肺部念珠菌感染的預防及治療

海南省人民醫院林鋒肺部念珠菌感染分類劉又寧，等.

近十年臨床確診肺真菌病的多中心回顧性調查.

中華結核和呼吸雜志.

2011,(2)曲霉菌,

37.9隱球菌,

15.6

念珠菌,

34.2中國肺真菌病十年流調

孢子菌,

4.8毛霉菌,

2.149.8%血液標本—菌種分布（2012年CHIF-NET：621株）隱球菌,3.10%

念珠菌,96.90%支氣管原性繼發性原發性Lehrnbecher

T,

et

al.

Journal

of

Infection

(2010)

61:259-265肺侵襲性真菌感染的研究關注繼發性肺念珠菌病，關鍵是警惕念珠菌血癥

高危因素

+

念珠菌檢測

血液和血管裝置培養

眼底檢查念珠菌感染具有播散性

念珠菌性眼內炎

慢性播散性念珠菌病

泌尿道念珠菌感染

外陰陰道念珠菌病中樞神經系統念珠菌病

心血管系統念珠菌感染

念珠菌性骨關節感染

皮膚黏膜念珠菌病血培養累計檢出率(%)60%85%95%100%80%60%40%20%

0%100%1234

同一部位反復培養白色念珠菌檢出率增加?

研究結果：血培養≥3次，白念珠菌的檢出率高?

如果要求檢出率>99%，血培養應盡可能達到4次

培養4次

血培養次數Andrew

Lee,

et

al.

JOURNAL

OF

CLINICAL

MICROBIOLOGY.敏感性特異性陽性預測值陰性預測值念珠菌屬定植部位數量2個部位1002244100＞2個部位735650773個部位45725068念珠菌定植指數1006966100校正念珠菌定植指數100100100100Pittet

D.Ann

Surg

1994，220(6):751-758?

一項為期6個月的前瞻性隊列研究，研究對象為外科ICU和新生兒ICU患者多部位檢出念珠菌的意義特異性更高2001,4.14-16.

Washington

D.C.

U.S.A.

Abstracts

P25Patricia

Munoz

et

al,Intermation

Journal

of

Antimicrobial

Agents

15,2000;83-90

念珠菌檢出及血流感染

有相應高危因素

同時在兩個部位，兩次以上找到真菌，排除污染，即使患者無明顯的發熱等癥狀，也要考慮有深部真菌感染

在同一部位

2

次或

2

次以上發現同一真菌，其發生真菌血癥的危險性大約是

30%-50%

這種危險性的增長隨著真菌寄殖部位的增多或真菌生長密度增加而增加?

肺部感染途徑眾多，除了關注原發性感染，不能遺漏繼發性感染，

特別是警惕念珠菌血癥播散?

念珠菌感染具有播散性，多次多部位能提高早期診斷率屏障破壞

解剖學屏障

免疫屏障

真菌多部位定植高密度定植肺部真菌感染機制

廣譜抗生素使用念珠菌

感染

啟動念

珠菌感

染治療18念珠菌感染的發生—藥物的選擇作用腔道內念珠菌的比例很小念珠菌丟失了腔道益生菌群的定植抗力作用而大量繁殖廣譜抗生素

量變

經過抗生素的作用

敏感菌株被殺滅，

念珠菌被選擇,

質變念珠菌被選擇為優勢菌群念珠菌與曲霉菌感染屏障破壞因素比較侵襲性念珠菌?。憾ㄖ?屏障破壞

屏障破壞

?

廣譜抗菌藥物

?

念珠菌定植

?

屏障破壞?

移植受者?

營養不良–––––皮膚屏障消化道屏障呼吸道屏障泌尿道屏障粒缺侵襲性曲霉菌?。杭毎庖呷毕?/p>

細胞免疫缺陷

?

原發性免疫缺陷

?

AIDS

?

長時間嚴重粒缺

?

皮質激素念珠菌感染高危因素——屏障破壞解剖學屏障

呼吸系統疾病

機械通氣

深靜脈置管

留置導尿管

腸外營養

腹腔大手術

胃腸道手術

免疫屏障血液系統惡性腫瘤

實體腫瘤

糖尿病

粒減念珠菌感染的獨立危險因素及可能的原因危險因素可能的原因抗菌藥物引起念珠菌定植化療免疫抑制抑酸藥應用念珠菌定植和移位深靜脈導管念珠菌導管侵入全胃腸外營養念珠菌由導管侵入、高血糖中性粒細胞減少（小于500/mm）免疫抑制胃腸道手術手術感染腎功能衰竭及透析透析感染呼吸系統疾病造成氣道解剖結構改變侵入性操作導致真菌感染的機制

侵入性操作

(如深靜脈導管放置>

2

周、氣管插管、氣管切開、留置尿管/

胃管、腹腔引

流管及胸腔引流管等)真菌感染的機會增加1.

劉雪燕,等.中華醫院感染學雜志.2005;15(1):31-322.

楊亞梅,等.護理研究.2009;23(6):1631-1632

自然、局部機械

防御機制被破壞1屏障功能受損真菌易在管壁附著

形成生物膜操作過程中被污染2

將真菌帶入體內2全胃腸外營養易致真菌感染的機制

胃腸外營養(TPN)營養匱乏性腸黏膜萎縮腸道屏障功能受損腸道真菌感染的機會增加腸道細菌、真菌易位周竹超

等.中國抗感染化療雜志2004;4(4):219-22TPN

溶液為高滲液體，PH

值偏酸性適宜真菌生長念珠菌首先必須識別宿主細胞表面的相應受體，是念珠菌定植的關鍵念珠菌要長期生存必須有一定的定植環境

識別宿主細胞表面相應受體

念珠菌定植相當數量的念珠菌

一定的定植環境念珠菌感染高危因素——念珠菌定植吳文娟，等.診斷學理論與實踐.2009;8(5):481-483.念珠菌正常部位定植-感染

我國社區與院內白色念珠菌正常部位定植（%）口咽部腸道皮膚泌尿道陰道社區健康人群住院患者7.0823.036.6018.910.994.291.557.274.6313.57

其他念珠菌，隱球菌，曲霉菌，接合菌及新月孢子菌等一般

不屬于正常菌群，一旦陽性并排除污染后即有意義95%的粒細胞減少的病人，84%的非粒細胞減少的病人中所發生真菌感染都與他們先前所寄殖的真菌是一致的。

Presented

Focus

on

Fungal

infections

II.

2001,4.14-16.一項為期4年的研究，納入6個中心的803例患者，其中214例(26.6%)存在呼吸道念珠菌定植。定植菌檢出率最多為白念珠菌(68.7%)，其次是光滑念珠菌(20.1%)和熱帶念珠菌(13.1%)。1.Ergin

F,et

al.

Mikrobiyol

Bul.2013

Apr;47(2):305-17.2.Azoulay

E,et

al.Chest.2006

Jan;129(1):110-7.

念珠菌定植在住院患者中最常見念珠菌可在健康人群中少量定植，而住院患者念珠菌定植率可高達80%1，呼吸道定植最為常見，以白色念珠菌為主2。

20.1%13.1%68.7%白念珠菌光滑念珠菌熱帶念珠菌導管相關性尿路感染%7.07.84.710.46.38.7010Christine

Geffers,

et

al.Dtsch

Arztebl

Int

2011;

108(6):

87–93

泌尿系念珠菌定植發生率高

586個ICUs中導管相關性尿路感染

-

白色念珠菌繼大腸桿菌，腸球菌和綠膿桿菌排第四位

-

白色念珠菌ICU導管相關性尿路感染率為8.7%

-

內科ICU最高12.5%

流行病學數據來自于

KISS

(德國院內感染監測系統)

20

12.5

10.0Meersseman

W,

et

al.

Intensive

Care

Med.2009

Sep;35(9):1526-31.一項為期2年的研究，對ICU死亡患者進行尸檢，有135例病例確診肺部感染，其中77例(57%)存在念珠菌定植。

重癥監護患者是念珠菌定植的重災區重癥監護病房有多達57%的患者存在念珠菌定植。

57%檢出念珠菌

判斷念珠菌定植與感染——念珠菌定植指數美國IDSA

2009年念珠菌感染治療指南指出，呼吸道分泌物中分離到的念珠菌并不意味著侵襲性念珠菌病。目前有研究探討“念珠菌定植指數(CI)”及“念珠菌校正定植指數(CCI)”的臨床應用：中華醫學會重癥醫學分會.中華內科雜志.2007;11(46):960-966.??每周兩次篩查包括胃液、氣道分泌物、尿、口咽拭子、直腸拭子5個部位，標本進行定量培養，計算陽性標本所占比例–

CI的診斷閾值為口咽/直腸拭子標本培養≥1CFU、胃液/尿≥102CFU/ml、痰

≥104CFU/ml–

對于CCI則需口咽/直腸拭子標本培養≥102CFU、胃液/尿液/痰≥105CFU/ml當定植指數(CI)≥0.5或校正定植指數(CCI)≥0.4時有意義朱迎鋼，瞿介明.中國呼吸與危重監護雜志.2011;9(10):421-423.通常來說,臨床常見念珠菌-細菌交互感染部位念珠菌定植是發生院內感染的先兆。

口腔

呼吸道和肺燒傷傷口生殖系統皮膚和血管腹腔內泌尿道與導管

念珠菌定植是發生院內感染的先兆定植菌的致病性是相對的,

臨床上無法通過患者的臨床表現經驗診斷至屬或種,

實驗室亦無法單純依賴培養鑒定技術確定其是感染病原菌還是定植菌。進展為IC的百分比(%)13.288.42.81.20024610

81214尿道肺部直腸念珠菌定植無念珠菌定植P

=

0.02P

=

0.04P

=

0.01

念珠菌定植可進展為侵襲性念珠菌病念珠菌定植患者進展成侵襲性念珠菌病的百分比顯著高于非念珠菌定植患者。

一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，共納入182例患者，均在ICU住院≥3天，隨機接受氟康唑或安慰劑治療，收集不同部位標本進行真菌培養，觀察發展為侵襲性念珠菌病的可能性。S.S.Maglll,et

al.Dlagnostic

Mlcroblology

and

infectious

disease

55(2006):293-301.百分比(%)呼吸道念珠菌定植促進VAP發展22.7917.54.85010152025發展為VAP發展為假單胞菌VAP念珠菌定植無念珠菌定植P

=

0.04呼吸道念珠菌定植在接受機械通氣治療＞2天患者中常見，且增加發展為假單胞菌VAP的風險。

P

=

0.07

一項為期4年的研究，納入6個中心的803例患者，其中214例(26.6%)存在呼吸道念珠菌定植。觀察兩組患者病情進展情況。Azoulay

E,et

al.Chest.2006

Jan;129(1):110-7.患者生存率(%)

一項前瞻性觀察研究，納入2006年1月至2010年5月323例VAP患者，均接受機械通氣治療＞48h，其中181例(56%)

存在念珠菌呼吸道定植。念珠菌定植患者死亡率較無念珠菌死亡患者顯著增高。Hamet

M,et

al.

Intensive

Care

Med.2012

Aug;38(8):1272-9.

念珠菌定植VAP患者死亡率顯著增高念珠菌定植被認為是繼年齡及APAHⅡ后引起VAP患者死亡的又一獨立危險因素(OR=1.721;Cl

1.054-2.810;P=0.03)。定植組患者較非定植組死亡率明顯升高(44.2%vs

31.0%;P=0.02)。

念珠菌定植

無念珠菌定植呼吸道病原菌檢出百分比(%)

念珠菌定植可促進MDR菌感染呼吸道念珠菌定植可促進MDR產生，Logistic分析結果提示，在MDR組中，念珠菌氣道定植(OR=1.79;Cl

1.05-3.05;P=0.03)和患者從入住ICU起至VAP發生之間的時間段(OR=1.04;Cl

1.02-1.06;P＜0.001)均為預測MDR發生的獨立因素。

一項前瞻性觀察研究，納入323例VAP患者，其中181例(56%)存在念珠菌呼吸道定植，根據有無念珠菌定植分為2

組，2組患者一般情況、一線抗菌藥物使用以及VAP嚴重程度無明顯差異。定植組患者中MDR發生率為31.5%，非

定植組為23.2%。Hamet

M,et

al.

Intensive

Care

Med.2012

Aug;38(8):1272-9.31.528.217.723.221.115.5010403020MDR菌腸桿菌銅綠假單胞菌念珠菌定植無念珠菌定植P

=

0.13P

=

0.19P

=

0.71死亡率(%)/治療時間(天)38.604030201050706028天死亡率ICU死亡率住院死亡率機械通氣治療時間(天)ICU治療時間(天)住院時間(天)n=73n=407

P

=

0.0823.7

16.4

P

=

0.0621.1

13.9

P

=

0.00334.2

21

P

=

0.0610.9

8.1

P

=

0.0714.1

11.6P

=

0.006n=27n=86n=24n=73n=39n=110n=91n=447n=88n=439念珠菌定植(n=114)無念珠菌定植(n=525)

念珠菌定植使患者死亡率顯著增高念珠菌定植增加患者治療時間

59.9

一項回顧性研究，納入呼吸機相關性肺炎患者共639例，根據有無呼吸道念珠菌定植分為2組，114例患者存在念珠

菌定植，另525例患者無念珠菌定植，比較兩組患者死亡率及治療天數。Delisle

MS,et

al.

J

Crit

Care.2008

Mar;23(1):11-7.

念珠菌定植增加患者死亡率、延長治療時間重癥患者念珠菌定植將增加患者死亡率，并延長治療時間。對于念珠菌定植患者，使用抗真菌治療可產生有益作用。

呼吸道念珠菌定植患者的早期干預?

真菌可與細菌交互作用?

病原體定植是發生院內感染的先兆?

呼吸道念珠菌定植促進VAP發展?

念珠菌定植增加患者死亡率、延長治療時間?

念珠菌定植可進展為侵襲性念珠菌病呼吸道念珠菌定植不可小覷?

念珠菌定植可促進MDR菌感染?

念珠菌定植VAP患者死亡率較無定植組顯著增高?

念珠菌定植增加院內腹膜炎死亡率念珠菌感染發病率(%)治療失敗/感染或定植加重發生率(%)5.81650101520安慰劑32672010

0304060508070預防用藥安慰劑P

＜0.001P

＜0.001Garbino

J,et

al.

Intensive

Care

Med.2002

Dec;28(12):1708-17.

對定植患者抗真菌治療可降低真菌感染發生率對存在念珠菌定植患者進行抗真菌治療組患者念珠菌感染發病率顯著低于安慰劑組。一項前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，納入接受機械通氣治療至少2h患者204例，其中98例存在念珠菌定植，隨機將患者分為兩組，分別給予氟康唑100mg/日(n=103)或安慰劑(n=101)治療，觀察兩組患者念珠菌感染情況。預防用藥百分比(%)70%60%50%40%30%20%10%

0%

62%

P

=

0.04

15%新發生的念珠菌定植

氟康唑組(n=23)

P

=

0.06

35%

9%侵襲性念珠菌感染

安慰劑組(n=20)

P

=

0.23

50%30%

死亡率

一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，對43例接受腹部手術患者進行的評價，隨機給予氟康唑400mg/日(n=23)或安慰劑

(n=20)治療，用藥至腹部疾病緩解，觀察氟康唑在外科手術患者的治療作用。Eggimann

P

et

al.

Crit

Care

Med.

1999;27:1066-72.

對定植患者抗真菌治療可改善患者預后對腹部手術后高?；颊哌M行預防性抗真菌治療可有效防止外科手術患者發生念珠菌感染免于銅綠相關機械通氣天數接受預防性抗真菌治療組患者免于銅綠相關機械通氣天數少于對照組一項為期1年的回顧性病例對照研究，納入102例患者，均接受機械通氣治療＞48h，且存在支氣管念珠菌定植，其中36例應用抗真菌藥物，66例未接受治療，比較兩組患者免于銅綠相關機械通氣的天數。21131510

5

02520抗真菌治療(n=36)未抗真菌治療(n=66)對定植患者抗真菌治療可降低免于銅綠相關機械通氣天數Nseir

S,et

al.

Intensive

Care

Med.2007

Jan;33(1):137-42.念珠菌定植指數機械通氣患者預防性應用氟康唑組與對照組相比，念珠菌定植指數隨治療天數降低安慰劑氟康唑時間(天)一項前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，納入接受機械通氣治療至少2天患者220例(研究開始時有98例存在念珠菌定植)，隨機給予氟康唑或安慰劑治療，每日評估兩組患者念珠菌定植指數，氟康唑組患者念珠菌定植指數隨治療時間下降，而安慰劑組呈上升趨勢(圖中空圈為每日平均值)。定植指數(CI)，若CI≥0.5，認為有侵襲性念珠菌感染可能9預防性抗真菌治療可降低機械通氣患者念珠菌定植指數Garbino

J,et

al.

Intensive

Care

Med.2002

Dec;28(12):1708-17.中華醫學會重癥醫學分會.中華內科雜志.2007;11(46):960-966.IDSA《念珠菌病治療指南2009版》認為以下患者需要預防性抗真菌治療：1、對于接受肝臟、胰腺、小腸移植的患者，推薦給予氟康唑或者脂質體兩性霉素至少7-14天，作為術后預