關于藥物一致性評價|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly2背景全民醫保體系基本建成/醫保體系下的仿制藥替代控費策略醫藥產業規模的高速增長與粗放/低質低水平重復產能過剩/市場惡性競爭國際化/科學治理第2頁,共26頁，星期六，2024年，5月|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly3現狀《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》國發【2015】44號仿制藥重復建設、重復申請，市場惡性競爭，部分仿制藥質量與國際先進水平存在較大差距；提高仿制藥質量。加快仿制藥質量一致性評價，力爭2018年底前完成國家基本藥物口服制劑與參比制劑質量一致性評價。

國務院關于印發國家藥品安全“十二五”規劃的通知國發〔2012〕5號存在的問題。藥品生產企業研發投入不足，創新能力不強，部分仿制藥質量與國際先進水平存在較大差距。現行藥品市場機制不健全，藥品價格與招標機制不完善，一些企業片面追求經濟效益，犧牲質量生產藥品原研藥與仿制藥價格差距大第3頁,共26頁，星期六，2024年，5月|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly4CFDA曾于2008年組織過一次摸底抽查，選擇部分國產仿制藥與原研藥進行體外溶出試驗比較，發現國產仿制藥與原研藥體外溶出行為差異懸殊，無一能達到合格標準。低水平仿制和惡性低價競爭使得中國仿制藥普遍盈利能力較差，行業平均毛利率只有5%-10%，遠低于國際上仿制藥平均40%-60%的毛利率。第4頁,共26頁，星期六，2024年，5月|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly5

仿制藥一致性評價的主要目標提高仿制藥質量，達到與原研藥品質量和療效一致建立我國化學藥品仿制藥口服固體制劑參比制劑目錄逐步建立上市后化學藥品仿制藥質量評價體系提高行業集中度，推動醫藥工業創新對提升我國制藥行業整體水平，保障藥品安全性和有效性，促進醫藥產業升級和結構調整，增強國際競爭能力，都具有十分重要的意義第5頁,共26頁，星期六，2024年，5月|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly6一致性評價獲益鼓勵企業開展一致性評價工作。通過一致性評價的藥品品種，由食品藥品監管總局向社會公布。藥品生產企業可在藥品說明書、標簽中予以標注；開展藥品上市許可持有人制度試點區域的企業，可以申報作為該品種藥品的上市許可持有人，委托其他藥品生產企業生產，并承擔上市后的相關法律責任。通過一致性評價的藥品品種，在醫保支付方面予以適當支持，醫療機構應優先采購并在臨床中優先選用。同品種藥品通過一致性評價的生產企業達到3家以上的，在藥品集中采購等方面不再選用未通過一致性評價的品種。通過一致性評價藥品生產企業的技術改造，在符合有關條件的情況下，可以申請中央基建投資、產業基金等資金支持。

第6頁,共26頁，星期六，2024年，5月|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly7

仿制藥一致性評價的具體任務

2007年10月1日前批準的國家基本藥物目錄中的化學藥品仿制藥口服固體制劑。292個品種，17897個批準文號，1883個藥品生產企業，應在2018年底前完成一致性評價。其中需開展臨床有效性試驗和存在特殊情形的品種，應在2021年底前完成一致性評價；逾期未完成的，不予再注冊。

化學藥品新注冊分類實施前批準上市的其他仿制藥，自首家品種通過一致性評價后，其他藥品生產企業的相同品種原則上應在3年內完成一致性評價；逾期未完成的，不予再注冊。第7頁,共26頁，星期六，2024年，5月|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly8確定參比制劑遴選原則參比制劑原則上首選原研藥品，也可以選用國際公認的同種藥品。仿制藥是指與被仿制藥具有相同的活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用的藥品。參比制劑是指用于仿制藥質量和療效一致性評價的對照藥品，通常為被仿制的對象，如原研藥品或國際公認的同種藥物。參比制劑應為處方工藝合理、質量穩定、療效確切的藥品。原研藥品是指境內外首個獲準上市，且具有完整和充分的安全性、有效性數據作為上市依據的藥品國際公認的同種藥物是指在歐盟、美國、日本獲準上市并獲得參比制劑地位的仿制藥。第8頁,共26頁，星期六，2024年，5月|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly9選擇原則參比制劑首選國內上市的原研藥品。作為參比制劑的進口原研藥品應與其原產國上市藥品一致。若原研企業能證明其地產化藥品與原研藥品一致，地產化藥品也可作為參比制劑使用。（二）若原研藥品未在國內上市或有證據證明原研藥品不符合參比制劑的條件，也可以選用在國內上市國際公認的同種藥物作為參比制劑，其產品應與被列為參比制劑國家的上市藥品一致。（三）若原研藥品和國際公認的同種藥物均未在國內上市，可選擇在歐盟、美國、日本上市并被列為參比制劑的藥品。第9頁,共26頁，星期六，2024年，5月|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly10合理選用評價方法藥品生產企業原則上應采用體內生物等效性試驗的方法進行一致性評價生物等效性定義如下：在相似的試驗條件下單次或多次給予相同劑量的試驗藥物后，受試制劑中藥物的吸收速度和吸收程度與參比制劑的差異在可接受范圍內。生物等效性研究方法按照研究方法評價效力，其優先順序為藥代動力學研究、藥效動力學研究、臨床研究和體外研究。第10頁,共26頁，星期六，2024年，5月|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly11

藥代動力學（藥動學）研究：對于大多數藥物而言，生物等效性研究著重考察藥物自制劑釋放進入體循環的過程，通常將受試制劑在機體內的暴露情況與參比制劑進行比較。在上述定義的基礎上，以藥動學參數為終點評價指標的生物等效性研究又可表述為：通過測定可獲得的生物基質（如血液、血漿、血清）中的藥物濃度，取得藥代動力學參數作為終點指標，藉此反映藥物釋放并被吸收進入循環系統的速度和程度。通常采用藥代動力學終點指標Cmax和AUC進行評價。如果血液、血漿、血清等生物基質中的目標物質難以測定，也可通過測定尿液中的藥物濃度進行生物等效性研究。第11頁,共26頁，星期六，2024年，5月|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly12

生物等效性研究(BE)和臨床研究(CR)異同BECR 研究對象 健康者健康者目標適應癥患者特殊人群 樣本數 18－24例大規模廣范圍實驗時間短期，少則幾天長期，多至數年優缺點快速，片面全面系統，人力財力耗費大 第12頁,共26頁，星期六，2024年，5月|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly13

各國對于生物等效性的評價標準不同主要國家/地區對于藥代動力學參數的規定國家/地區

90%CI

AUC0-t% Cmax% 是否需滿足進食和空腹兩種狀態 加拿大90-112 80-125 是 美國 80-125 80-125 是 歐盟 90-111 90-111 依藥物而定 澳大利亞80-125 80-125 否 日本 80-125 80-125 否 中國

80-125

70-143

否

第13頁,共26頁，星期六，2024年，5月|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly14我國標準低于國際通行的標準，造成不同仿制藥之間Cmax的區別可高達1倍以上，而Cmax過低可能影響療效，過高則可能超出安全范圍。第14頁,共26頁，星期六，2024年，5月|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly15

仿制藥生物等效性評價及其應用的局限性生物等效性(Bioequivalence，BE)：指藥學等效制劑或可替換藥物在相同的試驗條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無統計學意義。等效判斷標準要求受試制劑AUC的90％可信限在參比制劑的80％-125％之內。第15頁,共26頁，星期六，2024年，5月|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly16

WHO關于藥物一致性評價的相關定義藥學等效性活性成分相同劑型相同質量標準相同或可比較生物等效性藥劑學等效性或藥物替代性生物利用度相似：峰濃度（Cmax）、達峰時（Tmax）、總暴露量（藥時曲線下面積，AUC）治療等效性活性成分相同臨床上安全性和有效性相同第16頁,共26頁，星期六，2024年，5月|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly17

生物等效性≠生物利用度仿制藥與原研藥的生物等效性≠仿制藥具有原研藥100%的生物利用度仿制藥要求與原研藥（對照藥品）進行質量對比研究和生物等效性研究，藥代動力學參數（AUC及Cmax在80～125%之內均可認為兩者具有生物等效性第17頁,共26頁，星期六，2024年，5月18仿制藥一致性評價工作進展2013,7,11,CFDA公布75個評價品種名單其中15個試點產品于2013年7月31日前完成評價方法和標準的制定Votalin25mgECT其它于2013年9月30日前評價方法和標準的制定Diovan80mgHGCLotensin5mg,10mgFCTTegretol200mgTAB2013,12,31，NIFDC發布3個產品的溶出曲線方法征求意見MetoprololTartrateTablets（酒石酸美托洛爾片）AmbroxolHydrochlorideTablets（氨溴索片）TerazosinHydrochlorideTablets（鹽酸特拉唑嗪片）2014,2,21，NIFDC發布2個產品的溶出曲線方法征求意見CefuroximeAxetilTablets（頭孢呋辛酯片）NevirapineTablets（奈韋拉平片）2015,2-8，NIFDC專家組討論12個產品的溶出曲線方法LoratadineTablets（氯雷他定片）AmlodipineBesylateTablets（苯磺酸氨氯地平片）EstazolamTablets（艾司唑侖片）RisperidoneTablets（利培酮片）Ibuprofentablets（布洛芬片）DomperidoneTablets（多潘立酮片）PravastatinSodiumTablets（普伐他汀鈉片）CefiximeCapsules（頭孢克肟膠囊）RibavirinCapsules（利巴韋林膠囊）FamotidineTablets（法莫替丁片）AmoxicillinCapsules（阿莫西林膠囊）AlbendazoleTablets（阿苯達唑片）第18頁,共26頁，星期六，2024年，5月19諾華產品在一致性評價工作中的現狀

Votalin25mgECT第一批15個試點評價產品之一，2012年11月啟動北京市藥品檢驗所負責建立溶出曲線方法由于腸溶制劑各個企業的處方差異大而暫停Lotensin5mg,10mgFCT第二批評價目錄，2013年5月啟動深圳市藥品檢驗所負責建立溶出曲線，2015年3月提交一致性評價辦公室專家組還未對深圳所建立的方法進行審核Tegretol100mg,200mgTAB第二批評價目錄，2013年7月啟動山東省食品藥品檢驗所負責建立溶出曲線仿制藥是100mg,諾華只有200mgDiovan80mgHGC第二批評價目錄，2013年4月啟動中國食品藥品檢定研究院負責建立溶出曲線內部組成了跨部門的工作組，包括了TRDCN,TRDGlobal,DRA,PhamaOps針對溶出曲線方法與NIFDC召開了2次面對面的會議，2次電話會議為Diovan作為參比制劑奠定了基礎NIFDC對溶出曲線方法正在進行進一步完善中第19頁,共26頁，星期六，2024年，5月|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly202018年底前須完成仿制藥一致性評價品種涉及諾華產品包括2018年底前須完成仿制藥一致性評價品種目錄（截至2016年3月5日）品名劑型規格卡馬西平片劑0.1（我們0.2）纈沙坦膠囊膠囊80MG環孢素膠囊膠囊（我們軟膠囊）已批準所有規格第20頁,共26頁，星期六，2024年，5月|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly21生物等效性研究面臨困境BE試驗資源

CFDA公告《關于藥物臨床試驗數據自查情況的公告》（2015年第172號）涉及承接人體生物等效性試驗和一期臨床試驗的82家機構，僅53家臨床試驗機構表示可以承擔BE/一期臨床試驗。

BE臨床價格大幅飆升臨床基地參與一致性評價態度冷淡第21頁,共26頁，星期六，2024年，5月|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly22仿制藥面臨的局限仿制藥替代原研藥，目前時機尚未成熟我國仿制品質量與原研藥尚存差距生物等效與臨床等效存在鴻溝制備工藝、構型、輔料甚至包裝儲存等因素均可能影響藥物療效仿制藥療效與安全性尚缺乏有力循證證據驗證未來隨著多方面監管措施逐步完善，仿制藥質量與安全性有所提升后，與原研藥的博弈才將真正展開第22頁,共26頁，星期六，2024年，5月23仿制藥一致性評價存在的問題時間緊和涵蓋