口腔癌化療藥品臨床試驗方案設計規范起草人審核人同意人日期日期日期頒布日期生效日期實施日期試驗前需得到SFDA同意進行臨床試驗批文，參考申辦方提供相關資料，查閱相關文件，充足了解試驗藥品結構特點、藥理作用特點、動物藥代動力學、動物毒理作用、體內及體外作用、人體藥代動力學、人體耐受性試驗及生物利用度等結果，參考國外文件方法，擬出試驗方案或修改申辦方提供試驗方案，最終和申辦方、其它研究中心及統計教授討論修改確定試驗方案內容。一試驗設計采取多中心、區組隨機化、盲法、對照試驗方法。二對照藥選擇依據試驗藥品類別及SFDA新藥審評要求選擇合理對照藥。陽性對照藥品應選擇已在中國、外已上市應用，公認為安全、有效化療藥品。三病例數設計依據試驗目標（優效、等效、非劣效），參考相關資料，和統計學教授共同商討，依據統計學方法計算合理并符正當規要求病例數。四疾病分期標準及評價4.1口腔癌臨床分期標準：采取UICC和AJCCTNM臨床分期標準4.1.1T分期T1：腫瘤最大徑≤2cm；T2：腫瘤最大徑>2cm，但≤4cm；T3：腫瘤最大徑>4cm；T4：腫瘤侵犯鄰近結構4.1.2N分期N0：無區域淋巴結轉移；N1：同側耽擱淋巴結轉移，最大徑≤3cm；N2：同側單個淋巴結轉移，最大徑>3cm，但≤6cm，或同側多個里那界轉移，最大徑均≤6cm，或雙側或對側淋巴結轉移，最大徑≤6cm；N3：轉移淋巴結最大徑>6cm4.1.3M分期M0：無遠處轉移；M1：有遠處轉移4.1.4臨床分期臨床I期：T1N0M0；臨床II期：T2N0M0；臨床III期：T1-3N1M0、T3N0M0；臨床IV期：T4N0-3M0、T1-4N0-3M1五病例選擇5.1入選標準1)年紀：20～80歲。2)性別：男女不限。3)首診患者，均經病理活檢證實為鱗狀細胞癌。4)腫瘤部位：舌、口底、牙齦、頰黏膜、腭、磨牙后區。5)全身情況：全身情況能夠耐受制訂診療方案者，無手術禁忌癥，經過X線胸片、肝膽胰脾腎腹部B超、全身骨骼核素掃描等排除遠處轉移。6)閱讀知情同意書，自愿參與該項目標RCT并署名患者5.2病例排除標準對所研究藥品或同類藥品相關品種過敏者；全身情況差，不能耐受診療患者：經過入院常規檢驗，如三大常規、血生化檢驗、心電圖、胸片等判定全身情況，HB<60g/L、WBC<3.0×109/L、PT<80×109/L、血清肌苷>133umol/L時，認為全身情況差，無法使診療順利進行，可提議采取其它診療方法。患有嚴重肝、腎、心血管、中樞神經系統及造血系統疾患者；有精神、神經系統疾患者；妊娠、哺乳期婦女；3月內參與過新藥臨床試驗者；出現遠處轉移患者M1，通常提議進行化療，而不納入本研究之列拒絕接收診療患者，依從性差，無法使診療順利進行，研究者認為不應納入者。5.3終止標準受試者自行退出試驗；出現嚴重不良反應不宜繼續用藥者；緊急揭盲者；關鍵研究者、倫理委員會、申辦方、國家或當地藥監局主管人員要求中止臨床研究；受試者撤回知情同意書；其它原因需中止試驗者。5.4剔除標準嚴重違反試驗方案；違反了納入/排除病例標準受試者入組后未服用任何藥品；受試者服用了違禁藥品（如免疫診療藥品）、用藥依從差；5.5病例脫落和處理在臨床試驗方案中應明確脫落定義，同時對脫落病例盡可能進行隨訪，跟蹤、統計和匯報。當病例脫落后，研究者應盡可能和受試者聯絡，問詢理由，統計最終一次服藥時間，完成全部評價項目。因過敏反應、不良事件、診療無效而退出試驗研究者，研究者應依據實際情況妥善安排受試者，以保障受試者權益。六給藥方案6.1藥品(1)試驗藥：藥名，規格：，企業研制，批號：，使用期：，企業提供(2)對照藥：藥名，規格：，企業研制，批號：，使用期：，企業生產，企業提供。6.2給藥方法(1)試驗藥：給藥劑量、給藥方法(2)對照藥：給藥劑量、給藥方法給藥前須進行藥品皮內試驗，無過敏方可使用。6.3療程試驗藥品和對照藥品療程相同，均為一療程。6.4藥品包裝6.5合并用藥：對試驗研究過程中許可使用藥品亦做出對應要求，尤其是在試驗研究過程中出現對應急性癥狀和體征處理。6.6藥品管理試驗前藥品管理試驗前，由申辦單位準備試驗用藥品(包含試驗藥和對照藥)。由統計分析單位按事先所產生隨機數(盲底)對分裝好試驗用藥品進行編碼，并和對應編號應急信件一起送往各個試驗中心，并有對應交接統計。試驗期藥品管理各中心應建立試驗藥品管理制度，指定一名專門試驗用藥品管理員。藥品專柜上鎖、室溫保留。建立專用《試驗用藥品記錄表》，統計試驗用藥藥品編號、受試者姓名、發放日期、發放藥品數量、回收數量、藥品管理員簽字等。研究者在受試者入選后，從試驗用藥品管理員處領取試驗用藥品。藥品管理員按受試者入選前后次序，按方案設計要求（比如：藥品編號從小到大次序）逐例發給對應藥品；并在《試驗用藥品記錄表》《試驗用藥品庫存表》中統計相關信息。試驗后藥品管理每位受試者診療結束時，研究者應詳實統計該受試者實際用藥數量；藥品管理員應保留好剩下藥品，在《試驗用藥品記錄表》中作對應統計，試驗結束時由申辦者集中回收銷毀。七有效性和安全性觀察指標7.1療效評價標準化療后2周對療效進行評價，具體標準參考WHO標準,CR+PR即視為有效。1）CR：腫瘤完全消退,連續4w以上2）PR：腫瘤體積減小50％以上，連續4w以上，無新病變出現3）NC：腫瘤體積減小<50％或增大在25％以內，連續4w以上，無新病變出現4）PD：腫瘤增大25％以上,有新病變出現。7.2安全性檢測指標1）第1、2天要統計24h尿量并檢測電解質。2）每三天應復查一次血常規3）每七天復查一次肝腎功效4）對于患者出現不適要隨時做心臟監護和心電圖八臨床試驗步驟8.1受試者篩選/入選簽署知情同意書病史采集：采集并統計受試者通常情況（性別、年紀等）、既往病史及診療史、過敏史、病因學檢驗等。基線篩選通常體格及生命體征檢驗（體溫、脈搏、血壓、心率及呼吸等）；疾病史、用藥史、手術史；心電圖檢驗；血常規、尿常規、肝功效、腎功效、血糖；基線病情評定頭頸部CT/MRI、胸部CT、頸部及腹部B超、腫瘤定點（介紹方法）及測量、攝影。體力情況評定：統一采取Karnofsky評分系統進行評定，≥60分納入研究組。患者對腫瘤主觀評述：疼痛、吞咽困難、語言困難、張口困難等。其它必需檢驗情況。8.2診療期（每日，病例觀察期）病例觀察期受試者均為符合入選/排除標準，并按隨機號分配進入試驗組或對照組患者。觀察期工作步驟以下：統計患者腫瘤病灶臨床癥狀及病變范圍改變。血、尿常規、肝腎功效檢驗：第1、2天要統計24h尿量并檢測電解質。每三天應復查一次血常規。每七天復查一次肝腎功效其它必需檢驗，必需時。統計用藥及伴隨用藥情況。統計用藥期間發生不良事件和嚴重不良事件。統計受試者完成試驗情況，若有中止、脫落，統計原因和最終一次用藥日期。確定完成此次觀察內容，研究者署名并簽署日期。8.3診療結束隨訪（診療結束后1-2d及14d）診療結束后1-2日檢驗通常體格及生命體征檢驗。血常規、尿常規、肝功效及腎功效。統計患者腫瘤病灶臨床癥狀及病變范圍改變。心電圖檢驗。其它必需檢驗：必需時。總結用藥期間發生不良事件和嚴重不良事件。藥品清點：總結試驗用藥及伴隨用藥情況，回收保留剩下藥品。總結完成方案情況。確定完成觀察內容，研究者署名并簽署日期。對療效進行總體評定。診療結束后14日復查統計患者腫瘤病灶臨床癥狀及病變范圍改變。若出現不良事件，或診療前正常而結束后1日試驗室檢驗異常且具臨床意義者，則依據需要增加相關檢驗次數，進行追蹤復查。九療效評價及評價標準9.1臨床療效評價化療后2周對療效進行評價，具體標準參考WHO標準,CR+PR即視為有效。CR：腫瘤完全消退,連續4w以上PR：腫瘤體積減小50％以上，連續4w以上，無新病變出現NC：腫瘤體積減小<50％或增大在25％以內，連續4w以上，無新病變出現。PD：腫瘤增大25％以上,有新病變出現。十安全性評價10.1不良事件觀察臨床不良事件：認真觀察全部受試者在臨床研究期間發生任何不良事件，立即統計其臨床表現、嚴重程度、發生時間、連續時間、處理方法及預后等，并判定其和試驗藥品之間相關性。化驗檢驗結果異常：用藥后出現檢驗結果異常且有臨床意義者，應親密隨訪觀察，并判定其和試驗藥品之間相關性。若和受試藥品相關，追蹤復查直到恢復正常或達成入組時基礎值。10.2不良事件（AE）嚴重程度評定標準：對每個病例匯報進行AE嚴重程度分級，按輕、中、重度三級分類：輕度：指輕微反應，癥狀不發展，通常無需診療。中度：指AE癥狀顯著，關鍵器官或系統有中度損害。重度：指關鍵器官或系統功效有嚴重損害，縮短或危及生命。10.3不良事件（AE）和試驗藥品關系判定標準依據藥品和不良事件因果關系判定標準，將不良事件和受試藥品應用相關性分為5級，即肯定相關、很可能相關、可能相關、可能無關、肯定無關。并將肯定相關、很可能相關、可能相關均列為藥品不良反應。將藥品不良反應病例數總和作為分子，全部可供不良反應評價入選病例作為分母，計算不良反應發生率。藥品不良反應因果關系判定標準指標肯定相關很可能相關可能相關可能無關肯定無關合理時間次序是是是是否屬已知受試藥反應類型是是是否否停用受試藥可改善是是是或否是或否否再用受試藥可反復出現是？？？否反應可有另外解釋否否是是是說明：？表示多種不許可再反復給藥；“可能無關”表示需深入觀察再作評定。10.4嚴重不良事件處理和匯報方法嚴重不良事件是指有下列情形之一者：需住院診療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、造成先天畸形等事件。本試驗過程中若發生嚴重不良事件，不管是否和試驗及試驗藥品相關，應立即主動對癥搶救處理，盡可能減小患者損失，立即通知關鍵研究者，并在二十四小時內匯報：申辦單位；組長單位及倫理委員會；國家食品藥品監督管理局；醫院所在地省食品藥品監督管理局；如為組長單位，還需向參與單位進行通報。申辦單位和臨床負責單位聯絡人及聯絡電話見下表：單位聯絡人姓名電話傳真申辦方主研單位國家藥品監督管理局藥品注冊司藥品研究監督處010－88