第九章中藥制劑質量標準的制定1第一節制定中藥制劑質量標準的目的、意義和原則2

*是藥品生產、經營、使用、檢驗和監督管理部門共同遵循的法定依據

*是國家對藥品質量及檢驗方法所作的技術規定國家藥品標準

具有法律效應3*安全有效*技術先進*經濟合理制定藥品質量標準的原則質量第一擇優發展41.

從人民健康安全、用藥有效出發，堅持

質量第一2.

應盡可能采用較先進的檢測方法與技術準確、靈敏、簡便、快速達到或超過國際先進水平同一品種不同檢測方法，采用較先進的53.有針對性地、切合實際地規定檢查項目麻醉用藥注射用藥＞內服藥外用藥＞要從生產、流通、使用、貯藏等各個環節了解影響藥品質量的因素注射用雙黃連需檢查14種雜質銀黃口服液只需檢查pH值6第二節我國現有的藥品質量標準藥典一、國家藥品標準——具有法律效應藥品標準7《中華人民共和國藥典》英文名ChinesePharmacopiea簡稱中國藥典縮寫ChP一部中藥材、中成藥、中藥提取物二部化學藥、抗生素類藥、三部

生化藥品、

生物制品、放射性藥品8中國藥典收載范圍*療效肯定、副作用小的藥品*工藝成熟、質量穩定、能批量生產的藥品*防病治病所必須的、使用范圍廣的藥品*有合適的控制質量的標準9《中華人民共和國衛生部藥品標準》簡稱部頒標準1～6冊化學藥品中藥材抗生素中藥成方制劑（1～20冊）10部頒標準收載范圍*衛生部批準的新藥*從中國藥典降下來、國內仍有廣泛生產、使用的藥品*地方標準中療效好的、生產地區較量多、需統一標準的藥品11國家食品藥品監督管理局頒布《國家藥品標準》化學藥品地方標準上升國家標準（1~13冊）《國家中成藥標準匯編》中成藥地方標準上升國家標準部分（10科）12臨床試驗用藥品標準暫行或試行藥品標準企業內部標準醫院自制藥品標準二、國內其他藥品標準仲裁時以國家標準為準新藥13新藥的審批程序立題基礎研究臨床研究申請生產藥學資料藥理研究毒理研究生產工藝質量標準穩定性研究藥效學一般藥理學藥代動力學急毒長毒三致14新藥標準的實施和頒發開發研究時的新藥標準臨床研究用藥品標準1、2、3類4、5類暫行藥品標準（正式生產）（試產）試行藥品標準兩年部頒標準兩年可不斷完善15第三節制定中藥制劑質量標準的主要內容制定藥品質量標準的前提*處方固定*原料質量穩定*制備工藝穩定16中文名稱、漢語拼音名稱、處方、制法、性狀、鑒別、檢查、含量測定、功能與主治、用法與用量、注意、規格、貯藏中藥制劑藥品標準主要內容17一、名稱中文名、漢語拼音名例天王補心丸

Tianwang

BuxinWan18命名單方制劑——原藥材+劑型稀薟丸夏天無片夏枯草膏柴胡口服液19復方制劑命名——主要藥味+劑型銀黃口服液葛根芩連微丸主要藥味

+功效+劑型六味地黃丸藥味數

+主要藥味+劑型銀翹解毒片桂龍咳喘寧膠囊參茸保胎丸藥味數

+主要藥味+劑型十全大補丸20功效+劑型熱炎寧顆粒正骨水劑量+劑型七厘散九分散藥量比例+劑型六一散(石膏,紅粉)九一散(滑石粉,甘草)象形比喻+劑型玉屏風口服液采收季節+劑型二至丸(冬至,夏至)女貞子,旱蓮草21二、處方一般不提倡中西藥結合的制劑，除非經拆方試驗，藥效學證實復方制劑優于單獨中藥或西藥。22藥材命名以國家藥品標準為準藥味排列按“君、臣、佐使”計量單位以“g”、“ml”表示一般以1000（片、個、g、ml）計23例小青龍合劑ChP

【處方】麻黃125g，桂枝125g，白芍125g，干姜125g，細辛62g，甘草（蜜炙）125g，法半夏188g，五味子125g君臣24三、制法制備工藝例腫節風片ChP

【制法】取腫節風3125g，切碎，加水煎煮三次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏狀，干燥成干浸膏，加輔料適量，制成顆粒，干燥，壓制成1000片，包糖衣，即得。25例獨一味膠囊ChP

【制法】取獨一味1000g，粉碎，加水煎煮三次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度為1.30的清膏，在80℃以下干燥，加入適量的淀粉，制成顆粒，干燥，裝入膠囊，制成1000粒，即得。26例樂脈顆粒ChP

【制法】以上七味，加水煎煮三次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液于離心薄膜蒸發器內低溫（45～50℃）濃縮至相對密度為1.10～1.30的清膏，在間歇式流化床內與乳糖流化，干燥，制成顆粒1000g，即得。27例杏仁止咳糖漿ChP

【制法】以上六味，另取蔗糖244g加水加熱溶化，待冷，加入苯甲酸鈉適量，依次加入遠志流浸膏、桔梗流浸膏、甘草流浸膏、百部流浸膏、陳皮流浸膏、杏仁水，混勻，加水至1000ml，加滑石粉適量，攪勻，靜置使沉淀，濾取上清液，灌裝，即得。28例安宮牛黃丸ChP

【制法】以上十一味，珍珠水飛或粉碎成極細粉，朱砂、雄黃分別水飛成極細粉；黃連、黃芩、梔子、郁金粉碎成細粉；將牛黃、水牛角濃縮粉、麝香、冰片、研細，與上述粉末配研，過篩，混勻，加適量煉蜜制成大蜜丸600丸，即得。29四、性狀制劑的色、形、嗅、味例保和丸ChP【性狀】本品灰棕色至褐色的水丸，氣微香，味微酸、澀；或為棕色至褐色的大蜜丸，氣微香，味微酸、澀、甜。30五、鑒別確認藥物的真偽1.化學法（呈色、↓、↑、焰色）2.物理常數（[α]、λmax）3.光譜法、色譜法（UV、IR、FR、TLC、HPLC）*原則上處方各藥味均應進行試驗研究，根據試驗情況，選擇列入標準中。*首選君藥、貴重藥、毒性藥。31六、檢查有效性均一性純度要求安全性制劑生產過程中易引入的雜質32在確定無方法建立含量測定時，可暫定浸出物測定作為質控項目，但必須具有針對性和控制質量的意義。但含量測定限度低于萬分之一的，可增加一個浸出物測定。測試10個批次樣品的20個數據為準。七、浸出物測定33八、含量測定（一）藥味選定原則

*首選君藥、貴重藥、毒性藥。*若上述藥味基礎研究薄弱或無法進行含量測定，可依次選擇臣藥及其他藥味。34

1.測定有效成分

2.測定毒性成分

3.測定總成分

4.有效成分不明確的中藥制劑

5.測定易損失成分

6.測定專屬性成分

7.測定成分應盡量與中醫理論一致連與黃柏→小檗堿枳實與枳殼→橙皮甙川芎與當歸→阿魏酸（二）測定成分選定

*測定指標性成分*測定浸出物*以某一物理常數為測定指標351.化學分析法（重量法、容量法）2.光譜法（UV、FR、AAS、IR）4.色譜法（HPLC、GC、TLC、TLCS）5.其他方法（放射性藥品檢定法、酶法、微生物檢定法、旋光度法、電泳法）（三）常用的測定方法36（四）方法學考察

1.專屬性（空白試驗）

2.線性與范圍

3.穩定性

4.精密度

5.重復性

6.回收率（準確度）37*空白試驗是消除測定過程中系統誤差的一個重要手段*可考察被測成分有否受到其他組分的干擾1.專屬性（空白試驗）陰性對照樣品不含被測成分藥材的成藥（成藥空白）不含被測成分的成藥38方法的專屬性（specificity/selectivity）*是指樣品中含有其它共存物質時，該方法測定被測物質的能力。*測定的信號屬于被測物質所特有的，否則就易受干擾。392.線性和范圍n≥6最高濃度

=10×

最低濃度2、6、8、10、12、16、20mg/ml標準曲線西藥r

≥0.99990.999

TLCSr

≥0.9990.99540考察直線是否通過原點，以確定選擇外標一點法或外標兩點法進行測定41進樣量(ml)進樣量(mg)A

2

0.20896

131.151

4

0.41792

270.915

8

0.83584

484.527

10

1.04480

632.883

12

1.25376

746.334

16

1.67168

979.590

20

2.08960

1224.253423.穩定性試驗測定方法的穩定性目的選擇最佳測定時間范圍是貯存條件、藥物的化學性質、空白樣品和容器系統的函數43供試液第一天每隔2小時測定一次共測四次第二天每隔2小時測定一次共測二次RSD%在0、2、4、6、8、24、26h444.精密度試驗中藥RSD≤3%n=5~7對照品同一薄層板同一斑點連續多次測定，考察儀器的精密度同一薄層板及異板多個同量斑點測定，考察方法本身的精密度45精密度（precision）*是表示一組測量值彼此符合的程度。*精密度測定一般采用高、中、低三個濃度*低濃度選擇在定量限附近，高濃度選擇在標準曲線的上限附近，中間選擇一個濃度*每個濃度測定5-7次，計算標準差*日內或批內精密度，日間或批間精密度

（一次測定的重現性）（不同時間的重現性）46對照品加入量(mg)測得量(A)RSD(%)0.10448633.395570.10448600.398620.10448631.389402.00.10448612.950130.10448619.264470.10448616.41254475.重復性試驗樣品n=5同一人對同一批樣品進行多次測定，考察操作誤差再現性試驗RSD≤5%48樣品取樣量(mg)測得量(mg)RSD(%)32.9121.7631.5821.4629.6421.660.732.6021.5231.8621.79496.回收率試驗中藥95%~105%系指該方法的測定結果與真實值（或平均算術值）接近的程度目的估計分析方法的誤差和操作過程的損失，評價方法的可靠性50回收率測定方法1.成藥加對照品（加樣回收）2.成藥空白加樣（1）成藥空白加對照品（2）成藥空白加對照藥材已知含量511.

加樣回收優點模擬真實性好在已知被測成分含量的樣品中，再精密加入一定量的被測成分，依法測定。5253樣品量（mg）加入量（mg）測得量（mg）回收率（%）平均回收率RSD（%）0.33870.22800.5440

960.33670.34350.6870

1010.34810.32190.6901

10399.33.070.39240.25500.6345

980.41350.24840.6354

980.40290.23360.6490

10254注意加入量與樣品中已有含量之和（C）應在標準曲線的線性范圍內加入量+已有含量=1加入量：已有含量

=1：1該方法適宜測定量標準曲線中點濃度55總測定結果樣品已知含量加入量562.

成藥空白加樣優點回收率高在除去該味藥材的陰性對照液中，精密加入已知含量的被測成分對照品，依法測定。（1）加對照品缺點模擬真實性差57總測定結果加入量58優點模擬真實性好在除去該味藥材的陰性對照液中，精密加入已知含量的藥材，依法測定。（2）加對照藥材缺點藥材含量的測定已引入誤差59總測定結果加入量60（1）規定最低限度規定每g或每個藥物含量的最低限度（mg/g、mg/個）（五）中藥制劑的含量限度1.一般規定√61例二至丸ChP

【含量測定】本品每1g含女貞子以齊墩果酸（C30H48O3）計，不得少于8.0mg。例一清顆粒ChP

【含量測定】本品每袋含黃芩以黃芩苷（C21H18O11）計，不得少于21mg。62（2）規定含量范圍（幅度）規定每g或每個藥物含量的范圍（mg～mg/g、mg～mg/個）（g～g/g、g～g/個）63例保赤散ChP

【含量測定】本品每1g含朱砂以硫化汞（HgS）計，應為0.21～0.25g。例風濕骨痛膠囊ChP

【含量測定】本品每粒含烏頭總生物堿以烏頭堿（C34H47NO11）計，應為0.25～0.80mg。64（3）規定相當于標示量的百分含量范圍規定每個藥物的含量相當于標示量的百分比（%）例牡荊油膠囊ChP

【含量測定】本品每丸含牡荊油應為標示量的85.0～110.0%。（規格：20mg）65例北豆根片ChP

【含量測定】本品含生物堿以蝙蝠葛堿（C38H44N2O6）計，應為標示量的90.0～110.0%。（規格：15mg，30mg）例華山參片ChP

【含量測定】本品含生物堿以莨菪堿（C17H23NO3）計，應為標示量的80.0～120.0%。（規格：0.12mg）66若用容量分析法（滴定法）67若用分光光度法68根據生產水平

積雪草中含有各種苷類成分，不易分離和提純，故積雪草總苷含量為≥60.0%

鹽酸罌粟堿的提取方法已成熟穩定，故含量標準為≥99.0%（五）中藥制劑的含量限度69（六）含量測定用對照品*對照品的來源*確證*純度和含量*對照品的含量及雜質測定方法*對照品的含量限度要求*穩定性考察合成品99％天然產物98％70一、影響中藥制劑穩定性的因素第四節中藥制劑的穩定性研究生物因素物理因素化學因素71室溫考察時間2年藥材、片劑、膠劑1年半注射劑、合劑、糖漿劑、酒劑、酊劑、丸劑、散劑、煎膏劑、膠囊、滴丸劑、流浸膏、浸膏、軟膏劑、栓劑、錠劑