第三章外周神經系統用藥PeripheralNervousSystemDrugs第三章外周神經系統用藥外周神經系統概念外周神經傳入神經傳出神經自主神經運動神經骨骼肌終板神經元效應器自主神經系統交感神經系統副交感神經系統交感神經節后纖維以去甲腎上腺素為遞質，其余神經均以乙酰膽堿為神經遞質。第三章外周神經系統用藥第三章外周神經系統用藥外周神經系統用藥包括的內容擬膽堿藥、抗膽堿藥、擬腎上腺素藥物，其中抗腎上腺素藥歸為循環系統用藥。組胺為一種重要的“神經化學遞質”發揮重要的生理作用，有三類受體。本章介紹組胺H1受體拮抗劑，（抗變態反應）H2受體拮抗劑歸為消化系統藥物。H3受體更多與中樞有關。局麻藥—局部阻斷感覺神經沖動的發生和傳導。——歸為此章討論。第三章外周神經系統用藥外周神經藥物章節介紹擬膽堿藥CholinergicDrugs抗膽堿藥AnticholinergicDrugs擬腎上腺素藥AdrenergicDrugs組胺Hl受體拮抗劑HistamineHlReceptorAntagonists局部麻醉藥LocalAnesthetics第三章外周神經系統用藥外周神經系統介紹傳入神經和傳出神經共同組成外周神經系統傳出神經按末梢釋放遞質的不同分：膽堿能神經和腎上腺素能神經。膽堿能神經的遞質為乙酰膽堿腎上腺素能神經的遞質為去甲腎上腺素。第三章外周神經系統用藥第一節擬膽堿藥

CholinergicDrugs軀體神經、交感神經節前神經元和全部副交感神經。化學遞質均為乙酰膽堿（Acetylcholine，Ach）。第三章外周神經系統用藥擬膽堿藥Cholinergicdrugs能引起類似膽堿能神經興奮效果的藥物，也就是能激動膽堿受體的藥物稱擬膽堿藥。乙酰膽堿（acetylcholine，Ach）結構如下：第三章外周神經系統用藥乙酰膽堿的生物合成在膽堿能神經細胞內或末梢中進行Ach的生物合成①①②②③③絲胺酸脫羧酶膽堿－N甲基轉移酶膽堿乙酰基轉移酶第三章外周神經系統用藥擬膽堿藥分類擬膽堿藥是一類具有與乙酰膽堿相似作用的藥物。按其作用環節和機制的不向，可分為膽堿受體激動劑（直接作用）乙酰膽堿酯酶抑制劑。（間接作用）第三章外周神經系統用藥擬膽堿藥作用圖解－直接作用乙酰膽堿膽堿酯酶第三章外周神經系統用藥擬膽堿藥作用圖示－間接作用第三章外周神經系統用藥膽堿受體的分類M受體N受體M受體對毒蕈堿Muscarine敏感，存在于副交感神經節后纖維。N受體對膽堿能神經Nicotine敏感，存在于骨骼肌細胞膜上。MuscarineNicotine第三章外周神經系統用藥常見的膽堿受體激動劑藥物氯貝膽堿BethanecholChloride毛果蕓香堿Pilocarpine膽堿受體激動劑主要為M受體激動劑N受體激動劑僅為工具藥主要介紹藥物：第三章外周神經系統用藥氯貝膽堿BethanecholChloride化學名：(±)-氯化N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙銨CI-第三章外周神經系統用藥氯貝膽堿由乙酰膽堿衍生而來乙酰膽堿的作用選擇性不高，無臨床實用價值。氯貝膽堿是人們對乙酰膽堿進行結構改造獲得成功的一個例子。乙酰膽堿Acetycholine氯貝膽堿BethanecholChloride第三章外周神經系統用藥氯貝膽堿的應用

Bethanecholchloride為M膽堿受體激動劑，尤其對胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高，對心血管系統的作用無影響。不易被膽堿酯酶水解，作用較乙酰膽堿長。臨床主要用于手術后腹氣脹、尿潴留以及其他原因所致的胃腸道或膀胱功能異常。第三章外周神經系統用藥擬膽堿藥的構效關系N樣作用為主M樣作用為主第三章外周神經系統用藥毛果蕓香堿Pilocarpine化學名：（3S-cis)-3-乙基-二氫-4-[(1-甲基-1H-5-咪唑基）甲基]-2(3H)-呋喃酮。Pilocarpine是蕓香科植物毛果蕓香（Pilocarpusjaborandi）葉子中分離出的一種生物堿。第三章外周神經系統用藥毛果蕓香堿的藥理作用Pilocarpine具有M膽堿受體激動作用，對汗腺、唾液腺的作用強大，造成瞳孔縮小，眼內壓降低。臨床上用于治療原發性青光眼。Pilocarpine生物利用率低，改造結構成酯增加脂溶性，在眼組織酯酶作用下，定量轉化為原藥。原藥前藥第三章外周神經系統用藥膽堿受體激動劑的應用M受體亞型較多，分布廣，功能多樣，但選擇性不高，副作用多。很多選擇性的M受體仍然在研究中。M受體激動劑主要應用有如下三個方面：1）青光眼的治療－滴眼后能引起縮瞳、降低眼內壓和調節痙攣等作用。2）阿而茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD)的治療。目前此類藥物（M受體激動劑）是治療AD和其它認知障礙的主要藥物，AD是老年癡呆的主要原因。AD患者的認知減退歸因于大腦皮層膽堿能神經元的變性。該領域是新藥研究的一個熱點領域。3）重癥肌無力的治療。(myastheniagravis)第三章外周神經系統用藥什么是青光眼？青光眼是一種發病迅速、危害性大、隨時導致失明的常見疑難眼病。特征就是眼內壓間斷或持續性升高的水平超過眼球所能耐受的程度而給眼球各部分組織和視功能帶來損害，導致視神經萎縮、視野縮小、視力減退，失明只是時間的遲早而已，在急性發作期24-48小時即可完全失明。在我國發病率為0.21~1.64%。致盲率為10~20%。也就是說每100個盲人當中就有10~20個是因青光眼而失明的。青光眼從西醫角度認為此病是不治之癥，西醫治療措施只是緩解癥狀，暫時降低眼壓，可能會掩蓋病情，隨時反復發作導致失明。第三章外周神經系統用藥乙酰膽堿酯酶抑制劑進入神經突觸間隙的乙酰膽堿，會被乙酰膽堿酯酶（Acetylcholinesterase，AChE）

迅速催化水解，終結神經沖動的傳遞。抑制AChE將導致乙酰膽堿的積聚，從而延長并增強乙酰膽堿的作用。膽堿酯酶抑制劑屬間接擬膽堿藥。同樣用于治療重癥肌無力、青光眼，和抗老年癡呆。第三章外周神經系統用藥

溴新斯的明NeostigmineBromide化學名：溴化N，N，N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯銨乙酰膽堿第三章外周神經系統用藥Neostigmine藥理作用特點Neostigmine屬于可逆性膽堿酯酶抑制劑。臨床常用NeostigmineBromide供口服，甲硫酸新斯的明(NeostigmineMethylsulfate)供注射用，用于重癥肌無力和術后腹氣脹及尿潴留。大劑量時可引起惡心、嘔吐、腹瀉、流淚、流涎等。可用阿托品對抗。第三章外周神經系統用藥Neostigmine結構特點Neostigmine來源于毒扁豆堿的結構簡化芳環部分季胺堿部分氨甲酸酯NeostigmineX＝-Br,-CH3SO4第三章外周神經系統用藥毒扁豆堿結構及特點毒扁豆堿是西非洲出產的毒扁豆中提取的一種生物堿。是臨床上第一個抗膽堿酯酶藥，曾在眼科使用多年，治療青光眼。因作用選擇性低，毒性較大，現已少用。與其它抗膽堿酯酶藥不同的是其分子中不具有季銨離子，脂溶性較大，易于穿過血腦屏障，發揮中樞擬膽堿作用。毒扁豆堿Physostigmine第三章外周神經系統用藥毒扁豆堿的藥理及發展急診時用其作為中樞抗膽堿藥（如阿托品、三環抗抑郁藥等）中毒的解毒劑。其對阿爾茨海默病的療效正在觀察中。由此藥進行結構改造得到如下藥物:溴化-3-羥基苯基三甲胺芐吡溴銨溴吡斯的明第三章外周神經系統用藥針對于AD的一些藥物氨基吖啶類化合物他克林（Tactine）對AChE的抑制強度比毒扁豆堿弱，但對AD癥狀有明顯改善，1993年成為美國FDA批準用于治療AD癥的第一個藥物。他克林（Tactine）第三章外周神經系統用藥針對于AD的一些藥物多萘培齊（Donepezil）于1997年獲美國FDA批準，成為第二個上市的用于治療AD癥的AChE抑制劑。因對AChE具有高度專一性，對外周神經系統產生的副作用較輕，也不引起肝毒性。多萘培齊（Donepezil）商品名：安理申Aricept第三章外周神經系統用藥卡巴拉汀（rivastigmine）第三個批準的治療AD的AChE抑制劑藥物。結構中為叔胺化合物，較易進入中樞神經系統，選擇性作用中樞神經系統中的膽堿酯酶，并且對皮層和海馬區膽堿酯酶的作用比其它腦部強，提高識別能力和記憶力。叔胺第三章外周神經系統用藥植物成分藥物－加蘭他敏加蘭他敏(Galantamine)本是從石蒜科植物石蒜中提取的一種生物堿，具有抗AChE作用。臨床用其氫溴酸鹽注射液治療小兒麻痹后遺癥，進行性肌營養不良癥及重癥肌無力等，已使用多年。Galantamine易透過血腦屏障，能明顯抑制大腦皮層AChE，在有些國家已注冊用于治療老年性癡呆癥。加蘭他敏Galantamine第三章外周神經系統用藥石杉堿甲（huperzineA）我國從中草藥千層塔中提取分離的一種高效、可逆和高選擇性的乙酰膽堿酯酶抑制劑。1996年批準用于治療早老性癡呆癥，優于他克林等，但資源有限。第三章外周神經系統用藥針對于AD的一些藥物美曲磷脂(Metrifonate)屬于有機磷酸酯類。與其它AChE抑制劑不同的是，Metrifonate為一前體藥物，它通過體內的非酶反應轉化為活性物質敵敵畏(Dichlorvos，DDVP)，起到了AChE抑制劑緩釋系統的作用，只需每周服藥一次。美曲磷脂（Metrifonate）第三章外周神經系統用藥AD疾病的流行性調查目前全世界有2500萬以上的老年性癡呆患者。老年癡呆目前在美國已成為第四位主要死因，總人數在500萬左右，約占全球此病患者的三分之一，此種疾病也是美國優先。多數國外調查資料顯示，65歲及以上人群中，癡呆的患病率為5%～10％，隨年齡增長，患病率迅速增長。到80歲，此比率就上升到15%到20%。85歲以上的老年人中有一半人屬于此病患者。北京市的調查發現，每增長5.1歲，AD的發病率可增長約1倍，到80歲時可達22%。第三章外周神經系統用藥TheIndiscriminateDiseaseRitaHayworth麗塔·海沃思SirWinstonChurchill

PresidentRonaldReagan第三章外周神經系統用藥遠離癡呆

健康生活“9·17中華老年癡呆日”是國際老年癡呆協會中國委員會于2004年在北京確定的。

我國老年癡呆癥患者逾500萬，北京至少有12萬人。“中華老年癡呆日”的主題活動，主要邀請全國老年病醫療中心的資深專家講授有關老年人輕度認知障礙的相關知識，進行現場老年智能測試活動，可以對測試者的記憶力、智能進行可靠的評估。第三章外周神經系統用藥第二節抗膽堿藥AnticholinergicDrugs第三章外周神經系統用藥抗膽堿藥

AnticholinergicDrugs抗膽堿藥對抗因膽堿能神經系統過度興奮造成的病理狀態。通常分為三類：M膽堿受體拮抗劑神經節阻斷劑神經肌肉阻斷劑第三章外周神經系統用藥M膽堿受體拮抗劑，可逆性阻斷節后膽堿能神經支配的效應器上的M受體，呈現抑制腺體(唾液腺、汗腺、胃液)分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。臨床用于治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導致的內臟絞痛等。神經節阻斷劑，在交感和副交感神經節選擇性拮抗N1膽堿受體，穩定突觸后膜，阻斷神經沖動在神經節中的傳遞，主要呈現降低血壓的作用，臨床用于治療重癥高血壓。神經肌肉阻斷劑，與骨骼肌運動終板膜上的N2受體結合，阻斷神經沖動在神經肌肉接頭處的傳遞，表現為骨骼肌松弛作用，臨床上為麻醉輔助藥。第三章外周神經系統用藥一、M受體拮抗劑硫酸阿托品AtropineSulphateα-(羥甲基）苯乙基-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-3-辛酯硫酸鹽一水合物第三章外周神經系統用藥同類生物堿藥物有：阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿、樟柳堿Atropine、Scopolamine、Anisodamine、Anisodine。合成拮抗劑多數用于胃酸過多癥和胃及十二指腸潰瘍。第三章外周神經系統用藥Anisodine樟柳堿Anisodamine山莨菪堿Atropine阿托品Scopolamine東莨菪堿四種天然中存在的茄科生物堿結構比較第三章外周神經系統用藥阿托品結構特點結構中具有莨菪烷（Tropane）骨架。莨菪醇結構中有三個手性碳，C1、C3、C5，因內消旋而無活性。莨菪烷及莨菪醇都有兩種穩定的構象，分別為椅式和船式，由于船式能量稍高于椅式，故通常寫成椅式。莨菪烷第三章外周神經系統用藥阿托品是莨菪醇和消旋莨菪酸的酯，為莨菪堿的外消旋體，因莨菪酸在分離提取過程中極易發生消旋化，阿托品的抗膽堿活性主要來自S（-）-莨菪堿。雖然S（-）-莨菪堿抗M膽堿作用比消旋的Atropine強2倍，但左旋體的中樞興奮作用比右旋體強8～50倍，毒性更大，所以臨床使用更安全也更易制備的外消旋體。阿托品結構特點第三章外周神經系統用藥阿托品理化性質（1）堿性較強Kb=4.5×10-5，在水溶液中能使酚酞顯紅色。

Atropine結構中酯鍵有弱酸性，近中性條件下較穩定pH3.5～4.0最穩定，堿性時易水解，生成莨菪醇和消旋莨菪酸。第三章外周神經系統用藥

（2）Vitali反應：為莨菪酸的專屬反應。本品與發煙硝酸共熱，產生硝基化反應，生成三硝基衍生物，在氫氧化鉀的醇溶液中，分子內雙鍵重排，生成紫色的醌型化合物，后轉為暗紅色，最后顏色消失。理化性質第三章外周神經系統用藥（3）被硫酸及K2Cr2O7氧化生成物有特異臭味。Atropine能與多數生物堿及沉淀劑反應理化性質生成的苯甲醛具有特殊的苦杏仁特異臭味第三章外周神經系統用藥Anisodine樟柳堿Anisodamine山莨菪堿Atropine阿托品Scopolamine東莨菪堿天然茄科生物堿結構及作用特點比較第三章外周神經系統用藥（1）8位N做成季胺鹽，脂溶性降低，難以通過血腦屏障，不能進入中樞神經系統，不呈現中樞作用。如：溴甲阿托品，主要用于胃及十二指腸潰瘍，胃酸過多癥、胃炎、慢性下痢、痙攣性大腸炎等。N成季胺鹽難以通過血腦屏障氧橋使分子親酯性增加第三章外周神經系統用藥6、7位氧橋使分子親酯性增加，中樞作用增強，如氫溴酸東莨菪堿（ScopolamineHydrobromide）有氧橋，中樞作用最強，對大腦皮層明顯抑制。臨床作為鎮靜藥，是中藥麻醉的主要成分，并且對呼吸中樞有興奮作用。氫溴酸東莨菪堿第三章外周神經系統用藥6-OH或α-OH使分子極性增強，中樞作用減弱，阿托品無氧橋，無OH僅有興奮呼吸中樞作用氫溴酸樟柳堿（AnisodineHydrobromide）雖有氧橋，但莨菪酸α位還有-OH，綜合影響的結果是中樞神經作用弱于阿托品。氫溴酸樟柳堿AnisodineHydrobromide第三章外周神經系統用藥氫溴酸山莨菪堿是在60年代由我國學者從我國特有的茄科植物唐古特山莨菪根中提取的生物堿，其氫溴酸鹽又稱“654”，天然品名稱“654-1”，人工合成品為消旋物，稱“654-2”。可以治療血管性疾患，如腦血栓癱瘓等，各種神經痛如三叉神經痛等，平滑肌痙攣，胃、十二指腸潰瘍，膽道痙攣等，眩暈病、眼底疾患，中心性視網膜炎等。氫溴酸山莨菪堿AnisodamineHydrobromide第三章外周神經系統用藥阿托品等生物堿類M膽堿受體拮抗劑常用做胃腸道平滑肌解痙藥，較大劑量時可抑制胃液分泌。常用劑量對胃酸分泌影響較小但有解痙作用，可以緩解潰瘍病癥狀。由于阿托品等生理作用廣泛，常引起口干、視力模糊，心悸等不良反應。對阿托品化學結構進行改造，目的在于尋找選擇性高，作用強的合成藥物。Atropine類似物的構效關系第三章外周神經系統用藥溴丙胺太林PropanthelineBromide又名：普魯本辛Probanthine溴化N-甲基-N-（1-甲基乙基）-N-[2-（9H-呫噸-9-甲酰氧基）乙基]-2-丙銨第三章外周神經系統用藥溴丙胺太林的特點Propantheline是從Atropine結構改造中發展出的合成抗膽堿藥之一。結構改造目的就是尋找選擇性高，作用強，毒性低及具有新適應癥的新型合成抗膽堿藥。隨著M受體亞型分類及功能研究的進展（M受體可分M1、M2、M3三種亞型），還將帶來新的突破。第三章外周神經系統用藥M膽堿受體拮抗劑的基本結構阿托品框中的部分為氨基醇酯，與乙酰膽堿很相似。醇氧原子與氨基氮原子之間相隔三個碳原子，但其構象的空間距離與乙酰膽堿的兩個碳的距離相當。托品烷的雙環結構對維持活性構象意義重大。氨基乙醇酯被認為是“藥效基本結構”。阿托品AtropineM膽堿受體拮抗劑基本結構第三章外周神經系統用藥合成抗膽堿藥發展方向近年來合成抗膽堿藥的發展方向，是尋找對M受體亞型具有選擇性作用的藥物。如M1受體拮抗劑哌侖西平(Pirenzepine)和替侖西平(Telenzepine)，選擇性作用于胃腸道M1受體。哌侖西平Pirenzepine替侖西平Telenzepine第三章外周神經系統用藥M1受體拮抗劑哌侖西平哌侖西平Pirenzepine化學名：5,11-二氫-11-[(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮雜卓-6-酮第三章外周神經系統用藥哌侖西平特點：選擇性M1受體拮抗劑。能減少胃酸分泌，對平滑肌、心肌、唾液腺等M受體親和力低，口干、視力模糊等副作用小。不透過血腦屏障，不影響中樞神經系統。治療劑量下能顯著抑制胃酸、胃蛋白酶原及胃蛋白酶的分泌，對胃及十二指腸潰瘍療效顯著。第三章外周神經系統用藥二、N受體拮抗劑N膽堿受體拮抗劑按照對受體亞型的選擇性不同，可分為神經節N1受體阻斷劑和神經肌肉接頭處N2受體阻斷劑。神經節N1受體阻斷劑用作降壓藥（心血管藥物章節介紹）神經肌肉接頭處N2受體阻斷劑可使骨骼肌松弛，臨床作為肌松藥（Skeletalmuscularrelaxants）用于輔助麻醉。第三章外周神經系統用藥N膽堿受體拮抗劑介紹就廣范圍而言，臨床使用的肌松藥除主要為N膽堿受體阻斷劑外，還包括中樞性肌松藥，即通過阻滯中樞內中間神經元的沖動傳遞，使骨骼肌松弛。如氯唑沙宗（Chlorzoxazone）就屬于此類藥物，主要用于治療骨骼肌疾病和肌肉痙攣疼痛。本章不對此類藥物進行詳細討論，而是把重點放在神經肌肉阻斷劑(NeuromuscularBlockingagents，NMRagents)上。第三章外周神經系統用藥N膽堿受體拮抗劑介紹神經肌肉阻斷劑按照作用機制可分為非去極化型（nondepolarizing）和去極化型（depolarizing）兩大類。去極化型肌松藥與N2受體結合并激動受體，長時間激動導致神經沖動阻斷，導致肌肉松弛，不易被膽堿酯酶分解，不易控制。非去極化型肌松藥與乙酰膽堿競爭與N2受體結合，無內在活性，稱競爭性肌松藥。優在使用中容易調控，比較安全，臨床用肌松藥多為此類。第三章外周神經系統用藥N膽堿受體拮抗劑介紹去極化型肌松藥較好的有氯琥珀膽堿(SuxamethoniumChloride)，由于起效快，且易被膽堿酯酶水解失活，故作用持續時間短，約維持2min，易于控制，適用于氣管插管術，也可緩解破傷風的肌肉痙攣。丁二酸－又稱琥珀酸第三章外周神經系統用藥N膽堿受體拮抗劑介紹具有雙重作用的藥物有溴己氨膽堿，開始為去極化，后來為非去極化。最初是短時間的去極化，持續幾分鐘，接著產生較長時間等等非去極化作用，可維持30～40分鐘，適用于大手術。第三章外周神經系統用藥主要藥物右旋氯筒箭毒堿d-TubocurarineChloride第一個非去極化肌松藥，作用較強，曾用于治療震顫麻痹、破傷風、狂犬病、士的寧中毒等，由于麻痹呼吸肌的危險而少用。第三章外周神經系統用藥苯磺阿曲庫銨Atracuriumbesylate生物堿類非去極化型肌松藥的特點，雙季胺結構，兩個季胺氮相距10～12個原子。也是一個容易代謝的藥物，為軟藥設計的代表。第三章外周神經系統用藥主要藥物泮庫溴銨PancuroniumBromide

屬于長效非去極化型神經肌肉阻斷劑，作用強于泮庫溴銨，起效快，持續時間長。雖為雄甾烷衍生物，A環不同于雄激素，故無此活性。第三章外周神經系統用藥第三節擬腎上腺素藥AdrenergicDrugs第三章外周神經系統用藥

擬腎上腺素藥擬腎上腺素藥是指一類與腎上腺素能受體（Adrenoceptors）興奮時有相似作用的藥物。因其作用與交感神經興奮時的效應相似，故又稱擬交感神經藥。這類藥物多為胺類，且部分藥物又有兒茶酚結構，故又有擬交感胺和兒茶酚胺之稱。腎上腺素能受體分為α和β受體，α和β受體有分為α1

、α2和β1

、β2等亞型。第三章外周神經系統用藥腎上腺素的發現1899年，美國藥理學家JohnJacobAbel從腎上腺提取物中分出腎上腺素。他的學生ReidHunt在1906年發現了乙酰膽堿。后來研究發現，腎上腺素能神經末梢和髓質釋放的主要遞質是去甲腎上腺素（Norepinephrine）。去甲腎上腺素進一步在苯乙胺N-甲基轉移酶的作用下，經N-甲基化轉變成腎上腺素。Norepinephrine去甲腎上腺素Adrenaline腎上腺素第三章外周神經系統用藥酪氨酸左旋多巴多巴胺去甲腎上腺素腎上腺素酪氨酸羥化酶芳香氨基酸脫羧酶多巴胺β羥化酶苯乙胺N甲基轉移酶腎上腺素與去甲腎上腺素生物合成第三章外周神經系統用藥

激動劑拮抗劑

α1：收縮平滑肌

升壓和抗休克

改善微循環，降壓增強心肌收縮力α

抑制血管活動

α2

抑制去甲腎上腺素的釋放降壓減少去甲腎上腺素更新使血小板聚集

β1：增強心肌收縮力強心、抗休克抗心絞痛、降壓β擴張冠狀動脈和松弛腸肌抗心律失常

β2：擴張血管和支氣管平喘、預防早產并使子宮肌松弛第三章外周神經系統用藥擬腎上腺素類藥物：（1）直接作用藥：腎上腺素受體激動劑興奮受體產生α型和/或β型作用。（2）間接作用藥：促進腎上腺素能神經末梢釋放遞質，增加了受體周圍去甲腎上腺素濃度。（3）混合作用藥：兼有直接和間接作用的藥物。腎上腺素能神經系統具有重要的生理功能，它可調節人體的血壓、心律、胃腸運動及支氣管平滑肌張力。第三章外周神經系統用藥腎上腺素epinephrine化學名稱：(R)-4-[2-(甲氨基)-1-羥基乙基]-1,2-苯二酚又稱：副腎素、副腎堿Adrenaline第三章外周神經系統用藥腎上腺素的藥理應用Adrenaline同時具有較強的α受體和β受體興奮作用。臨床用于過敏性休克、心臟驟停和支氣管哮喘的急救，還可制止鼻粘膜和牙齦出血。與局部麻醉藥合用可減少其毒副作用，可減少手術部位的出血。因Adrenaline易被消化液分解，不宜口服。常用劑型為鹽酸腎上腺素和酒石酸腎上腺素注射液。第三章外周神經系統用藥腎上腺素的理化性質微溶于水，呈弱堿性。易氧化變質。鄰苯二酚結構在中性或堿性液中與日光或空氣接觸，易自動氧化變質。二氫吲哚醌腎上腺素紅多聚體（棕色）第三章外周神經系統用藥腎上腺素的理化性質注射劑加入亞硫酸鈉等抗氧劑，可防止氧化、儲藏時應避免與空氣接觸。易消旋化：Adrenaline水溶液加熱或室溫放置后，可消旋化而使活性降低，pH4以下時速度較快，應控制水溶液pH值。第三章外周神經系統用藥3、化學合成

活性比右旋體強12倍，消旋體的活性只有（-）的一半。第三章外周神經系統用藥腎上腺素作用的構效關系

須有β–苯乙胺的基本骨架，苯基與胺之間以二碳鏈相連，碳鏈增長或縮短均使作用降低。β–碳為R構型（左旋體）為最有效構型：左旋體的活性比右旋體約強12倍，消旋體的活性只有左旋體的一半。第三章外周神經系統用藥腎上腺素與受體結合示意圖L(+)和D(-)腎上腺素與受體結合示意圖L(+)只有兩個基團能與受體結合，因而生理作用很弱R構型形成氫鍵第三章外周神經系統用藥腎上腺素作用的構效關系苯環3,4-二羥基可顯著增強α、β活性，但不能口服。口服后其間位OH迅速被兒茶酚氧位甲基轉移酶COMT甲基化而失活。COMTCOMT第三章外周神經系統用藥如苯環上改為3,5-OH或保留4-OH,3-OCH3或3-Cl均能保持β活性，且不易被COMT酶催化代謝而可口服，且長效。如：克侖特羅（Clenbuterol）N-取代基叔丁基大，對β受體的親和力強。β2受體選擇性強，口服有效的平喘藥。腎上腺素作用的構效關系第三章外周神經系統用藥鹽酸麻黃堿

（EphedrineHydrochloride）化學名：（1R，2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽又名：麻黃素第三章外周神經系統用藥麻黃的使用歷史中藥麻黃在中國使用有二千多年的歷史。麻黃是中國著名的中藥材。1887年，日本長井長義從麻黃草中分出了麻黃堿單體。1929年，中國陳克恢研究闡明了它的藥理作用和臨床藥效后，麻黃堿開始在世界范圍內廣泛應用。

第三章外周神經系統用藥(-)Ephedrine，赤蘚糖型，活性最強，臨床主要藥用。(+)Ephedrine(-)偽麻黃堿(Pseudoephedrine)(+)Pseudoephedfine：沒有直接作用，只有間接作用，但中樞副作用較小，有些復方感冒藥中用其作鼻充血減輕劑。含兩個手性中心，Ephedrine有四個異構體。第三章外周神經系統用藥麻黃堿的藥理作用特點（構效關系）Ephedrine屬于混合作用型藥物，對α和β受體均有激動作用，呈現出松弛支氣管平滑肌、收縮血管、興奮心臟等作用。主要用于支氣管哮喘、過敏性反應、低血壓及鼻粘膜出血腫脹引起的鼻塞等的治療。與腎上腺素類藥物相比，Ephedrine具有如下特點：苯環上不帶有酚羥基，作用強度較腎上腺素低，但作用時間大大延長。極性降低，中樞興奮作用增強，易通過血腦屏障進入中樞神經系統。第三章外周神經系統用藥α–碳上帶有-CH3，因空間位阻不易被單胺氧化酶（MAO）代謝脫胺，故也使穩定性增加，作用時間延長。但α–碳上烷基亦使活性降低，中樞毒性增大。若甲基換以更大的取代基，則活性更弱，毒性更大。Ephedrine口服后在腸內易吸收，并可進入腦脊液，吸收后極少量脫胺氧化或N-去甲基化，79％以原形經尿排泄，代謝、排泄較慢，作用較持久，t1/2為3h。麻黃堿的藥理作用特點（構效關系）第三章外周神經系統用藥鹽酸麻黃堿為白色針狀結晶，無臭，味苦，在水中易溶，較穩定，遇光、空氣、熱不易被破壞。Ephedrine的特殊結構使其呈現出α–氨基–β–羥基化合物的特征反應，能被氧化劑（KMnO4、K3[Fe(CN)6]）氧化，生成苯甲醛和甲胺。麻黃堿的理化性質第三章外周神經系統用藥β-受體激動劑異丙腎上腺素Isoproterenolβ1，β2興奮心臟、松弛支氣管平滑肌沙丁胺醇

β2松弛支氣管平滑肌第三章外周神經系統用藥沙丁胺醇（Salbutamol）化學名：1-（4-羥基-3-羥甲基苯基）-2-（叔丁氨基）乙醇又名：舒喘靈，選擇性β2受體激動劑。常見的β受體激動劑見P94。第三章外周神經系統用藥Salbutamol為選擇性β2受體激動藥，擴張支氣管作用明顯，較Isoproterenol（異丙腎上腺素）強十倍以上，且作用持久。對心臟β1受體激動作用較弱，增強心率的作用僅為Isoproterenol的1/7。臨床主要用于治療支氣管哮喘，哮喘型支氣管炎和肺氣腫患者的支氣管痙攣等。Salbutamol結構中的叔丁胺基對其作用選擇性至關重要，要求氨基上的取代基不可小于叔丁基（對β2受體有選擇性），取代基大于叔丁基，活性增強，作用時間可延長。沙丁胺醇（Salbutamol）藥理作用特點第三章外周神經系統用藥沙甲胺醇（Salmefamol）沙美特羅（Salmeterol）治療哮喘夜間發作和哮喘維持治療的理想藥物異丙腎上腺素（β1β2）Isoprenaline沙丁胺醇（Salbutamol）第三章外周神經系統用藥擬腎上腺素藥物的構效關系β-苯乙胺的基本結構β-碳上通常帶有羥基，其絕對構型以R構型為活性體N上取代基對α和β受體效應的相對強弱有顯著影響。取代基由甲基到叔丁基，α受體效應減弱，β受體效應增強，且對β2受體的選擇性也提高。α碳上若有一個甲基，外周擬腎上腺素作用減弱，而中樞興奮作用增強，作用時間延長以兩個碳原子的長度為最佳，碳鏈延長或縮短均使作用降低以其他環狀結構代替苯環，外周作用仍保留，但中樞興奮作用降低苯環上酚羥基使作用增強，尤以3，4-位羥基最明顯常見的腎上腺素受體激動劑見P94頁第三章外周神經系統用藥第四節組胺H1受體拮抗劑HistamineH1ReceptorAntagonists第三章外周神經系統用藥一、組胺Histamine

組胺（Histamine）廣泛存在于自然界多種植物、動物和微生物體內。在組氨酸脫羧酶（Histidinedecarboxylase）催化下，由組氨酸（Histidine）脫羧形成的。組胺是一種重要的化學遞質，在細胞之間傳遞信息，參與一系列復雜的生理過程。組氨酸Histidine組胺Histamine組氨酸脫羧酶－CO2第三章外周神經系統用藥組胺的互變異構體和正離子

第三章外周神經系統用藥組織胺與受體結合當初人們發現接觸到組織胺時，會出現類似感冒和過敏的癥狀，這樣知道了組織胺作用于組織胺受體，參與過敏反應。第三章外周神經系統用藥組胺作用于不同的受體亞型組胺作用于H1受體，引起腸道、子宮、支氣管等器官的平滑肌收縮，嚴重時導致支氣管平滑肌痙攣而呼吸困難。另外還引起毛細血管舒張，導致血管壁滲透性增加，產生水腫和癢感，參與變態反應的發生。組胺作用于H2受體，引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，而胃酸分泌過多與消化性潰瘍的形成有密切關系。組胺作用于H3受體,可反饋抑制組胺的合成和釋放,還抑制去甲腎上腺素、乙酰膽堿和神經肽的釋放，從而調節中樞神經系統、消化道、呼吸道、血管和心臟等的活動。2000年首次報道了H4受體，僅分布于小腸、脾、甲狀腺和免疫活性細胞。第三章外周神經系統用藥抗組胺藥的發展歷史從1933年在研究抗瘧作用時，發現哌羅克生（Piperoxan）對由吸入組胺氣霧劑引發的支氣管痙攣有保護作用，從此，開始了組胺受體拮抗劑研究。1942年，首個組胺受體拮抗劑藥物應用。1980年以前上市的抗組胺藥，為第一代抗組胺藥。脂溶性較高，易進入中樞，產生中樞抑制和鎮靜副作用。H1受體拮抗選擇性不強，易產生抗腎上腺素、抗5-羥色胺、抗膽堿、鎮痛和局部麻醉等副作用。1980年后上市的H1受體拮抗劑為第二代抗組胺藥，進入中樞少，選擇性高，為非鎮靜型H1受體拮抗劑。第三章外周神經系統用藥H1受體拮抗劑結構類型目前臨床應用的H1受體拮抗劑品種較多，按化學結構可大致分成六大類：乙二胺類氨基醚類丙胺類三環類哌嗪類哌啶類第三章外周神經系統用藥乙二胺類的基本結構乙二胺的兩個氮原子，分別構成雜環，仍為有效的抗組胺藥，如克立咪唑等。此類藥物有曲吡那敏、芬苯扎胺、美吡拉敏、美沙芬林、美沙吡林、西尼二胺第三章外周神經系統用藥乙二胺類典型藥物芬苯扎胺Phenbenzamine1942年首次上市的H1受體拮抗劑曲吡那敏tripelenamine第三章外周神經系統用藥鹽酸曲吡那敏別名：去敏靈為乙二胺類抗組胺藥，對H1受體拮抗作用較強而持久，具一定的抗M膽堿和鎮靜作用。鹽酸曲吡那敏TripelennamineHydrochloride第三章外周神經系統用藥氨基醚類的基本結構苯海拉明與氨茶堿成鹽，得到茶苯海明，為乘暈寧，抗暈動病藥。

常見藥物有：苯海拉明、甲氧拉敏、氯苯海拉明、溴苯海拉明、多西拉敏、卡比拉敏第三章外周神經系統用藥鹽酸苯海拉明Diphenhydramine為氨基醚類抗組胺藥。鹽酸苯海拉明Diphenhydramine第三章外周神經系統用藥鹽酸苯海拉明DiphenhydramineHydrochloride（1）化學名：N，N二甲基-2（二苯基甲氧基）-乙胺鹽酸鹽（2）白色結晶性粉末；無臭，味苦，隨后有麻痹感。（3）本品水溶液中呈中性，遇酸易水解，生成二苯甲醇和β–二甲氨基乙醇。（4）有叔胺結構，顯生物堿的顏色和沉淀反應。（甲醛-硫酸、I-KI、苦味酸陽性）。（5）氨基醚類H1受體拮抗劑，具抗過敏、鎮靜和抗暈動作用。第三章外周神經系統用藥丙胺類的基本結構此類藥物有氯苯那敏、吡咯他敏、曲普利啶、阿伐斯汀第三章外周神經系統用藥馬來酸氯苯那敏

ChlorphenamineMaleate又名：撲爾敏，為丙胺類抗組胺藥化學名：N,N-二甲基-γ-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺順丁烯二酸鹽第三章外周神經系統用藥氯苯那敏（撲爾敏）特點是抗組胺作用較強，用量少，副作用小，適用于小兒。臨床主要用于過敏性鼻炎，皮膚粘膜的過敏，蕁麻疹，血管舒張性鼻炎，枯草熱，接觸性皮炎以及藥物和食物引起的過敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。常用劑型為片劑和注射液。氯苯那敏的藥理作用特點第三章外周神經系統用藥由丙胺類成功改造例子成功例子，引入不飽和鍵。吡咯他敏，曲普利啶，阿伐斯汀等。吡咯他敏Pyrrobutamine曲普利啶Triprolidine阿伐斯汀Acrivastine結構中引入雙鍵，成為丙稀胺基具有相當的親水性而難于進入中樞神經系統，故無鎮靜作用，也無抗M膽堿作用。第三章外周神經系統用藥三環類抗組胺藥通式通式與前三種有相似之處，X為氮原子，Y為硫原子時，即成為吩噻嗪類，這是第一種三環類抗組胺藥，如異丙嗪。第三章外周神經系統用藥鹽酸賽庚啶

CyproheptadineHydrochloride為三環類抗組胺藥，與前三種仍有相似之處。第三章外周神經系統用藥賽庚啶的藥物作用特點Cyproheptadine具有較強的H1受體拮抗作用，并具有輕、中度的抗5-羥色胺及抗膽堿作用。適用于蕁麻疹、濕疹、皮膚騷癢癥及其它皮膚過敏癥。第三章外周神經系統用藥其它三環類藥物異丙嗪Promtehazine美喹他嗪Mequitazine阿扎他定Azatadine氯雷他定Loratadine重磅炸彈藥物，與同類藥物結構有所區別酮替芬Ketotifen賽庚啶Cyproheptadine第三章外周神經系統用藥氯雷他定loratadine賽庚啶氯雷他定loratadine為重磅炸彈藥物N原子堿性降低，被認為導致中樞鎮靜作用的降低N原子偏堿性第三章外周神經系統用藥哌嗪類抗組織胺藥基本結構去氯羥嗪Decloxizine賽克力嗪Cyclizine氯環力嗪Chlorcyclizine美克力嗪Meclizine布克力嗪Buclizine奧沙米特Oxatomide其它藥物見P106主要藥物西替利嗪第三章外周神經系統用藥鹽酸西替利嗪

CetirizineHydrochlorideCetirizine屬哌嗪類抗組胺藥，將兩個氮原子組成一個哌嗪環，就構成了哌嗪類抗組胺藥。1987年比利時UCB公司以商品名zyrtec將西替利嗪在比利時上市，此藥即以其高效、長效、低毒、非鎮靜型等特點成為哌嗪類抗組胺藥的代表藥物。第三章外周神經系統用藥哌嗪類抗組胺藥特點西替利嗪選擇性作用于H1受體，作用強而持久，對M膽堿受體和5－HT受體受體的作用極小。西替利嗪易離子化，不易透過血腦屏障，進入中樞神經系統的藥物極少，屬于非鎮靜型抗組胺藥。哌嗪類（極性大）引入不易透過血腦屏障，只作用于外周的H1受體拮抗劑，為非鎮靜型抗組胺藥。第三章外周神經系統用藥哌啶類抗組胺藥哌啶的結構咪唑斯汀Mizolastine主要代表藥物Mizolastine是法國Syntelabo公司研發，1998年歐洲首次上市，國內商品名為皿治林（Mizollen）第三章外周神經系統用藥咪唑斯汀MizolastineMizolastine的化學結構是由一個芳環、三個含氮雜環以碳－氮鍵的方式連接起來，分子中有兩個胍基摻入在雜環中。為第二代組胺H1受體拮抗劑，對H1受體有高度選擇性和特異性，起效快、強效且長效（持續有效24小時），同時有效抑制其它炎性介質的釋放，抑制炎癥細胞的移行、減少嗜酸性粒細胞和中性粒細胞浸潤，表現強效和持久的抗炎作用。第三章外周神經系統用藥阿司咪唑Astemizole

Astemizole是由Janssen公司開發，國內商品名為息斯敏（Hismana），在研究安定藥物時發現的。曾經的重要藥物第三章外周神經系統用藥Astemizole的藥理特點此藥為強效Hl受體拮抗劑，作用持續時間長，不具抗膽堿和局麻作用。因其不易穿過血腦屏障而不具中樞抑制作用。適用于過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、慢性蕁麻疹和其他過敏反應癥狀。不良反應較少，長期使用可引起食欲和體重增加。因為心臟毒性于1999年由FDA決定撤出。第三章外周神經系統用藥其它哌啶類藥物特非那定Tefenadine氮卓斯汀Azelastine貝托斯汀Betotastine依巴斯汀Ebastine第三章外周神經系統用藥抗組胺藥總結抗組胺藥使用歷史悠久，80年代以后也是重點開發的藥物，因為設計的許多受體的復合作用，此類藥物的開發注重藥物作用的同時，盡量提高其選擇性，降低副作用。具有過敏性體質的人群較多，開發出好的藥物也是容易進入到重磅炸彈行列，所以，國外制藥企業重點開發的領域。問題：抗組胺藥有哪些結構類型，各舉一藥物名稱為例？第三章外周神經系統用藥第五節局部麻醉藥LocalAnestheticAgents第三章外周神經系統用藥麻醉藥全身麻醉藥局部麻醉藥AnestheticAgents第三章外周神經系統用藥全身麻醉藥

（GeneralAnestheticAgents）是一類能抑制中樞神經系統功能的藥物，使意識、感覺和反射暫時消失，骨骼肌松弛，主要用于外科手術前麻醉。吸入性麻醉藥（InhalationAnesthetic）：一類化學性質不活潑的氣體或易揮發液體。如：乙醚、氟烷、甲氧氟烷。靜脈麻醉藥（IntravenousAnesthetics）：靜脈注射后能產生全身麻醉作用的藥物。如：鹽酸氯胺酮、羥丁酸鈉。全麻藥在本教材中未編入。第三章外周神經系統用藥局部麻醉藥

（LocalAnestheticAgents）當局部使用時能夠可逆性阻斷周圍神經沖動從局部向大腦傳遞的藥物。應用局部麻醉藥時，病人可在意識清醒但無痛感的情況下接受外科手術，方法簡便易行，且無全身麻醉藥的不良反應。局麻藥具有普遍的臨床應用，局麻藥注入腰椎蛛網膜下腔可取得下半身一些部位的麻醉，在清醒狀態下進行一些下腹部手術。第三章外周神經系統用藥局麻藥的作用機理作用機理：通過鈉離子通道的某個（些）位點結合而阻斷鈉離子傳導來發揮作用。理想的局部麻醉藥為：（1）麻醉作用強，吸收快，作用時間長。（2）毒性小，安全范圍大。（3）穿透組織能力強。（4）性質較穩定，可制成水溶液。第三章外周神經系統用藥局麻藥的結構類型有：氨基苯甲酸酯類：鹽酸普魯卡因酰胺類：鹽酸利多卡因其他類：氨基醚類、氨基酮類等，如達克羅寧第三章外周神經系統用藥局麻藥的發展歷史1532年，秘魯人嚼古柯樹葉，消除疲勞和減輕饑餓，中樞神經興奮，后傳入歐洲。1860年，Niemann從樹葉中提取到生物堿－可卡因（古柯堿Cocain）1879年，俄國人安利潑發現其麻醉作用。1884年，Koller也發現此作用并用于眼科手術，后廣泛使用，但可卡因毒性大，易成癮，水溶液不穩定，易分解，資源有限等缺點。（古柯堿Cocain）第三章外周神經系統用藥

用其它羧酸代替苯甲酸與愛康寧成酯后，麻醉作用降低或完全消失說明苯甲酸酯在Cocaine的局麻作用中占重要地位。

而由莨菪酮還原再酯化所得的托哌卡因具有局麻作用。表明可卡因甲氧羰基并非活性必須基團。Cociane愛康寧（Ecgonine）三者均無麻醉作用可卡因結構改造的研究第三章外周神經系統用藥

Cocaine結構改造的第二方面是簡化愛康寧的結構，去除莨菪堿的雙環結構，合成了α–優卡因（α–Eucaine）和β–優卡因（β–Eucaine），他們都具有局麻作用。說明莨菪烷雙環結構并不是必須的。Tropacocaineα–Eucaineβ–Eucaine第三章外周神經系統用藥局麻藥的有機化學發展途徑1904年，開發出了普魯卡因（Procaine），芳酸酯類藥物的成功，使氨代烷基側鏈的重要性得到進一步認識，可卡因分子中有部分結構相當于氨代烷基側鏈的作用。1890年，偶然發現苯佐卡因（Benzocaine）普魯卡因成為最常用的局麻藥苯佐卡因第三章外周神經系統用藥鹽酸普魯卡因

ProcaineHydrochloride化學名：4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯鹽酸鹽又名奴佛卡因第三章外周神經系統用藥普魯卡因的性質本品為白色結晶或結晶性粉末，無臭，味微苦，隨后有麻痹感。熔點為154～157℃。易溶于水，略溶于乙醇，能制成針劑。對光線敏感，需避光保存。由于芳伯氨基遇光、遇熱易氧化成醌，所以要避光保存。第三章外周神經系統用藥

本品分子中含芳伯氨基，在稀鹽酸中，與亞硝酸鈉生成重氮鹽，加堿性β-苯酚發生偶合反應，生成紅色的偶氮化合物。猩