技術實施新版GMP技術性問題答疑500題-不看后悔215.滅菌柜升溫過程中若有一個溫度探頭損壞，不能全部探頭都達到滅菌溫度，這種情況應該怎么處理？（FL1-71（一）答：我國規范附錄1：無菌藥品第十二章第七十一條（一）在驗證和生產過程中，用于監測或記錄的溫度探頭與用于控制的溫度探頭應當分別設置；….從法規的高度指出了解決這一個問題的原則。當出現某個溫度探頭損壞時，一種辦法是人工屏蔽，將其從控制程序中排除，在滅菌結束后，仍可根據記錄及其它參數的信息確定產品的無菌保證水平；另一種方式是程序設計中自動刪除。216.非最終滅菌B+A區域使用的直接接觸藥品的工器具的滅菌是否必須使用純蒸汽滅菌柜？（FL1）答：是的，如灌裝泵、軟管、灌裝針等就采用純蒸汽滅菌，因為工藝蒸汽中有添加物，不可能在明知有添加物的情況下，讓產品經受交叉的污染的風險。然而，目前國內有些灌裝設備不能滅菌，例如一些可流通蒸汽滅菌小容量注射劑，那么就只能采用適當方式的消毒了，但最終產品應達到所要求的無菌保證水平（見無菌藥品附錄一第四十七條）。217.滅菌柜驗證時，是否每個滅菌柜條件的空載，最小裝載和滿載、半載均需要做至少三批驗證？每年再驗證時是否也需要如此？（FL1）答：讓我們來考慮一個問題，空載熱分布的實際意義和適用場合。空載熱分布主要適用于蒸汽滅菌，因為蒸汽滅菌時，滅菌柜中有空氣，而蒸汽本身也含有~3.5%的不凝性氣體（空氣），它們是造成冷點的關鍵因素。如是水浴（低壓過熱水淋）滅菌，空載與裝載情況完全不同，裝載方式的影響很大，空載試驗并無多大意義，它實際上已被熱穿透試驗所涵蓋，可以不做，或只做一次，了解大體情況而已。并列安裝、完全相同的滅菌柜有三臺，如果運行穩定，也不需要遵循所謂每年每臺至少三批的“規則”，可采用最小裝載和滿載及滅菌運行適當組合的方式處理，以既減少了工作量，又達到設備運行受控的目的，當然，這些均應以質量風險管理為基礎。

218.無菌制劑按照2010版GMP無菌附錄的要求對在線的塵埃粒子與微生物監測是否僅需考慮A、B級的風險控制點，C、D級非核心區域，是否可不予考慮？(FL1)答：無菌藥品附錄沒有在線微生物監測的要求；在線的塵埃粒子監測也只是企業的自愿行為和檢查員的期望，在法規條款中沒有明確規定。在線的塵埃粒子監測只局限于A級，基本不考慮B級，C、D級非核心區域不需要考慮。219.無菌原料傳入→C→B級，傳遞窗帶臭氧與風淋，是否達到要求?(FLI-46)答：傳輸的關鍵是解決物料表面的微生物及可能的微粒問題，以微生物為主要目標。常見的方法：紫外+消毒劑擦拭，這是我國很多年的實踐，不應持否定態度。帶臭氧與風淋的傳遞窗并不多見，因為風淋對微粒污染的控制有些作用，作用不太大，更解決不了微生物問題，而臭氧由于濃度、濕度條件難控制，也不常采用，因為實際效果不佳。如采用傳遞窗帶臭氧與風淋的方法，不是不可，而是要用數據證明它的合理性。質量風險管理的原則是既要保證安全，又要合理使用資源，采用了復雜的設備，效果不好，就不值得采用了。220.非最終滅菌產品采用冗余方式進行除菌過濾，采取的方式是C+A級區，還是B+A級區？(FL1-75)答：二級過濾均在B+A比較好。第一級的接收罐在B級，要有密封系統（呼吸過濾器）及SIP的手段，C級區的藥液罐不要求無菌；第二級是在灌裝區再加一個B+A的除菌過濾。221.非最終滅菌產品，B級區域內的物品（如滅菌柜物品轉移）采用哪種方式轉運到A級區域？(FL1-71)答：基本是二種方式，一種是通過滅菌柜（要有適當的包裝及容器，還可用不銹鋼容器），見規范附錄一第71條。另一種是雙層/單層呼吸袋的方式，再加外包消毒法。要根據工藝情況來定，GMP對技術手段，沒有死板的規定.222.不同潔凈區域內的洗手池、清洗槽、洗衣機、滅菌柜排放管路是否需要采取空氣阻斷以及采取何種方式？(TZ-51、FL-29)答：洗衣機、洗手池通常可取閥門形式；除菌過濾器等的需要浸泡的清洗槽、滅菌柜應取空氣阻斷的方式。這些完全是根據風險的大小來確定的，具體方法已在講稿中以示例方式介紹了。注意，對無SIP的設備而言，空氣阻斷是很極為容易實現的。223.具有CIP、SIP功能，處于C級區用于配制各種藥液的配液罐，相對應的區域包括C級區和D級區，其排放管路是否需要采取空氣阻斷？以及采取何種方式？(TZ-51、FL-29)答：應當采取空氣阻斷方式，具體方法已見鄧海根老師專稿以示例方式介紹的方案。224.具有CIP、SIP功能，處于D級區生產用罐，其排放管路是否需要采取空氣阻斷？(TZ-51、FL-29)答：這些，均應從原理上去考慮。污染及交叉污染不因為設備安裝是否在D或C級而改變，建議采取空氣阻斷方式(具體方法同上)。225.CIP設備堿液罐上的工業蒸汽上冷凝水排放管路是否需要采取空氣阻斷（其中普通排水和冷凝水排放管路是使用三通加閥門來控制（氣動閥）？(TZ-51、FL-29)答：與產品容器/儲罐不直接或間接接觸的設備（例如夾套），不需要考慮空氣阻斷，其它就需要根據風險情況來考慮。例如，產品滅菌柜，容器已密封，水和蒸汽不直接接觸產品，但由于產品有可能存在小的滲漏，一般仍采取空氣阻斷方式，這在歐美已是幾十年前的共識。226.空氣阻斷法能解決設備之間的竄氣和回水問題，但如何解決回水及排水管道堵塞時，通過阻斷位置的缺口漏水至工廠夾層的問題？(TZ-51、FL-29)答：這是日常維護及預防性維修計劃需要解決的內容，與空氣阻斷無直接相關性。227.無菌工衣清洗次數怎么確定？（FL1-25）答：無菌區用的工衣，每用一次就要清洗并滅菌。C級/D級潔凈區的衣服，通常一天洗一次。具體由企業根據操作的污染情況來定，如果操作的污染十分嚴重（粉塵太多），也可能上午及下午均用新清洗的工衣。228.無菌模擬分裝需是否需要做厭氧菌的培養試驗？（FL1-47）答：人是主要的污染源，人所在的環境是空氣，空氣中微生物絕大多數為好氧菌，厭氧極少，做厭氧培養基的模擬試驗沒有代表性，不需要做這種試驗。229.滅菌柜的裝載方式可不可以只做最難穿透的物料最大裝載方式？（FL1-66）答：問題的提法欠妥，如是一個脈動真空滅菌柜，難點可能在軟管及過濾器上，不是裝載大小和多少的問題，裝載少了，空氣抽不凈，反而影響裝載的升溫，這通常叫小裝量效應（裝量小時，對滅菌效果有不良影響）。提的問題表明人員基礎知識的缺乏，要加強培訓，請參閱PDA的第1號和4801號技術報告。230.B級和C級的所有房間是不是每天都要進行沉降菌和浮游菌的連續監測？（FL1-10、11）答：在產品暴露處，要求有此測試，其它要根據風險情況再定。參見美國藥典《1116》章以及PDA技術報告：TR1301環境監控原理。231.無菌附錄中，非最終滅菌產品操作示例中，B級區操作，其中的“完全密封容器”和“密閉容器”的區別，如何理解？(FL1-13[2])答：這個是比較難回答的問題，例如，膠塞加密封圈，成了“密閉容器”，但這種做法由人工操作，加在了污染風險，因此，企業可考慮比較切合實際的做法，符合規范附錄71條的要求（WHO也是建議采用這一方法），采用適當的不銹鋼容器滅菌，不過，卸載時要控制溫度，溫差大了，B級中空氣吸入容器，會造成污染。232.是否認可“單向流車”在B級區內進行無菌傳遞（在兩個局部A區之間）？能否簡介需進行驗證項目和標準？（FL1-13[2]）答：應當可以，但要注意轉運過程及裝、卸時的氣流形式，另應注意消毒，有手套接觸的不銹鋼部件的表面用火煙消毒（燒一下），其它材料可用酒精消毒。233.附錄1第三十八條中要求空調連續運行。因故停應作確認。正常停機后，重新運行，是否只進行懸浮粒子測試級別確認和動態檢測達標（懸浮粒子、微生物）？答：這還是一個風險管理問題，要分析短時間停電的影響，有可能只需要作微粒的測試和適當的消毒。但長時間停車，應徹底清潔、消毒、測試微粒后再運行，至于微生物要求，因國內即時微生物測試儀還不普遍，可先取樣，正常生產，之后再看微生物結果，不過，這樣做，一定要有把握，否則會導致經濟損失的風險。234.塑瓶生產中洗罐封聯動機，由于在焊接過程中會產生煙氣，那么是否要在機器上單獨加抽風？（FL1-18）答：請將具體要求向供貨商以URS的形式提出。控制好溫度，通常不可能出現煙氣，如出現過熱燒焦等問題，那是設備設計及維護的問題，沒有執行好GMP。235.一般從罐裝結束至滅菌開始，及稀配結束到罐裝結束的時間都有規定并經過驗證，那么日常生產中滅菌前的初始菌檢查是否可以不做？（FL1-63）答：這個數據能更好地說明工藝過程微生物污染的受控情況，應作這樣的檢查。不做這種檢查的理由是不充分的，日常生產中初始菌的檢查為Fo及無菌保證水平的計算提供了計算依據，沒有這個數據，只有Fo是不夠的；如果是過度殺滅的滅菌程序，可不一定每批做這種試驗，但仍有必要定期測試。請參見PDA第1號技術報告，更深入地了解基本原理。236.不同區域的物料運轉是用傳遞窗好還是用氣鎖間的方式好？(FLI-46)答：二種均可以，這要根據企業的情況來決定。237.傳遞窗一定要用到單向流功能么？只用紫外燈的行不行？(FLI-46)答：參見第4題。如是低級別區之間，不需要單向流及紫外。高級別區，也要考慮心要性及效果。238.大容量注射劑玻璃瓶生產線，精洗后的瓶子到罐裝前暴露在C級條件下是否符合要求，還是要用A級單向流罩保護（使用硬簾或軟簾）?(FL1-13)答：用A級送風是一個比較好的方案，不建議直接暴露在C級環境。239.滅菌設備冷點是否必須放穿刺溫控探頭？是否只要保證滅菌過程中冷點能達到設定的滅菌溫度即可？（FL1-第十二章）答：問題的本身看不出你的產品采用何種滅菌方式，蒸汽、蒸汽與空氣混合物或過熱水。在前二種情況下，因有蒸汽變成冷凝水的相變過程，冷點通常都在滅菌柜冷凝水的排放口，如在熱分布及熱穿透試驗確認了冷點，那么，這個點達到了設定溫度及時間，其它部位的產品無菌能得到保證。設計不良的滅菌柜，還要注意溫差情況，防止高溫點出現產品穩定性方面的問題。水淋（Watercascade）或過熱水噴淋（Waterspray）滅菌柜，排水口沒有冷點，但裝載的底層可能有冷點，也可能在滅菌柜靠近門的部位有冷點，這需要通過熱分布及熱穿透試驗確認來確認。設計優良的滅菌柜，幾乎沒有冷點（溫差可控制在溫度探頭的公差范圍以內），相反，設計不完善的，其熱分布及熱穿透可能顯示較大的溫差，而且冷點位置也可能產生漂移；當公用介質能力不足時，可控性較差。因此，不能簡單地作出結論。無菌藥品的滅菌是關鍵工藝，非三言兩語即能說明。建議參考資料：PDATRNo1濕熱滅菌的驗證：滅菌程序的設計，開發，確認和日常監控2007年增補，第一卷N0.S-1及TRNo4801.濕熱滅菌系統：設計，試車，運行，確認和維護。240.A級單向流下的主要設備是否一定要罩在硬簾下？(FL1-13)答：灌裝機有二種單向流的方式，基本都用硬簾，但加膠塞的地方，可能也會采用軟簾；多數情況下，軟簾只用在傳輸軌道等地方。技術問題，沒有過死板的規定。241.洗衣房的設置：如果要洗D級與C級的潔凈服，洗衣房設置在什么級別比較好？能否用同一臺洗衣機但兩個區域的衣服分開洗？(FL1-26)答：這要看你生產什么？如是全無菌操作的產品，洗衣房宜靠近無菌操作區的位置，即C級更衣間附近；如是可滅菌產品，可在D級。同一臺洗衣機，分批洗C級及D級的工衣，也是可取的方法。242.在潔凈區內采風的干燥設備，是否還需對進入干燥設備的空氣進行過濾？(FL1-42)答：提的問題比較原則，通常要求過濾；請注意不同情況，區別對待原則。243.非最終滅菌工藝的注射劑生產車間，所有級別系統的HVAC都為獨立系統，非生產時間可否讓B級區降頻運行。而其他C級、D級區停止運行，利用B級區泄露到各級的泄露風量來保持微正壓狀態？(FL1-9)答：這種說法是對HVAC基本原理的誤解，只有采用自動控制系統時，才可能實現節電的目標。利用B級區泄露到各級的泄露風量來保持C、D的級別是有很大風險的。如果要做這樣的設計，必須用數據來證明它的合理性。244.水浴式滅菌柜在使用中要對純化水質進行監控，監控的執行標準是否只是中國藥典的標準？在實際操作中是否會出現滅菌一次后就不合格，需要換水？除在線安裝電導儀可以實時監測電導率外，還應監測哪些項目？頻次？（FL-63）答：企業要注意生產的品種和工藝對水的要求，離開產品談要求不是科學的思維方式。水浴式滅菌柜的水量及使用時間應有適當控制，通常一天使用后即應更換，不能無限期使用。注意：當產品為工業蒸汽滅菌時，其冷凝水只是去離子水，歐美過熱水滅菌采用去離子水，當然也可采用純化水，電導控制的說法尚在討論中，那是某些企業的做法，目前尚無國際標準的依據。245.現有地漏在使用中需要注意什么？(TZ-51、FL-29)答：請見鄧海根老師的講義，已比較明確。特別要強調的是：注意水封的清潔和維護，許多企業都不注意這個問題，新形式的水封大大改進，清潔和維護十分方便；另外，要避免雙重水封，它很容易造成排水系統的堵塞，反而導致污染的風險。246.軋蓋操作在什么情況下可選擇C級背景下A級送風環境中進行？在什么情況下選擇D級背景下A級送風環境中進行？（FL1-13）答：先要明確產品的類型，是全無菌操作還是可最終滅菌的產品。如是前者，由企業根據實際情況來確定，沒有強制的規定。在國際上，可最終滅菌的產品法規上無A級送風保護的要求。247.鋁蓋滅菌采用臭氧合適？采用臭氧滅菌鋁蓋能否達到無菌要求？鋁蓋滅菌還可采用其他方法嗎？（FL1-第12章）答：不可最終滅菌產品在B級區軋蓋，鋁蓋不應用臭氧，而應采用蒸汽滅菌。248.無菌生產的隔離操作器可以在D級下進行無菌生產嗎？（FL1-14）答：可以。249.最終滅菌工藝小容量注射劑（玻璃空瓶型）在罐裝區域加裝A級單向流保護。以A級單向流保護是按靜態進行確認，還是要按動態確認？（FL1-13）答：這里是A級送風，只是靜態的要求。250.BFS在吹塑時也會有高溫，對藥液有影響？此種偏差要否作注冊工藝變更處理？（FL1-18）答：吹塑溫度對藥液影響應在研發階段完成，以確定設計空間。如溫度偏高超過設定運行限度，但仍在設計空間范圍以內，則不需要作注冊工藝變更來處理。如這項工作根本沒有做過，那是研發的缺陷，當生產過程中出現這種情況，可能要報廢產品，除非有數據證明產品的安全及有效性。251.陽性接種室一定要用生物安全柜嗎？（FL1-47）答：在培養基靈敏度試驗中，要接種5種至6種藥典規定的標準菌，其中，有的是致病菌，有的是非致病菌。因此，建議采用生物安全柜，這樣同時解決了陽性接種污染風險和從事靈敏度試驗人員的安全問題。252.空氣阻斷：如潔凈區洗手池漏水不增加單向閥，在排污管出現問題時，水封處水反壓造成影響。(TZ-51、FL-29)答：風險管理要求考慮“問題、概率、后果”，如果我們來考慮幾個問題：水能否倒流到人員的手上？單向閥是否達到密封要求？安裝的價值何在？那就可得到一個結論，不需要安裝單向閥。253.無菌檢驗所用滅菌設備是否須按2010年版GMP附錄1第70、71條進行配置和管理？答：這二條是滅菌的基本原則，應按這二條的要求執行。254.無菌生產工藝是否包括最終滅菌產品工藝？（附錄第1條，第59條）答：第一條無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥。第五十九條無菌生產所用的包裝材料、容器、設備和任何其它物品都應當滅菌，并通過雙扉滅菌柜進入無菌生產區，或以其它方式進入無菌生產區，但應當避免引入污染。此問題的提法在概念上不清楚，宜加強對規范條款的學習。無菌生產工藝（Asepticprocessing）是不包括最終滅菌產品工藝的，第五十九條是無菌生產的必要手段，即無菌生產工藝生產過程中，會用到滅菌工藝，與最終滅菌無關。255.小容量注射劑是否滅菌前后均要進行檢漏？（FL1-77）答：滅菌后檢漏，滅菌前不需要檢漏。256.用121℃，10min滅菌的產品