精準醫學時代有關NSCLC腦轉移治療的思考腦轉移在肺癌及惡性腫瘤中的發生率腦轉移在腫瘤的診療過程中并不少見1可在診斷時與原發病同時存在可在治療過程中繼發出現肺癌是引起顱腦轉移最常見的腫瘤類型1在肺癌中腦轉移發生率223%~65%1.肺癌診斷治療學，石遠凱主編人民衛生出版社，pp347.2.WenPY,etal.Treatmentofmetastaticcancer.DevitaVTJr,HellmanS,RosenbergSA.Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology.6thed.Philadelphia:LippincottWilliams&Wilkins,2001:2655-2670.單純對癥治療，中位生存僅4周積極治療后生存期可明顯延長，但預后仍非常差RPA分級類型中位生存期治療策略I級年齡<65歲KPS≥70原發腫瘤被控制沒有顱外轉移7.1月適合積極治療II級除I、III級以外4.2月部分適合積極治療III級KPS<702.3月不適合手術治療RPA=Recursivepartitioninganalysis,遞歸分割分析，將預后分為3級。肺癌診斷治療學，石遠凱主編人民衛生出版社，p348.腦轉移瘤患者的分級與預后藥物對癥治療局部治療手術放療全身藥物抗腫瘤治療藥物以鉑類為基礎培美曲塞替莫唑胺EGFR抑制劑：厄洛替尼，吉非替尼ALK抑制劑：克唑替尼，色瑞替尼，艾樂替尼肺癌腦轉移的治療單發病灶

SECorSRT+WBRTvs.WBRT：40周vs.15周多發病灶激素+WBRT中位生存：4月肺癌腦轉移的放射治療NSCLC腦轉移單純WBRTWBRT+SRS

WBRT+化療

WBRT+放療增敏

ORR≥60%；1年生存率：10~20%；OS：3-6月RTOG9508研究表明：僅延長了單發腦轉移的生存WBRT+化療不延長生存莫特沙芬釓、乙丙昔羅等目前僅限于臨床試驗。全腦放療（WBRT）是當前多發腦轉移瘤的標準治療方案WenPY,etal.Treatmentofmetastaticcancer.DevitaVTJr,HellmanS,RosenbergSA.Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology.6thed.Philadelphia:LippincottWilliams&Wilkins,2001:2655-2670.WBRT在腦轉移瘤中的作用

傳統認為化療對腦轉移灶作用有限血腦屏障的存在化療的主要作用是控制原發灶及其他轉移灶

長久以來對化療治療腦轉移的探討較少多數大型臨床研究排除了腦轉移患者肺癌腦轉移的化學治療

藥物 腦脊液/血漿濃度

Vp-16 2-10%

鉑類

25%紫杉醇 0.12-8.3%吉西他濱 6.7%

傳統化療藥物難以透過血腦屏障？鉑類為基礎的聯合化療小樣本臨床研究初治、腦轉移患者方案例數顱內病灶有效率總生存VP16+DDP14330%32WGemzar+NVB+CBP22245%33WPac+DDP+Gemzar/NVB32638%21.4WFranciosiV,etal.Cancer,1999,85:1599-605.BernardoG,etal.CancerInvest,2002,20(3):293-302.CortesJ,etal.Oncology,2003,64(1):28-35.順鉑為基礎的化療對腦轉移灶有效率與原發灶相似腦轉移患者生存也與其他部位轉移的晚期NSCLC患者相似傳統化療藥物療效替莫唑胺前藥口服后迅速被小腸吸收，由于分子量小(194Da)，能很快透過血腦屏障(CSF/血漿=30%)。

隨即在細胞內自發水解成MTIC，MTIC進一步分解為甲基化重氮陽離子，將甲基轉移到DNA上，

引起DNA蓄積性損傷，阻斷DNA合成及修復，從而殺傷腫瘤細胞8。1.MutterNetal.Temozolomide:amilestoneinneuro-oncologyandbeyong?ExpertRev.AnticancerTher.2006(8):1187-1204.2.WesolowskiJRetal.Temozolomide(Temodar).AJNRAmJNeuroradiol31:1383-84.Sep2010.泰道?(替莫唑胺)的作用機制體循環生理Ph條件下自發水解細胞凋亡DNA甲基化細胞核細胞質泰道?(替莫唑胺)3-甲基-（三嗪-1-)咪唑-4-甲酰胺泰道?(替莫唑胺)泰道?(替莫唑胺)給藥后腫瘤病灶和正常腦組織的AUC值1研究設計：一項藥代動力學研究，運用PET系統分析方法觀察替莫唑胺在腫瘤組織和正常腦組織中的藥物濃度分布。7名復發腦膠質瘤患者分為3組：A組TMZ100mg/m2/d5/28，B組TMZ200mg/m2/d5/28，C組75mg/m2/d，連續治療7周。

所有患者均進行2次PET顯像，第1次在開始治療前，第2次在替莫唑胺治療后的第1個療程，靜脈注射11C-TMZ1.1ug

(53GBq/umol)，對采集的數據進行Bootstrap分析，計算AUC值(血藥濃度-時間曲線下面積)。1RossoLetal.Anewmodelforpreditionofdrugdistributionintumorandnormaltissuespharmacokineticsoftemozolomideingliomapatients.CancerRes2009:69:(1):120腫瘤病灶內藥物濃度高于正常腦組織內藥物濃度泰道?分布于腫瘤病灶1AntonadouD.PhaseIIrandomizedtrialoftemozolomideandconcurrentradiotherapyinpatientswithbrainmetastases.JClinOncol.20:3644-3650.隨后的Ⅲ期多中心隨機試驗證實WBRT聯合TMZ治療組有效率明顯提高，而OS無顯著改善。替莫唑胺(TMZ)治療腦轉移性瘤療效NCCN指南2015版推薦：---復發的局限性（病灶數為1-3）---多發性（病灶數＞3）“RESTRICTEDCONFIDENTIAL-LIMITEDACCESS”InternalUseOnly腦轉移化療NCCN指南2015版推薦替莫唑胺為標準化療藥物(5/28方案)？如何評估同步放化治療腦轉移療效KimDY,LeeKW,YunT,etal.OncolRep.2005;14(1):207-11FrancisS.Collins(美國NIH主任)HaroldVarmus(諾貝爾獎得主、美國NCI所長、前任美國NIH主任)CollinsFS.NEnglJMed.2015;372(9):793-5精準醫學JThoracOncol.2014;9(2):195-9.手術切除的肺腺癌患者腦轉移復發風險

HR=4.49,95%CI:1.20–16.80p=0.02602040monthsCumulativeincidence00.511.52BrainmetastasesaccordingtoEGFRmutationWildEGFRmutantEGFREGFR突變患者腦轉移復發風險增加349%EGFR突變NSCLC患者更易發生腦轉移前瞻性研究評估EGFRTKI治療EGFR19外顯子或21外顯子突變非小細胞肺癌腦轉移患者療效－反應率：70.0%－mPFS：6.6月(95%CI:0.0-14.7)

－mOS：19.8months(14.1-25.6)根據19或21位外顯子：19位外顯子突變21位外顯子突變P值PFS（月）144.60.031OS（月）15.919.80.498K.Kim,etal.ASCO2011,Abs.7606結論：1）對于EGFR19外顯子或21外顯子突變的非小細胞肺癌腦轉移患者，

EGFRTKI治療有效。2）EGFR19外顯子突變患者能有更好的疾病控制。EGFR突變類型與腦轉移瘤TKIs治療療效EGFR突變類型與腦轉移瘤TKIs治療療效NSCLC腦轉移灶與原發灶EGFR突變

一致性研究NSCLC原發灶與腦轉移灶EGFR活性突變不一致率：16.14%HuN&YangZZ.Medicine(Baltimore).2015;94(5):e375.LDA降維ROCcurvesfor13clinicalfeaturesandSVMallmodelSVM分類模型重復性和穩定性測試HuN&YangZZ.Medicine(Baltimore).2015;94(5):e375.構建腦轉移灶EGFR突變預測模型1.ChristianGrommes,etal.Neuro-Oncology,24,20112.DhruvaN,etal.JClinOncol,2009,27(22):e31-2.CNS腦轉移——藥代動力學耐藥TogashiYetal.CancerChemotherPharmacol.2012,70(3):399-405同一研究結果的直接比較血腦屏障透過率和腦脊液濃度

特羅凱vs.吉非替尼CumulativeincidenceofCNSprogressionAllpatients

(n=279)(A);Patientswithoutpreexistingbrainmetastases

(n=233)(C);Patientswithpreexistingbrainmetastases

(n=46)(E).BMCCancer.submitted克服TKIs耐藥方法選擇(1)提供CSF藥物濃度JackmanDV,etal.Oncotarget.2015;6(6):4527-36.

接受常規厄洛替尼或其他EGFR-TKI治療

但仍發生CNS轉移(腦和/或軟腦膜)或原

有CNS病灶進展EGFR突變型肺癌患者。

脈沖劑量單藥厄洛替尼：中位劑量1500mg(900-1500mg)

QW

PR：6/9(67%)，SD：2/9(22%)，PD：1/9(11%)mTTP：2.7月，mOS：12月顱內轉移灶未檢測到EGFR獲得性耐藥突

變基因。FigA:erlotinib150mg/日FigB:erlotinib600mg/4日FigA:erlotinib150mg/日FigB:erlotinib600mg/4日1.ChristianGrommes,etal.Neuro-Oncology,24,20112.DhruvaN,etal.JClinOncol,2009,27(22):e31-2.Erlotinib高劑量脈沖給藥KimDW,etal.2015ASCOAbstrat8016.AZD3759治療NSCLC腦轉移的臨床前證據

腦轉移模型中的抗腫瘤活性ZouHY,etal.ProcNatlAcadSciUSA2015;112:3493-8PF-06463922/L1196M-ALKBoundstructureNHCrizotinibNNOFCICINH2NPF-06463922NNNNNOFH2NOCrizotinibPF-06463922ALKWTNIH3T3IC50(nM)801.5ALKL1196MNIH3T3IC50(nM)84321ROS1-CD74IC50(nM)110.24MDRBA/AB451.5CSForfreebrain:Freeplasma(rodent)-0.23-0.33LogD2.02.353X40X45XPF-06463922andCrizotinibPF-06463922(n=25)*Bestoverallresponse,?n(%)完全緩解明確的部分緩解未明確的部分緩解疾病穩定疾病進展4(16)3(12)2(8)9(36)6(24)OverallORR,?n(%)95%CI§9(36)(18–58)Includes

patientswith≥1CNSlesionatbaseline,andabaselineand≥1on-treatmenttumorassessment?PermodifiedRECIST1?Includesunconfirmedpartialresponses§Usingexactmethodbasedonbinomialdistribution顱內病灶治療效果克服TKIs耐藥方法選擇(2)靶向作用于腦轉移瘤造影劑釓注射后頭顱MRI的T1加權圖像小腦有兩個有增強信號的轉移病灶把[C11]-厄洛替尼作為示蹤劑的PET/CT

圖像和頭顱MRI圖像進行整合：小腦的這兩個轉移病灶有明顯的[C11]-厄洛替尼濃聚正常腦組織則沒有[C11]-厄洛替尼濃聚厄洛替尼在顱內轉移灶有明顯濃聚而且明顯高于正常腦實質JThoracOncol.2011;6:1287–1289厄羅替尼靶向作用于腫瘤細胞*克服TKIs耐藥方法選擇(3)增加腦轉移瘤細胞作用時間Unlikecrizotinibandceritinib,alectinibisnotasubstrateforP-gp

andtherefore

showsa

highbrain-to-plasmaratio1–4

20Radioactivityconcentrationfollowingadministrationof14C-labelledalectinib1Bi-directionaltransportofalectinibin

Caco-2cells1n=32.0x10-51.0x10-5Papp

(cm/s)ApicaltobasalBasaltoapicaln=1Concentration(ngeq/g)8006040 8

12 24 48 72

120 168Time(hours)PlasmaCerebrumCerebellum41.Kodama,etal.CancerChemotherPharmacol2014;2.Misra,etal.JPharmPharmSci2003;3.CrizotinibUSPI2014;4.CeritinibUSPI2014Digoxin=aknownP-gpsubstrate;Verapamil=P-gpinhibitor;Papp=apparentpermeabilitycoefficientAlectinibpenetratesintotheCNS

inpreclinicalmodels所有基線有腦轉移的患者，包括可測量和不可測量病灶：根據RECICTv1.1標準不可測量病灶：只能評估為CR，非CR/PD，非PD數據分析更新截止至2015.1.8可測量的腦轉移患者(N=35)所有腦轉移患者*(N=84)IRC評估的中樞神經緩解率應答患者(ORR%)20(57.1)36(42.9)完全緩解7(20.0)23(27.4)部分緩解13(37.1)13(15.5)疾病穩定10(28.6)34(40.5)疾病進展3(8.6)7(8.3)缺失/未評估2(5.7)7(8.3)疾病控制率(%)85.7%83.3%[95%CI][69.7；95.2][73.6；90.6]Alectinib對ALK+NSCLC腦轉移患者

高緩解率和疾病控制率Sai-HongIgnatiusOuetal.ASCO2015Abstract8008.克服TKIs耐藥方法選擇(4)換藥治療2009年3月25日：

歐盟取消了說明書限制,允許未經治療的腦轉移患者接受貝伐珠單抗2011～2013年：非小細胞肺癌NCCN指南在討論部分提出:貝伐單抗可以用于CNS轉移灶已在治療的患者2015年7月1日：

CFDA批準了貝伐單抗中國NSCLC適應癥，也未禁止腦轉移患者使用貝伐單抗總共>13,000例各種腫瘤的患者543例患者腦轉移543例患者中,只有7例(1.3%)發生腦出血;無5級事件BesseB,etal.ClinCancerRes2010;16(1):269-278.貝伐珠單抗為基礎方案治療腦轉移腦轉移患者接受貝伐珠單抗治療后腦出血發生率極低(基于>13000例各種腫瘤類型患者的安全性數據)BesseB,etal.ClinCancerRes.2015;21:1896-903primarytumoursandmetastasesprimarytumoursbrainlesionsextracraniallesions一線二線First-linetreatmentwithbevacizumabpluscarboplatinandpaclitaxel.研究設計ORRPFS和OSPFS=6.7月OS=16.0月ORR=62.7%ORR=61.2%ORR=64.2%BRAIN研究IV期非鱗NSCLC患者，未經治療無癥狀腦轉移克服TKIs耐藥方法選擇(5)探索性研究聯合治療方案NSCLC腦轉移治療指南KniselyJP,etal.RTOG0118.IntJRadiatOncolBiolPhys.2008;71(1):79-86.進一步提高WBRT療效是攻克肺癌腦轉移的必由之路WBRT后由于腦轉移所致患者死亡Int.J.Cancer:133,2277–2283(2013)VC2013UICC腦轉移厄洛替尼與WBRT聯合腦部對TKI耐受性良好WBRT破壞血腦屏障厄洛替尼CSF中的濃度多部位轉移需要WBRT厄洛替尼放射增敏效應厄羅替尼與WBRT靶放聯合理論依據SperdutoPW,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys.2013;85(5):1312-8.13.4,6.3,and6.1months,respectivelyArm1:WBRT+SRS;Arm2:WBRT+SRS+TMZ;Arm3:WBRT+SRS+ETNTTPandPSat6monthswerebetterintheArm1.Grade3to5toxicitywas11%,41%,and49%inarms1,2,and3,respectively(P<.001).三種治療方式聯合應用：臨床研究提前終止RTOG0320研究研究年份研究類型N治療療效終點OlmezI,etal.2010回顧性分析8WBRT：37.5Gy/15f,40Gy/20for35Gy/14f厄洛替尼：150mg/d，3周-12月6名隨訪患者：3人PR，2人SD，1人PDLindJS,etal.2009I期單臂11WBRT：30Gy/10f厄洛替尼：4名患者100mg/d;7名患者150mg/d(放療前一周開始，放療期間持續，之后維持)隨訪7名患者：5人PR，2人SDZhuangH,etal.