大環(huán)內(nèi)酯類藥物的

非抗菌效應(yīng)大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)主要內(nèi)容大環(huán)內(nèi)酯類藥物概述大環(huán)內(nèi)酯類藥物的抗炎與免疫調(diào)節(jié)作用大環(huán)內(nèi)酯類藥物對生物被膜的作用大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)Azithromycin阿奇霉素大環(huán)內(nèi)酯類藥物概述MacrolideAntibiotics14-membered-ring12-membered-ring15-membered-ring16-membered-ring17-membered-ringMethymycin酒霉素Neomethymicin新酒霉素YC-17LitorinLankacidin蘭卡殺菌素complexnaturalcompoundsSemi-syntheticderivativesnaturalcompoundsSemi-syntheticderivativesErythromycinAtoF紅霉素Oleandomycin竹桃霉素SporeamicinJosamycin交沙霉素Kitasamycin吉他霉素Spiramycin螺旋霉素Midecamycin麥迪霉素Rokitamycin羅他霉素Miokamycin米卡霉素Roxithromycin羅紅霉素Dirithromycin地紅霉素Flurithromycin氟紅霉素Clarithromycin克拉霉素Davercin大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的特點1949年從菲律賓土壤中紅霉素鏈霉菌中提取到代謝產(chǎn)物—紅霉素（堿性親脂化合物）1952年丙酸紅霉素應(yīng)用于商業(yè)中1970年日本發(fā)明6-甲基紅霉素（克拉霉素）抗菌譜：需氧革蘭陽性菌、陰性球菌、支原體、衣原體、軍團菌、厭氧菌等無嚴重不良反應(yīng)，主要為胃腸道反應(yīng)大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)阿奇霉素阿奇霉素是紅霉素的衍生物，1980年被發(fā)現(xiàn)，1981年推出。口服生物利用度37%蛋白結(jié)合率低（7-23%）血藥半衰期35-48小時，組織半衰期68-76小時，持續(xù)應(yīng)用3天，可維持有效濃度8-10天大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)阿奇霉素（希舒美）的肺組織濃度單劑口服500mg阿奇霉素肺組織中的濃度高而持久TheAmericanJournalofMedicineVolume91(suppl3A)血清支氣管黏膜痰肺泡巨噬細胞5.0103040500.010.10.20.51.01224487296(小時)2.0阿奇霉素的濃度(mg/l)化膿性鏈球菌金葡菌軍團菌MIC90(mg/l)流感嗜血桿菌肺炎衣原體肺炎鏈球菌卡他莫拉菌肺炎支原體200.020.05大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)希舒美在血液中各細胞中的濃度(N=6)Valuesaremeansstandarddeviations阿奇霉素每天500mg/天，連續(xù)3天志愿者Day3Day5Day6Day7Day14濃度(mg/L)150130110907050301036812244896120288hafterlastdose72多形核白細胞單核細胞紅血球血清A.Wildfeueretal.AntimicrobAgentsChemother.1996;40:75-79大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)中性粒細胞內(nèi)高濃度阿奇霉素給藥1小時后人多型核中性粒細胞對抗生素攝取率比較多型核中性粒細胞阿奇霉素攝取率遠高于其他大環(huán)內(nèi)酯抗生素HandWL,etal.IntJAntimicrobAgents2001,18:419HandWL,etal.AntimicrobAgentsChemother1993,37:2557大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)阿奇霉素的“特洛伊木馬現(xiàn)象”特殊的靶向釋藥：吞噬細胞/白細胞攝取和炎癥部位轉(zhuǎn)運吞噬細胞內(nèi)高濃度AZM的放大效應(yīng)：吞噬細胞將遞送藥物至感染部位被吞噬病原體（胞內(nèi)菌和胞外菌）暴露于吞噬細胞內(nèi)高藥物濃度作用下藥物釋放至細胞外，在病灶局部間質(zhì)液的藥物濃度明顯高于血清藥物濃度，使胞外菌仍然暴露在高藥物濃度作用下對胞內(nèi)菌和胞外菌都發(fā)揮抗菌作用FouldsG:JAntimicrobChemother1990;25(SupplA):73-82LynchJPⅢ.CID2002;34(suppl1);S27-46大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)希舒美具有高而穩(wěn)定的組織濃度吸收后快速分布到組織中阿奇霉素在肺、扁桃體、中耳、子宮以及前列腺等組織中具有很高的濃度彌散到細胞外，回到組織間液和血流在組織細胞內(nèi)蓄積細胞、組織間液和血流之間的動態(tài)平衡使得組織內(nèi)保持高而穩(wěn)定的濃度FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1993；31（suppl）：39-50.大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療DPB研究存活率

(%)1985年以后

(n=87)1980-1984(n=221)1970-1979(n=190)采用大環(huán)內(nèi)酯藥物治療前:63%采用大環(huán)內(nèi)酯藥物治療后:91%DPB的5年生存率：Kudohetal

(1984)報道，EM低劑量長期療法對彌漫性泛細支氣管炎(diffusepanbronchiolitis,DPB)有顯著效果DPB：彌漫性全細支氣管炎(diffusepanbronchiolitis)大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)大環(huán)內(nèi)酯類藥物的臨床應(yīng)用大量臨床實踐證明，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(MA)可顯著改善彌漫性泛細支氣管炎(DPB)的預(yù)后。同時對慢性副鼻竇炎、綠膿桿菌感染等均產(chǎn)生顯著療效，提示MA具備有別于其他抗生素的抗菌外效應(yīng)，這種抗菌外效應(yīng)不僅對宿主，對致病菌本身也發(fā)揮著重要作用。近年來逐漸認識到MA對社區(qū)獲得性肺炎（CAP）、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、流感病毒感染等常見病也發(fā)揮了顯著療效，減緩了疾病的進展及抑制了病情的加重。

MA的抗菌外效應(yīng)值得我們關(guān)注……大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)主要內(nèi)容大環(huán)內(nèi)酯類藥物概述大環(huán)內(nèi)酯類藥物的抗炎與免疫調(diào)節(jié)作用大環(huán)內(nèi)酯類藥物對生物被膜的作用大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)常見的呼吸道慢性炎癥(非細菌感染性)彌慢性泛支氣管炎

慢性支氣管炎慢性阻塞性肺病慢性咽炎慢性喉炎放射治療后黏膜慢性炎癥上-下呼吸道黏膜炎癥性疾病的相關(guān)性大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)感染:細菌植入、定植、繁殖炎癥:炎癥細胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)感染炎癥粘膜感染與炎癥的區(qū)別大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)炎癥本質(zhì)的同一性鼻黏膜炎癥是體液與細胞免疫機制的表達--姜泗長發(fā)病機制的同一性炎癥發(fā)生、發(fā)展的兩個惡性循環(huán)--顧之燕內(nèi)源性、外源性因素（生物性、機械性）鼻黏膜上皮形態(tài)與功能損傷鼻黏膜炎癥黏膜功能損傷通氣與引流障礙致病微生物入侵與定植炎癥類型的特殊性根據(jù)致病因素的不同，炎性細胞的成分不同。細胞毒性神經(jīng)毒性嗜酸細胞產(chǎn)生細胞因子釋放（IL-4,5GM-CSF，ECP，BP…）MC脫顆粒嗜酸細胞與細胞因子進一步產(chǎn)生與釋放SteinkeJW,etal.Cysteinylleukotrieceexpressioninchronichyperplasticsinusitis-nasalpolyposis:importancetoeosinophilsandasthma.JAllergyClinImmunol2003;111:342-349組織病理的同一性炎細胞浸潤、血管充血、粘膜腫脹、組織間隙水腫呼吸道粘膜炎癥的同一性和特殊性大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)急性鼻竇炎(感染)慢性鼻竇炎(炎癥)炎癥反應(yīng)過程一致治療目標(biāo):

抗菌治療目標(biāo):抗炎炎性細胞及上皮細胞通過NF-Kb活化,上調(diào)炎性細胞因子的表達,促進嗜酸細胞的趨化與活化腫瘤壞死因子,IFN(干擾素),ECP

IL-1,6,8,TGF-b,CSF(集落細胞刺激因子）等內(nèi)源性、外源性因素（生物性、機械性）大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)BishaiWRetal.ExpertRevAntiInfectTher,2006;4(3):405-16.白細胞介素1,6,8(IL-1,6,8),轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-b)是氣道炎癥主要炎癥因子NFB(炎性反應(yīng)中樞,核轉(zhuǎn)錄子)可調(diào)解500余種前炎或炎性因子的表達Nf-kb大環(huán)內(nèi)酯類藥物抗炎機制大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)大環(huán)內(nèi)酯類藥物免疫調(diào)節(jié)作用細菌感染刺激分化活化巨噬細胞上皮細胞內(nèi)皮細胞中性粒細胞的聚集彈性酶氧自由基內(nèi)皮細胞的損害中性粒細胞的移行中性粒細胞的吸附紅霉素大環(huán)內(nèi)酯類作用機制TamaokiJetal.AmJMed.2004;117(9A)5s-11s.調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)降低中性粒細胞的化學(xué)趨化性和呼吸道上皮的浸潤抑制轉(zhuǎn)錄因子導(dǎo)致前炎細胞因子減少下調(diào)粘附分子的表達改善肺泡巨噬細胞對凋亡細胞的吞噬功能抑制微生物的致病因子，包括生物被膜形成減少氧自由基生成細胞凋亡增加抑制粘液高分泌改善粘液纖毛清除功能。。。。。。MaimonN,etal.BoneMarrowTransplantation(2009)44,69–73大環(huán)內(nèi)酯類藥物免疫調(diào)節(jié)機制大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)對中性粒細胞活性和功能的影響促進肺泡巨噬細胞對凋亡中性粒細胞的吞噬，抑制中性粒細胞趨化所致的慢性炎癥反應(yīng)下調(diào)β-2-整聯(lián)蛋白如

CD11b/CD18的表達，減少細胞內(nèi)H2O2和IL-8的產(chǎn)生減少中性粒細胞彈性酶和白三烯B4的釋放Labroetal,JAC1989;UmekiS,Chest1993;Gorrinietal,ARRD2001;Lietal,Chest2002Yamaryoetal,AAC2003;LinHetal,RespMed2000大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)對中性粒細胞活性和功能的影響通過抑制中性粒細胞NADPH(還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)氧化酶活性，減少活性氧的產(chǎn)生通過抑制VCAM-1mRNA(血管細胞粘附分子-1)生成，

減少中性粒細胞向氣道遷移通過減少人支氣管上皮細胞ICAM-1(細胞間粘附分子-1)的表達，抑制中性粒細胞對上皮細胞的粘附大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對單核細胞吞噬作用的影響GaoXG,etal.PulmonaryPharmacology&Therapeutics23(2010)97–106SM-Sulfurmustard大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素抑制單核細胞炎性因子釋放GaoXG,etal.PulmonaryPharmacology&Therapeutics23(2010)97–106大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素降低單核細胞內(nèi)NO活性GaoXG,etal.PulmonaryPharmacology&Therapeutics23(2010)97–106大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)甘露糖受體甘露糖受體屬于C型凝集素超家族成員，廣泛分布于巨噬細胞，可通過胞外區(qū)識別和結(jié)合特定的糖類分子(如酵母甘露聚糖、細菌莢膜、LPS和脂質(zhì)阿拉伯甘露聚糖等)，在識別病原體、遞呈抗原和保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中發(fā)揮作用。大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)吞噬作用甘露糖受體阿奇霉素能夠提高COPD患者巨噬細胞的吞噬作用及甘露糖受體的表達大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)COPD患者使用阿奇霉素治療后，作者觀察到肺泡巨噬細胞（AM）的吞噬能力顯著升高（治療前：9.9%；治療后：15.1%），支氣管上皮細胞凋亡減少（治療前：30.0%；治療后：19.7%），外周血中的甘露糖受體（MR）升高，炎癥標(biāo)志物減少。細胞凋亡大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)對細胞因子的影響通過抑制NF-kB表達，減少肺泡巨噬細胞、離體人嗜酸性粒細胞和腺樣成纖維細胞產(chǎn)生IL-8減少IL-6和G-CSF(粒細胞集落刺激因子)的生成通過抑制一氧化氮合酶（iNOS）蛋白表達降低NO的生成抑制T淋巴細胞釋放TNF-α

和IL-2Ichiyamaetal,JpnJAnti2001;Morikawaetal,IntJAA2002大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)對其它介質(zhì)和功能的影響通過抑制人白細胞前列腺素合酶如磷脂酶A2,COX-1和COX-2mRNA的表達，抑制前列腺素E2

的生成抑制肥大細胞活化和介質(zhì)的釋放通過抑制嗜酸性粒細胞浸潤從而抑制支氣管的高反應(yīng)性體內(nèi)研究顯示可抑制血管生成和腫瘤生長Miyazakietal,ProsLEFA2003Tatsunamietal,AnticancerRes2001大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)對纖毛和粘膜纖毛清除率的影響通過前列腺素和c-AMP(環(huán)腺苷酸)相關(guān)調(diào)節(jié)途徑增加纖毛擺動頻率提高體內(nèi)粘膜纖毛清除率對人纖毛上皮細胞具有保護作用，為膜穩(wěn)定劑減少細菌在人纖毛上皮上的粘附Takeyamaetal,JPP1993;Tamaokietal,KokyuTJ1991;Nishietal,NKSGZ1993;Cervinetal,OtolHNS2002Feldmanetal,Inflamm1997大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)大環(huán)內(nèi)酯類抑制DPB(彌漫性泛支氣管炎)實驗?zāi)Ｐ瓦^度產(chǎn)生的粘液核蛋白（氣道分泌粘蛋白中的主要核心蛋白）大環(huán)內(nèi)酯類還可減少人支氣管上皮細胞粘液的表達和產(chǎn)量大環(huán)內(nèi)酯類抑制IL-8介導(dǎo)的杯狀細胞高分泌和調(diào)節(jié)氯化物分泌大環(huán)內(nèi)酯類改變慢性鼻竇炎患者鼻粘液和COPD患者氣道粘液的流變特性Kanekoetal,AmJPhysiolLungCellMP2003;Takeyamaetal,JpnJAntib2001;Tamaokietal,KZ1996;Rheeetal,AnnOtolRL2000對粘液的影響大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)對哮喘導(dǎo)致氣道黏液高分泌的作用肺炎衣原體誘導(dǎo)MUC5AC合成和基因表達粘液分泌ERK-NFB途徑大環(huán)內(nèi)酯類減少何新,周向東.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對氣道黏液高分泌作用研究進展.國際呼吸雜志,2011,31(1),69-71.對粘液的影響(細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶)大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)主要內(nèi)容大環(huán)內(nèi)酯類藥物概述大環(huán)內(nèi)酯類藥物的抗炎與免疫調(diào)節(jié)作用大環(huán)內(nèi)酯類藥物對生物被膜的作用大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)新型大環(huán)內(nèi)酯藥物——他克莫司（Tacrolimus,FK-506)本藥是具有高度免疫抑制的藥物，主要抑制移植排斥作用之細胞毒性淋巴球的生成；抑制T細胞的活化作用以及T輔助細胞依賴B細胞的增生作用。同時抑制如白介素-2、白介素-3及γ-干擾素等淋巴因子的生成與白介素-2受體的表達。在分子水平，其效應(yīng)是結(jié)合到細胞性蛋白質(zhì)（FKBP）所產(chǎn)生，在體內(nèi)試驗中發(fā)現(xiàn)，本藥顯示出對肝臟及腎臟移植有效。大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)生物被膜大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)細菌生物被膜的形成自由移動有機體(細菌等)對固相表面最初的可逆性粘附2.持久性的化學(xué)粘附(分泌粘蛋白)，有機體開始形成單一層面的粘液

3.早期的垂直發(fā)展(發(fā)芽,增殖,易黏附)

形成多個塔形，菌落之間有通道(橫向發(fā)展),然后形成成熟的生物膜5.成熟的生物膜能夠播種/散布更多自由活動的微生物

藻酸鹽聚合體IV型菌毛綠膿桿菌生物膜初期所含的成份：惡性循環(huán)StoodleyPAnnuRevMicrobiol2002大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)大環(huán)內(nèi)酯類與細菌菌膜細菌菌膜是細菌在不利于其生長的環(huán)境下，產(chǎn)生藻酸鹽多糖使細菌相互粘連形成膜狀物附著于病灶的表面或?qū)Ч軆?nèi)菌膜病（biofilmdisease)的致病性：菌膜釋放浮游菌造成慢性感染急性發(fā)作；藻酸鹽會導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)性免疫性疾病；大環(huán)內(nèi)酯類作用機制：大環(huán)內(nèi)酯類本身具有抗藻酸鹽作用;大環(huán)內(nèi)酯類有效抑制由藻酸鹽介導(dǎo)的抗原抗體反應(yīng)；大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)大環(huán)內(nèi)酯藥物抗藻酸鹽作用以堿性磷酸鹽基質(zhì)培養(yǎng)銅綠假單胞菌14天后，培養(yǎng)基非常粘稠培養(yǎng)基粘稠度的顯著增加源于藻酸鹽的產(chǎn)生相反，如果培養(yǎng)基中添加10μg/mL阿奇霉素，則粘稠度不增加KobayashiH,AmJMed1995大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)EM(-)EM(+)

瓊脂中的銅綠假單胞菌菌群500毫升培養(yǎng)液中藻酸鹽的含量↓30.92±2.41毫克500毫升培養(yǎng)液中藻酸鹽的含量↓4.91±0.78毫克生物膜生成最初階段需要藻酸鹽粘液

大環(huán)內(nèi)酯藥物能減少綠膿桿菌藻酸鹽粘液在37℃中含有EM(2.5mg/ml)或不含有EM的培養(yǎng)皿中繼續(xù)培養(yǎng)18小時大環(huán)內(nèi)酯藥物抗藻酸鹽作用大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)EM的次級最小抑制濃度有效減少綠膿桿菌的蹭動蹭動區(qū)域有

EM的條件下

(0.05MIC)沒有EM的條件下I型菌毛IV型菌毛蹭動-細菌生物膜垂直發(fā)展的必要條件大環(huán)內(nèi)酯藥物能減少IV型菌毛引起的“蹭動”外周邊緣（+）外周邊緣（-）大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)希舒美在不同濃度抑制細菌鞭毛/IV型菌毛蹭行運動的結(jié)果1WozniakDJetal.Chest.2004;125:62s-69s.希舒美MIC值531銅綠假單胞菌00.1250.250.500.1250.250.5蹭行運動能力(cm)希舒美能減少IV型菌毛引起的“蹭動”大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)大環(huán)內(nèi)酯藥物可改變銅綠假單胞菌生物膜結(jié)構(gòu)

減少生物膜基質(zhì)相關(guān)物質(zhì)(Wozniaketal.Chest2004)大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)大環(huán)內(nèi)酯藥物抑制小鼠肺中由綠膿桿菌誘導(dǎo)的生物被膜賦形劑對照明顯的多形核白細胞浸潤5天后:形成生物被膜克拉霉素（5mg／Kg／天），3天多形核白細胞聚集,量少

5天后:生物被膜形成量明顯少于對照組大環(huán)內(nèi)酯藥物可有效抑制生物被膜的形成大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)TakadaH,etal.J.J.A.Inter.D,1993,66:1454肺炎鏈球菌生物膜CAM10ug/ml,1天3天5天長期應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯抗生素降低痰中綠膿菌素的濃度(PYO產(chǎn)生綠色膿痰并具有微生物活性)大環(huán)內(nèi)酯藥物對已經(jīng)形成的生物被膜有直接拮抗作用大環(huán)內(nèi)酯藥物可有效抑制生物被膜大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)希舒美在48小時內(nèi)完全抑制生物被膜的生成1希舒美可有效抑制生物被膜的形成1.GillisRJetal.JClinMicrobiol.2004;42:5842-5845.對照組25201510502448720244872希舒美組時間(h)BF菌量總數(shù)(μm2/μm3)大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)0244872252015105(h)希舒美組(h)0244872對照組2.01.40.40.20.60.81.01.21.6希舒美組對照組時間時間1.GillisRJetal.JClinMicrobiol.2004;42:5842-5845.希舒美在48小時內(nèi)完全抑制細菌生物被膜的形成1BF平均厚度(μm)BF表面光滑度希舒美可有效抑制細菌生物被膜形成大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)CondohK,etal.JJpnSocORL,1998,101:25在含有不同濃度的EM(紅霉素),CAM(克拉霉素),MDM(麥迪霉素)以及空白對照組的培養(yǎng)基中連續(xù)7天培養(yǎng),綠膿桿菌生物膜形成量的變化,結(jié)果表明了濃度的差異顯著性.P<0.01,0.001大環(huán)內(nèi)酯藥物可有效抑制生物被膜的形成大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)紅霉素希舒美較紅霉素影響生物被膜形成的能力更強115105020對照組希舒美0.5ug/mL2.0ug/mL8.0ug/mL大環(huán)內(nèi)酯類可通過干擾甘露糖脫氫酶合成等方式，減少藻酸鹽的合成，破壞藻酸鹽多糖蛋白復(fù)合物的結(jié)構(gòu)1.KobayashiHetal.AmJMed.1995;99:26s-30s.藻酸鹽含量(ug/mL)大環(huán)內(nèi)酯藥物可有效抑制生物被膜的形成大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)(美國蒙大拿州立大學(xué)細胞被膜工程中心)細菌生物膜的生長和成熟一個生物膜內(nèi)的細胞通過化學(xué)信號互相進行溝通以形成微菌落并保持水通道開放與細菌的活性

這一溝通是利用化學(xué)信號進行的,在這一過程中細菌利用細胞密度依賴性調(diào)節(jié)系統(tǒng)，所以被稱為“群體感應(yīng)”StoodleyPAnnuRevMicrobiol2002大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)銅綠假單胞菌的致病因子受一種被稱為群體感應(yīng)的，涉及細胞－細胞間復(fù)雜信號交流的環(huán)路所控制兩種體系lasR/lasI系統(tǒng)由(Hormone-sensitivelipase,激素敏感性脂肪酶)HSL激活并確定產(chǎn)生彈性酶，外毒素A，堿性蛋白酶，并通過分泌途徑產(chǎn)生蛋白rhl系統(tǒng)(產(chǎn)生鼠李糖脂)

確定彈性酶，蛋白酶，綠膿菌素以及溶血素的產(chǎn)生大環(huán)內(nèi)酯類可抑制銅綠假單胞菌群體感應(yīng)的信號環(huán)路Tatedaetal,AAC2001;Lespritetal,ARRD2002;群體感應(yīng)大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌效應(yīng)LasB/

LasA彈性酶,外毒素A,堿性蛋白酶,Xcp分泌途徑鼠李糖脂LasB和LasA彈性酶堿性蛋白酶,綠膿菌素,氰化物,Xcp分泌途徑,穩(wěn)定σ因子(RpoS)生物膜分化免疫調(diào)節(jié)活性自身誘導(dǎo)合酶:LasILasR3-oxo-C12-HSL自身誘導(dǎo)合酶:RhlIC4-HSLRhlR銅綠假單胞菌群體感應(yīng)環(huán)路轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)las

系統(tǒng)rhl

系統(tǒng)細胞外信號因子(N-3-氧代十二烷酰-L-同型絲氨酸內(nèi)酯)細胞信號因子(N-丁酰