結合DNA結合區：與特異DNA相互作用Tau1區/功能區：影響轉錄性基因活化、介導激素-受體進入核內（1）GCR的活化：

GCR廣泛存在于許多組織的細胞漿中，處于非激活狀態，和幾種蛋白（HSP90、HSP70、親免疫蛋白等）結合成為復合體。GC＋GC-R結合HSP90等蛋白脫離GC?GC-R復合物（活化的GC-R）與特異性DNA位點（promoter)結合進入細胞核內基因轉錄增加或減少mRNA水平改變改變相關蛋白的水平生物學效應五、糖皮質激素臨床應用

1.替代療法

2.嚴重急性感染3.防止某些炎癥的后遺癥4.自身免疫性疾病5.抗休克6.血液病7.局部應用

1.替代療法適用于治療腎上腺皮質功能不全癥（腎上腺危象和Addison’s病）、腦垂體前葉功能減退癥及腎上腺次全切除術后。五、糖皮質激素臨床應用2.嚴重感染*原則上用于嚴重感染伴有敗血癥者，目的為消除對機體有害的炎癥和過敏反應，緩解癥狀，防止腦、心等重要器官的損害，利于病人度過危險期。必須指出：☆

GC無抗菌作用，且降低機體的防御功能，必須伍用足量的抗生素；☆

病毒感染一般不用，無抗病毒作用，用后感染易擴散；☆

防止某些炎癥的后遺癥，避免粘連影響功能。3.自身免疫性疾病、過敏性疾病、異體器官移植排斥反應。風濕病、紅斑狼瘡、腎病綜合征等，緩解癥狀過敏性皮炎、血管神經性水腫、輸血反應等，緩解癥狀梭形腫脹天鵝頸樣畸形尺側偏斜類風濕性關節炎：機體免疫功能異常→滑膜炎→關節炎系統性紅斑狼瘡：Nephroticsyndrome尿蛋白>3.5g/d以上；血漿白蛋白<30g/L；水腫；高血脂。4.抗休克：

輔助治療。感染中毒性休克為首選，過敏性休克為次選，心源性休克要結合病因，低血容量休克補液。5.血液病：

急性淋巴細胞性白血病，再障，粒細胞減少，血小板減少癥等。6.局部應用：

皮膚，眼,呼吸道。1.長期大量應用引起：(1)類腎上腺皮質功能亢進綜合征（柯興征，cushingsyndrome）脂質代謝紊亂：向心性肥胖、滿月臉、水牛背、多血質、紫紋等。鎖骨上窩脂肪墊。頰部及鎖骨上窩脂肪堆積有特征性。六、不良反應及注意事項

2）蛋白質代謝紊亂：皮膚變薄，皮膚彈性纖維斷裂，可見微血管的紅色。毛細血管脆性增加易有皮下淤血。肌萎縮及無力。骨質疏松，病理性骨折。(2)誘發或加重感染(3)誘發或加重潰瘍、穿孔(4)高血壓、動脈粥樣硬化(5)骨質疏松、肌肉萎縮、傷口愈合慢，發育障礙，致畸胎(6)精神失常2.停藥反應(1)醫源性腎上腺皮質功能不全☆長期應用GCs→下丘腦-垂體-腎上腺皮質系統抑制→ACTH分泌↓→腎上腺皮質功能↓；

☆此時停藥：外源性減少、內源性不足→醫源性腎上腺皮質功能不全☆注意：①不要突然停藥，②盡量降低每日維持量或采用隔日給藥，③停藥數月后遇應激情況要給予足量的GC。(2)反跳現象及停藥癥狀

反跳現象：長期用藥因減量太快或是突然停藥所致原發病復發或加重。對激素的依賴性及病情尚未控制。

停藥癥狀：出現原來沒有的癥狀－肌痛、乏力、發熱、情緒低沉等[療程與用法]大劑量突擊療法：危重病人的搶救；一般劑量長程療法：慢性疾病反復發作，腎病綜合征、支氣管哮喘、結締組織病等；局部應用：用于皮膚病眼病，可用氫化考的松及潑尼松龍等小劑量替代療法：用于垂體前葉功能減退，阿狄森氏病等。隔日療法：小劑量替代療法一般劑量長期療法大劑量突擊療法隔日療法糖皮質激素類藥物的給藥方法氫化可的松注射液與輸液的配伍氫化可的松在水中幾乎不溶解（溶解度0.028％）,其注射液是以稀乙醇(50％)為溶劑制成的(5mg/ml)。該藥不可直接注射，必須加入輸液（5%葡萄糖液或0.9%氯化鈉液）。每20ml注射液（含藥100mg）需要用輸液500ml,終濃度為0.2mg/ml，可良好溶解。如若輸液量不足或振搖不勻，可產生不溶性沉淀。因注射液中含乙醇，乙醛脫氫酶缺乏者使用后可引起二硫侖（雙硫醒）反應，禁忌使用。

*隔日療法：根據腎上腺皮質激素分泌的晝夜節律性，將一日或兩日的總藥量在隔日早晨一次給予。患者，男，60歲，因支氣管哮喘入院，患者還伴有高血壓及糖尿病。醫生處方如下，分析是否合理用藥，為什么？RP：①0.9％生理鹽水100ml，氨茶堿0.25g，地塞米松5mg，iv.gtt；②特布他林2.5mg，p.o.b.i.d處方分析分析：該處方不合理。因地塞米松可致血糖、血壓升高，對糖尿病、高血壓患者不利。特布他林也會引起血糖和血壓升高，臨床禁用于高血壓、糖尿病患者。同時特布他林與氨茶堿合用時，應適當減少氨茶堿的用藥劑量。

鹽皮質激素第二節醛固酮主要作用于腎臟的遠曲小管，促進Na+、Cl-的重吸收和K+、H+的排出，其中潴Na+的作用是原發的。它與下丘腦分泌的抗利尿激素相互協調，共同維持體內水、電解質的平衡。醛固酮潴鈉排鉀機制可能與類固醇的基因效應有關。去氧皮質酮潴鈉作用只有醛固酮的1%～3%，但遠較氫化可的松大。醛固酮分泌過多，其顯著的鈉水潴留及排鉀效應則可引起低血鉀、組織水腫及高血壓。若鹽皮質激素分泌水平過低會導致水鈉流失和血壓降低的癥狀。鹽皮質激素（mineralocorticoids）主要有醛固酮和去氧皮質酮，對維持機體正常的水、電解質代謝起著重要作用。一、藥理作用及機制臨床上鹽皮質激素常與氫化可的松等合用作為替代療法，用于慢性腎上腺皮質功能減退癥，以糾正患者失鈉、失水和鉀潴留等，恢復水和電解質的平衡。替代療法的同時，每日須補充食鹽6～10g。二、臨床應用促皮質素及皮質激素抑制藥第三節促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropin，ACTH）由垂體前葉嗜堿細胞合成分泌，是一種由39個氨基酸組成的多肽，ACTH的生理活性主要依賴于前24個氨基酸殘基，氨基酸殘基25～39則主要與ACTH的免疫原性有關。ACTH的合成和分泌受到