早產臨床防治指南（2024版）摘要早產是常見的妊娠并發癥，是圍產兒及5歲以下嬰幼兒死亡和殘疾的重要原因。隨著我國傳統生活方式的改變，生育政策調整后高齡孕婦增加，妊娠間隔改變，妊娠合并內外科疾病發生率增高等因素的影響，我國早產率呈上升趨勢。為降低我國早產率，提高早產兒存活率，減少早產相關嚴重并發癥，中華醫學會婦產科學分會產科學組對上一版《早產的臨床診斷與治療指南（2014）》進行了更新。本次更新基于早產防治證據的研究進展，首先列出相關問題，經過兩輪產科學組專家參與的Delphi問卷調查、臨床一線工作者的問卷調查以及會議討論，最終形成18條推薦意見，以期為臨床實踐提供參考。本指南適用范圍：單胎妊娠、胎膜完整的自發性早產的防治。早產是常見的妊娠并發癥，是圍產兒、5歲以下嬰幼兒死亡和殘疾的重要原因［1,2,3］，中華醫學會婦產科學分會產科學組2007年制定了《早產的臨床診斷與治療推薦指南（草案）》［4］，并于2014年更新，正式發布了《早產臨床診斷與治療指南（2014）》［5］，對規范我國早產高危孕婦的識別、臨床診斷、預防、治療，提升我國早產防治臨床工作的同質性，發揮了重要作用。2018年，在國際46個早產指南評價中我國2014版指南受到高度認可［6］。但是，隨著我國傳統生活方式的改變［7］以及生育政策調整后高齡孕婦的增加，妊娠間隔改變，妊娠合并內外科疾病的發生率增高等因素的影響，早產的發生率呈上升趨勢［8,9］。為降低我國早產的發生率，提高早產兒存活率，降低早產相關嚴重并發癥的發生率，產科學組決定基于當前早產防治的最佳證據，更新2014版的早產診斷與治療指南。此次更新內容主要包括早產定義的討論、識別早產高危人群的方法、預防策略新的循證證據及治療方法。按照臨床實踐指南更新方法和步驟，引入推薦意見分級的評估、制訂和評價（gradingofrecommendationsassessment，developmentandevaluation，GRADE）方法，結合臨床醫師的經驗，考慮我國孕婦的偏好及價值觀，平衡干預措施的利與弊，形成了18條推薦意見，以期為臨床實踐提供參考。本指南適用范圍：單胎妊娠、胎膜完整的自發性早產的防治。本次指南更新，首先系統梳理了早產相關的若干臨床問題，結合最新發表的國內外相關研究證據、指南及專家共識，形成Delphi問卷，組織了兩輪產科學組專家參與的Delphi問卷調查［10］、臨床一線工作者的問卷調查［11］及會議討論，并在國際實踐指南注冊與透明化平臺注冊（PREPARE2022CN734）。本指南標出的證據質量和推薦強度采用GRADE分級。證據質量等級分為：高級（Ⅰ）：非常確信真實的效應值接近效應估計值；中級（Ⅱ）：對效應估計值有中等度信心，真實值有可能接近估計值，但仍存在兩者大小不同的可能性；低級（Ⅲ）：對效應估計值的確信程度有限，真實值可能與估計值大小不同；極低級（Ⅳ）：對效應估計值幾乎沒有信心，真實值很可能與估計值大不相同［12］。推薦強度等級分為3級，強烈推薦（A）：明確顯示干預措施利大于弊或弊大于利；弱推薦（B）：利弊不確定或無論質量高低的證據均顯示利弊相當；良好實踐聲明（C）：基于非直接證據或專家意見、經驗形成的推薦。早產的定義及分類早產定義的上限全球統一，即妊娠不滿37周分娩；而下限設置各國不同，受社會經濟狀況、文化、教育、遺傳、醫療保健水平及早產兒救治能力等多種因素影響。一些發達國家與地區采用妊娠滿20周，也有一些采用妊娠滿24周。近年，我國圍產醫學較快發展，早產兒救治能力提升，部分地區的調查顯示，≥26周胎齡的超早產兒存活率已超過80%，明顯高于≤25周胎齡的超早產兒，已接近國際發達國家水平［13,14］；但是我國不同地區的早產兒救治水平參差不齊，無殘疾生存率有待改善［15］。根據中華醫學會婦產科學分會產科學組的兩次Delphi調查結果［10］，本指南早產下限仍然采用妊娠滿28周或新生兒出生體重≥1000g的標準；但是，提倡積極救治≥26周胎齡的超早產兒，有條件的地區在產婦及家屬充分知情同意的前提下，不放棄對24~<26周有生機兒的救治。根據發生的原因不同，早產可分為自發性早產和治療性早產。前者包括早產和胎膜早破后早產；后者是因妊娠合并癥或并發癥，為母兒安全需要提前終止妊娠。預防治療性早產的關鍵是控制基礎疾病及妊娠并發癥，包括幾乎所有高危妊娠的防治［16］，預防方法可參考不同高危妊娠的診療指南；本指南主要針對單胎妊娠、胎膜完整的自發性早產。根據早產孕周可將早產分為：（1）晚期早產（latepreterm），即妊娠34~<37周的分娩；（2）中期早產（moderatepreterm），即妊娠32~<34周的分娩；（3）極早產（verypreterm），即妊娠28~<32周的分娩；（4）超早產（extremelypreterm），即妊娠<28周的分娩。不同孕周早產的構成比約為：晚期早產占70%，中期早產占13%，極早產占12%，超早產占5%［17,18］。早產高危人群1.有晚期流產和（或）早產史者：有晚期流產和（或）早產史者再次妊娠，早產的再發風險是無早產史孕婦的2.5~6.0倍［19］，前次早產孕周越小，再次妊娠早產的風險越高。如果早產后有過足月分娩，再次單胎妊娠者不屬于早產高危人群。對于前次雙胎妊娠，孕30周前早產者，即使此次是單胎妊娠，也有較高的早產風險［20］。2.妊娠中期經陰道超聲檢查子宮頸長度縮短者：妊娠中期經陰道超聲檢查顯示子宮頸長度（cervicallength，CL）≤25mm的孕婦是早產的高危人群。CL會隨妊娠期改變，妊娠16~28周期間CL較為穩定，中位數在36mm左右，若以CL≤25mm為界值，短子宮頸者自發性早產的發生風險明顯增高，可作為早產的預測指標［21,22］。強調CL測量需要標準化，目前全球均采用英國胎兒醫學基金會提出的標準化測量方法：（1）排空膀胱后經陰道超聲檢查；（2）探頭置于陰道前穹隆，避免過度用力；（3）獲取標準矢狀面，將圖像放大到全屏的75%以上，測量子宮頸內口到外口的直線距離，連續測量3次后取其最短值［23,24,25］。對于經陰道超聲篩查CL的目標人群存在較大爭議。為了提高短子宮頸的檢出率，有研究顯示了對所有中期妊娠婦女經陰道超聲測量CL，及早發現短子宮頸，及時處理，對于預防早產的有效性［26］。但另一些研究顯示，對低風險孕婦常規經陰道超聲篩查CL，陽性預測值低［27,28］。鑒于我國國情以及尚不清楚對早產低風險人群常規經陰道超聲篩查CL是否符合衛生經濟學原則，本指南不推薦對早產低風險人群在妊娠中期常規經陰道超聲篩查CL。【推薦1】對有早產或晚期流產史的孕婦，妊娠16~24周使用標準方法經陰道超聲測量CL，CL≤25mm可診斷為子宮頸縮短（證據質量和推薦強度：ⅠA級）。妊娠中期子宮頸縮短是早產的獨立危險因素。對于如何發現無早產史的孕婦妊娠中期的子宮頸縮短，2021年美國婦產科醫師協會（AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologists，ACOG）早產防治指南中推薦：無早產史的孕婦，在妊娠18~22+6周胎兒結構篩查時，可通過腹部超聲觀察子宮頸的形態及長度變化，如懷疑異常，再經陰道超聲篩查CL［29］。腹部超聲測量的CL雖然并不等同于經陰道超聲測量值，受探頭和子宮頸之間的距離大、充盈膀胱或超聲科醫師施加于探頭的壓力以及胎兒或母親結構遮擋等因素的影響，但妊娠中期腹部超聲檢查發現的CL縮短與早產存在關聯［30］，前瞻性隊列研究中也發現，如果以妊娠中期腹部測量CL<36mm為界值，可識別出96%的經陰道超聲測量CL<25mm的孕婦和100%的CL<20mm的孕婦，特異度約為40%，妊娠中期腹部超聲檢查作為CL初步篩查，可減少40%的不必要經陰道超聲檢查［31］。我國《產前超聲檢查指南（2012）》［32］建議，在進行妊娠中期超聲檢查胎兒結構時，存留一張孕婦子宮頸管矢狀切面超聲圖像以便觀察子宮頸內口及胎盤位置。因此，我國臨床實踐中用妊娠中期腹部超聲檢查作為CL初篩有良好的工作基礎，但需進一步確定合理的界值。【推薦2】對無早產高危因素者，妊娠中期行腹部超聲檢查胎兒結構時可初步觀察子宮頸形態和長度，對可疑異常者進一步經陰道超聲測量CL（證據質量和推薦強度：ⅢC級）。3.有子宮頸手術史者：子宮頸錐切術、環形電極切除術（LEEP）等治療后，早產的發生風險增加。子宮頸息肉者早產風險增加［33］。子宮發育異常也會增加早產風險［34］。4.孕婦年齡過小或過大者：孕婦年齡<17歲或>35歲［19，35］，早產風險增加。5.妊娠間隔過短或過長者：妊娠間隔過短或過長均可能增加早產風險［36］。2005年WHO推薦，分娩健康足月兒的婦女，妊娠間隔至少為24個月［37］；2016年ACOG推薦，最佳妊娠間隔為18個月~5年［38］。我國14個省市自治區21家單位參與的多中心回顧性調查顯示，與妊娠間隔24~59個月婦女的妊娠結局相比，妊娠間隔≥60個月經產婦的早產風險增加42%（OR=1.42，95%CI為1.07~1.88；P=0.015），胎膜早破風險增加46%（OR=1.64，95%CI為1.13~2.38；P=0.009）［39］。妊娠間隔<6個月明顯增加早產和圍產兒死亡的風險［40］。6.過度消瘦或肥胖者：過度消瘦或肥胖的孕婦易發生早產，如體重指數（bodymassindex，BMI）<19.0kg/m2，或孕前體重<50kg；或者BMI>30.0kg/m2者［19，41］。7.多胎妊娠者：多胎妊娠是早產的獨立危險因素，雙胎妊娠的早產率近50%，三胎妊娠的早產率高達90%［17］。8.輔助生殖技術妊娠者：采用輔助生殖技術妊娠者，早產風險增加［42］。9.胎兒及羊水量異常者：胎兒及羊水量異常者早產風險增加，如胎兒結構異常和（或）染色體異常、羊水過多或過少者。10.有妊娠并發癥或合并癥者：子癇前期、子癇、產前出血、妊娠期肝內膽汁淤積癥、妊娠期糖尿病、甲狀腺疾病、合并嚴重心肺疾病、自身免疫性疾病、急性傳染病等，早產風險均增高。11.有不良嗜好者：如有煙酒嗜好或吸毒的孕婦，早產風險增加。既往研究提示孕婦患牙周病、細菌性陰道病、尿路感染、生殖道感染者易發生早產，但近年的研究和薈萃分析顯示，預防、治療上述疾病不能預防早產的發生［43,44,45,46］。早產的預防一、一般預防1.孕前宣教：避免低齡（<17歲）或高齡（>35歲）妊娠；提倡合理的妊娠間隔，最好在18~24個月；減少不必要的子宮頸損傷，包括對子宮頸錐切應有嚴格指征、減少人工流產手術等；避免多胎妊娠；提倡平衡營養攝入，避免體重過低妊娠；戒煙、酒；控制好原發病如高血壓、糖尿病、甲狀腺功能亢進、自身免疫性疾病等，對有內外科合并癥的婦女應通過相關學科評估后妊娠；計劃妊娠前停止服用可能致畸的藥物等。對計劃妊娠婦女注意其早產的高危因素，對有高危因素者進行針對性處理。2.孕期注意事項：妊娠早期超聲檢查確定胎齡。早產是妊娠時限異常，胎齡是早產的診斷基礎，因此準確估計胎齡非常重要。除輔助生殖妊娠者能明確了解排卵日或胚胎移植時間從而準確估計胎齡外，目前公認在妊娠早期標準化測量胎兒頂臀長（CRL）是估計胎齡最準確的方法。【推薦3】妊娠早期標準化測量頂臀長（CRL），依據CRL確定胎齡。同時，妊娠早期超聲檢查還應排除多胎妊娠，如果是雙胎，應確定絨毛膜性，分類管理（見雙胎指南）；提倡在妊娠11~13+6周測量胎兒頸部透明層厚度，有助于了解胎兒非整倍體風險及部分嚴重畸形（證據質量和推薦強度：ⅠA級）。【推薦4】第1次產前檢查時即應詳細了解早產高危因素，以便盡可能針對性預防；宣教健康生活方式，避免吸煙飲酒；體重管理，使妊娠期體重增加合理（證據質量和推薦強度：ⅠA級）。二、應用特定孕酮預防早產既往研究顯示，對于有早產或晚期流產史，此次單胎妊娠、無早產癥狀者，妊娠16周開始，給予17羥己酸孕酮250mg肌內注射，每周1次至妊娠34~36周，能減少早產的復發［47］，2017年美國母胎醫學會再次推薦使用17羥己酸孕酮預防早產復發［48］。但前瞻性隊列研究和近期的國際多中心隨機對照試驗（randomizedcontrolledtrial，RCT）中，均未能證實17羥己酸孕酮可減少早產復發［49,50］。2020年，美國食品藥品管理局顧問委員會不建議使用17羥己酸孕酮預防早產［51］。一項薈萃分析包含了3個RCT研究（680例），比較陰道用孕酮與注射17羥己酸孕酮預防早產復發的效果，結果顯示，陰道用孕酮可減少<34周的早產（RR=0.71，95%CI為0.53~0.95）；減少<32周的早產（RR=0.62，95%CI為0.40~0.94）［52］。2019年一項比較陰道用孕酮、口服孕酮、注射17羥己酸孕酮、子宮頸環扎術、子宮頸托預防早產高危孕婦發生早產的薈萃分析中，發現前次有早產史孕婦陰道用孕酮可以預防妊娠<34周早產（OR=0.29，95%CI為0.12~0.68）、預防<37周早產（OR=0.43，95%CI為0.23~0.74）［53］。國際早產評估工作組基于31個RCT的個體資料進行薈萃分析，評價孕酮預防早產的作用，該分析包含了11644例孕婦、16185例新生兒資料，其中單胎妊娠受試者主要包括有早產史或短子宮頸孕婦（9項試驗，3769例），結果表明，對前次早產史或妊娠中期子宮頸縮短的孕婦，陰道用孕酮能明顯減少<34周、<28周的早產，且新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatalrespiratorydistresssyndrome，NRDS）發生率、新生兒需要呼吸支持和新生兒重癥監護病房（neonatalintensivecareunit，NICU）入住率均明顯降低；極低出生體重新生兒減少；2歲時隨訪早產兒，未發現孕酮對子代的不良影響［54］；然而，該薈萃分析因原始資料中對有早產史者是否合并子宮頸縮短不明，對僅有早產史無子宮頸縮短者陰道用孕酮能否預防早產復發的證據不肯定。隨后，2021年國際婦產科聯盟（InternationalFederationofGynecologyandObstetrics，FIGO）在孕酮預防早產的臨床實踐推薦中，推薦對單胎妊娠有早產史合并或不合并妊娠中期子宮頸縮短者每天陰道用孕酮或17羥己酸孕酮［55］。但是，對于僅有早產或晚期流產史，無妊娠中期子宮頸縮短的孕婦，陰道用孕酮能否預防早產復發仍有爭議，Romero團隊對僅有早產史孕婦陰道用孕酮預防早產的薈萃分析（10項研究，2958例受試者）顯示，雖然總體分析支持陰道用孕酮預防早產復發［減少<37周早產（RR=0.64，95%CI為0.50~0.81）、<34周早產（RR=0.62，95%CI為0.42~0.92）］；但亞組分析和敏感性分析均提示，陰道用孕酮不能顯著降低<37周的早產（RR=0.96，95%CI為0.84~1.09），也不能顯著降低<34周早產（RR=0.90，95%CI為0.71~1.15）［56］。由于陰道用孕酮預防早產相對安全［57］，且目前尚無預防早產復發更有效的措施，在關于早產防治的Delphi調查問卷中，中華醫學會婦產科學分會產科學組專家同意對前次早產史再次妊娠的婦女，推薦妊娠中期開始陰道用孕酮（微粒化孕酮或陰道用孕酮凝膠）。【推薦5】對有早產或晚期流產史者，推薦妊娠16周開始陰道用微粒化孕酮200mg/d，或陰道用孕酮凝膠90mg/d，至妊娠36周（證據質量和推薦強度：ⅢC級）。對僅有子宮頸縮短、無早產史的孕婦陰道用孕酮預防早產的證據探索已久，2007年英國胎兒醫學基金會的首次報道對妊娠中期（孕22~25周）子宮頸縮短（CL≤15mm）孕婦隨機雙盲安慰劑對照研究陰道用微粒化孕酮預防早產的結果，孕酮組（陰道用微粒化孕酮200mg/d）妊娠24周開始用藥至妊娠34周，主要結局指標是<34周的早產率，結果顯示，孕酮組<34周的早產率為19.2%，明顯低于對照組的34.4%（RR=0.56，95%CI為0.36~0.86），未發現與孕酮相關的嚴重不良反應［58］。此后多項RCT研究評估了陰道用孕酮預防子宮頸縮短孕婦早產的效果，其中，2016年Lancet發表的“陰道用孕酮預防早產（即OPPTIMUM研究）：多中心、隨機對照、雙盲試驗”得出了相反的研究結論［59］。該研究發表后，Romero和Nicolaides兩個團隊基于5項高質量RCT的個體資料（包括OPPTIMUM研究）進行薈萃分析，共納入974例CL≤25mm的孕婦，其中498例陰道用孕酮，476例接受安慰劑，結果顯示，陰道用孕酮孕婦的早產率較對照組降低了38%［60］。最近一項薈萃分析比較了所有預防早產相關措施的有效性，包括臥床休息、子宮頸環扎術、服魚油、補鋅、預防性使用抗生素、注射17羥己酸孕酮、陰道用孕酮等多種干預方法，共61項臨床試驗，17273例孕婦，結果顯示，陰道用天然孕酮是最值得推薦的有效方法［61］。【推薦6】對于無早產史，但妊娠24周前經陰道超聲檢查發現子宮頸縮短（CL≤25mm）者，推薦陰道用微粒化孕酮200mg/d，或陰道用孕酮凝膠90mg/d，至妊娠36周（證據質量和推薦強度：ⅠA級）。三、子宮頸環扎術預防早產關于子宮頸環扎術預防早產的手術指征一直存在爭議。Alfirevic等2017年對有或無早產史的妊娠中期無癥狀子宮頸縮短孕婦，子宮頸環扎術能否預防早產的證據進行過更新，該薈萃分析納入了15項臨床試驗（3490例受試者），其中9項研究（2415例受試者）的結果顯示，子宮頸環扎組妊娠37周前分娩率降低（RR=0.77，95%CI為0.66~0.89；高質量證據），圍產兒死亡率有降低趨勢（RR=0.82，95%CI為0.65~1.04；中等質量證據），但新生兒嚴重并發癥的發生率子宮頸環扎組與非環扎組無顯著差異［62］。回顧性研究發現，連續晚期流產或早產史≥3次者，此次為單胎妊娠，在妊娠早期行預防性子宮頸環扎術可降低妊娠33周前的早產率（子宮頸環扎組與對照組分別為15%、32%）；而晚期流產或早產史<3次者，妊娠早期行預防性子宮頸環扎術，早產率無顯著降低［63］。因此，2021年FIGO早產防治工作組建議，對晚期流產或早產史≥3次者，可以病史為依據，無論子宮頸是否縮短，在妊娠早期行預防性子宮頸環扎術［64］。【推薦7】對晚期流產或早產史≥3次者，妊娠早期（頸部透明層厚度檢查后）可行預防性子宮頸環扎術（證據質量和推薦強度：ⅢB級）。比較子宮頸環扎術與陰道用孕酮對于妊娠中期子宮頸縮短孕婦預防早產效果，尚無高質量研究證據。Berghella等［65］比較了子宮頸環扎術對妊娠中期子宮頸縮短孕婦妊娠35周前早產率的影響，以RCT的個體資料進行薈萃分析發現，對于經陰道超聲檢查CL<25mm、無早產史的孕婦（5項RCT研究，419例），環扎組較未環扎組孕婦的早產率無顯著降低（分別為21.9%、27.7%；RR=0.88，95%CI為0.63~1.23）；但二次分析發現，在經陰道超聲檢查CL<10mm的亞組（5項RCT研究，126例），環扎組較未環扎組孕婦的早產率顯著降低（分別為39.5%、58.0%；RR=0.68，95%CI為0.47~0.98）。多中心回顧性隊列研究，包含90例無癥狀、妊娠16~23周CL≤10mm的孕婦，接受子宮頸環扎術的52例中35例同時陰道用孕酮（環扎+孕酮組），未環扎孕婦38例中21例陰道用孕酮（單用孕酮組），結果顯示，環扎+孕酮組延長孕周的效果顯著優于單用孕酮組（分別延長17.0、15.0周，P=0.02）［66］。美國伊利諾伊大學的回顧性隊列研究收集了310例單胎妊娠因妊娠中期CL<20mm陰道用孕酮的孕婦，其中75例CL持續縮短<10mm，36例（48%）接受了環扎，另39例（52%）僅用孕酮（非隨機分組），結果顯示，孕酮+環扎組，不同孕周的早產率均低于僅用孕酮組（<孕37周分娩率：44.1%、84.2%；<孕35周：38.2%、81.6%；<孕28周：14.7%、63.2%）；孕酮+環扎組的妊娠時間比僅用孕酮組延長2倍，且NICU入住率顯著降低［67］。【推薦8】妊娠中期經陰道超聲檢查發現子宮頸縮短的孕婦，陰道用孕酮后子宮頸仍然持續縮短者，或妊娠中期CL≤10mm者，推薦行子宮頸環扎術（證據質量和推薦強度：ⅢB級）。對于無痛性子宮頸擴張，羊膜囊暴露于子宮頸口、單胎妊娠者，行緊急子宮頸環扎術能否延長孕周尚存爭議。2020年基于12項觀察性研究1021例受試者的薈萃分析發現，與期待治療相比，緊急環扎可顯著降低孕婦的早產率（OR=0.25，95%CI為0.16~0.39；5項研究，392例）和圍產兒死亡率（OR=0.26，95%CI為0.12~0.56；8項研究，455例）［68］。影響緊急子宮頸環扎術效果的最重要因素是合并絨毛膜羊膜炎，因為僅環扎不能解決炎癥，感染對子宮頸的促成熟作用也不會因子宮頸環扎而減輕；而且，最令人擔心的是絨毛膜羊膜炎孕婦分娩孕周的延長可能威脅母兒安全［69］。最近有小樣本量研究觀察了三聯抗生素（頭孢三嗪、克拉霉素、甲硝唑）使用后，行緊急子宮頸環扎術孕婦羊水各指標的改變，結果顯示，22例緊急環扎孕婦中6例于環扎后1周內分娩，另16例分娩孕周均延長1周以上，12例行2次羊水穿刺的孕婦中，9例顯示微生物清除或炎癥消退，提示，孕婦應用抗生素不但能控制感染，還可能有抑制羊膜腔炎癥的效果［70］。【推薦9】對于無痛性子宮頸擴張、羊膜囊暴露于子宮頸外口、妊娠<28周的孕婦，初步排除子宮頸環扎術禁忌證后，建議考慮行緊急子宮頸環扎術（證據質量和推薦強度：ⅢC級）。【推薦10】對于實施緊急子宮頸環扎術的孕婦，推薦聯合使用抗生素（抗生素對革蘭陽性和革蘭陰性細菌及支原體均有效）防治病原微生物感染，密切觀察感染臨床表現（證據質量和推薦強度：ⅡA級）；同時應用宮縮抑制劑、臥床休息（證據質量和推薦強度：ⅢC級）。【推薦11】實施子宮頸環扎術前需要排除手術禁忌證，包括絨毛膜羊膜炎、胎盤早剝、胎膜早破、胎兒窘迫、胎兒嚴重畸形或染色體異常、死胎等（證據質量和推薦強度：ⅡA級）。子宮頸環扎術有3種術式：經陰道的改良McDonald術和Shirodkar術，以及經腹的（開放性手術或腹腔鏡手術）子宮頸環扎術。無論哪種術式，應力求環扎部位盡可能達到子宮頸內口水平。研究表明，3種術式的效果相當，但改良McDonald術侵入性最小，而經腹子宮頸環扎術僅應用于經陰道環扎失敗者［71］。四、小劑量阿司匹林預防早產基于17項RCT研究，包含28797例孕婦的薈萃分析探討了阿司匹林加雙嘧達莫用于預防子癇前期的作用，意外發現，與安慰劑或不服藥者相比，服藥者<37周和<34周自發性早產的風險顯著降低［72］。另一項應用低劑量阿司匹林預防子癇前期孕婦早產的RCT研究顯示，校正妊娠并發癥、早產或晚期流產史后，妊娠13~25周開始口服阿司匹林60mg/d可顯著降低初產婦孕34周前的自發性早產率［73］。此后，美國國家兒童健康和人類發育研究所（NationalInstituteofChildHealthandHumanDevelopment，NICHD）資助了一項國際多中心隨機雙盲對照試驗，以單胎妊娠、初產婦、血壓正常、孕6~13+6周（超聲檢查確定孕周）的孕婦為觀察對象，共納入11976例，隨機分配至阿司匹林組（孕6~13+6周開始口服81mg/d至孕36周）和安慰劑組（同孕周口服安慰劑），結果顯示，阿司匹林組的早產率顯著低于安慰劑組（分別為11.6%、13.1%；RR=0.89，95%CI為0.81~0.98；P=0.012），圍產兒死亡率也呈降低趨勢（分別為4.57%、5.36%；RR=0.86，95%CI為0.73~1.00；P=0.048），妊娠16周后死胎和出生后7d內死亡率降低（RR=0.86，95%CI為0.74~1.00；P=0.039），合并妊娠期高血壓疾病且孕34周前分娩的發生率顯著降低（RR=0.38，95%CI為0.17~0.85；P=0.015）［74］。最近，瑞典學者使用瑞典國家出生登記數據庫和國家處方數據庫，分析了該國2006年至2019年有早產史的孕婦，再次妊娠時是否口服阿司匹林（75mg/d）對早產復發率的影響，結果顯示，口服阿司匹林組早產復發率顯著低于不服用阿司匹林組［75］。【推薦12】在早產高發地區，妊娠12周后可給予小劑量阿司匹林口服，預防早產（證據質量和推薦強度：ⅡB級）。五、尚無證據支持的早產預防方法臥床休息、富含ω3脂肪酸或富含蛋白質的飲食、治療牙周病、監測宮縮、篩查遺傳性或獲得性易栓癥、篩查并治療細菌性陰道病對于早產的預防效果尚無證據支持［61］。早產的診斷一、早產臨產妊娠滿28周~<37周，出現規律宮縮（每20分鐘內4次或每60分鐘內8次），同時子宮頸進行性縮短（子宮頸縮短≥80%），伴有宮口擴張，則診斷為早產臨產。二、先兆早產妊娠滿28周~<37周，孕婦雖有上述規律宮縮，但子宮頸尚未擴張，而經陰道超聲測量CL≤20mm則診斷為先兆早產。早產的治療一、宮縮抑制劑治療早產包含58項RCT研究（7176例孕婦）的薈萃分析顯示，與安慰劑相比，使用宮縮抑制劑能使早產孕婦妊娠時間延長48h，甚至7d，但不能延長至妊娠37周及以后分娩［76］。此外，宮縮抑制劑也不能使圍產兒直接獲益，而是通過完成促胎肺成熟治療、宮內轉運等，使圍產兒間接獲益［77］。因此，宮縮抑制劑只應當用于延長孕周對母兒有益者，有死胎、胎兒嚴重畸形、重度子癇前期、子癇、絨毛膜羊膜炎、胎盤早剝等繼續妊娠禁忌證者，不適合使用宮縮抑制劑。由于90%有規則宮縮的孕婦不會在7d內分娩，其中75%的孕婦會足月分娩，因此，對有規律宮縮的孕婦應根據CL確定是否應用宮縮抑制劑，如果經陰道超聲測量CL<20mm，可使用宮縮抑制劑，否則可動態監測CL和宮縮的變化。宮縮抑制劑應用一般不超過48h，因超過48h的維持用藥不能明顯降低早產率，且可能增加藥物不良反應；也不推薦宮縮抑制劑的聯合使用［77,78］。【推薦13】對于先兆早產或早產臨產，需行促胎肺成熟治療，需宮內轉運至有早產兒救治條件的醫療機構分娩者，或需用硫酸鎂保護胎兒中樞神經系統者，推薦應用宮縮抑制劑，但療程不超過48h（證據質量和推薦強度：ⅠA級）。常用的宮縮抑制劑主要包括以下幾種：1.鈣通道阻斷劑：用于抑制宮縮的鈣通道阻斷劑主要是硝苯地平，雖然藥典未推薦其作為治療早產的宮縮抑制劑，但全球幾乎所有指南均推薦硝苯地平作為早產抑制宮縮的一線用藥［5，77,78］。其作用機制是抑制鈣離子通過平滑肌細胞膜上的鈣通道重吸收，從而抑制子宮平滑肌興奮性收縮。硝苯地平能降低7d內、孕34周前的早產率，減少NRDS、壞死性小腸結腸炎、腦室周圍出血的發生率。薈萃分析及RCT顯示，硝苯地平抑制宮縮可能優于其他宮縮抑制劑，副反應輕［76］。用法：英國皇家婦產科醫師協會（RoyalCollegeofObstetriciansandGynaecologists，RCOG）指南推薦硝苯地平起始劑量為20mg口服，然后每次10~20mg，3~4次/d，根據宮縮情況調整劑量，可持續48h［78］。服藥中注意觀察血壓，防止血壓過低。荷蘭9所教學醫院進行的RCT研究比較了硝苯地平與阿托西班治療先兆早產的圍產兒結局，主要指標是圍產兒死亡、支氣管肺發育不良、敗血癥、腦室內出血（intraventricularhemorrhage，IVH）、腦室周圍白質軟化、壞死性小腸結腸炎的發生率，硝苯地平組（254例）和阿托西班組（256例）上述圍產兒并發癥的發生率分別為14%、15%，圍產兒死亡率分別為5%、2%，但差異均無統計學意義，且經專家細致分析，認為所有死亡均與藥物無關［79］。2.縮宮素受體拮抗劑：用于抑制宮縮的縮宮素受體拮抗劑主要是阿托西班，其能選擇性拮抗縮宮素受體，競爭性結合子宮平滑肌及蛻膜的縮宮素受體，削弱縮宮素興奮子宮平滑肌的作用。用法：負荷劑量為6.75mg靜脈滴注，繼之300μg/min維持3h，然后100μg/h直到45h，副作用輕微［80］。但早期研究提示，阿托西班對超早產兒的安全性有待證實［81］。2022年英國國家衛生與臨床優化研究所（NationalInstituteforHealthandCareExcellence，NICE）更新版早產防治指南推薦，對有硝苯地平使用禁忌證的孕婦，使用阿托西班抑制宮縮［78］。我國既往因該藥價格昂貴，應用受限。3.前列腺素抑制劑：用于抑制宮縮的前列腺素抑制劑主要是吲哚美辛，其為非選擇性環氧合酶抑制劑，通過抑制環氧合酶，減少花生四烯酸轉化為前列腺素，從而抑制子宮收縮。一項包含58項關于所有宮縮抑制劑臨床試驗的薈萃分析表明，在所有宮縮抑制劑中，吲哚美辛抑制48h內的早產效力最強，建議作為孕32周前抑制早產宮縮的一線用藥［76］。2012年同一位作者在BMJ發表宮縮抑制劑治療早產研究的薈萃分析，納入了95項RCT研究（3263例受試者），與安慰劑比較，抑制宮縮效力排名第一的宮縮抑制劑是吲哚美辛（OR=5.39，95%CI為2.14~12.34）［82］。2015年，Cochrane循證醫學中心對吲哚美辛治療早產的臨床研究進行了小結，在20項包含1509例受試者的研究中，有15項研究使用了吲哚美辛抑制宮縮，總體證據質量為中~低，其中3項小樣本量研究（102例）未發現吲哚美辛能延長孕周；1項小樣本量研究（36例）中吲哚美辛減少了<37周的早產（RR=0.21，95%CI為0.07~0.62）；2項研究（66例）中，吲哚美辛平均延長孕周3.59周（95%CI為0.65~6.52）［83］。用法：主要用于妊娠32周前的早產，起始劑量為50~100mg口服，或陰道或直腸給藥，然后每6小時給予25mg，可維持48h。副反應：母體方面主要有惡心、胃酸反流，可造成活動性潰瘍出血等；胎兒方面可能會出現胎兒腎血流量減少，從而使羊水量減少、腸供血減少，妊娠32周后使用，有使胎兒動脈導管提前關閉的風險。因此，妊娠32周后用藥，需要監測羊水量及胎兒動脈導管寬度，用藥時間不超過48h，如發現胎兒動脈導管狹窄時立即停藥。禁忌證：孕婦血小板功能不全、出血性疾病、肝功能不全、活動性胃十二指腸潰瘍、對阿司匹林過敏的哮喘病史者。4.β2腎上腺素能受體興奮劑：用于抑制宮縮的β2腎上腺素能受體興奮劑主要是利托君，其能與子宮平滑肌細胞胞膜上的β2腎上腺素能受體結合，使細胞內環磷酸腺苷（cAMP）水平升高，抑制肌球蛋白輕鏈激酶活化，從而抑制子宮平滑肌收縮。薈萃分析顯示，利托君可使48h內發生的早產減少37%、7d內發生的早產減少33%，但不一定能降低NRDS發生率和圍產兒死亡率［84］。用法：起始劑量50~100μg/min靜脈滴注，每10分鐘可增加劑量50μg/min，至宮縮停止，最大劑量不超過350μg/min，共48h。使用過程中觀察心率和主訴，如心率超過120次/min，或訴心前區疼痛則停止使用。副反應：母體方面主要有惡心、頭痛、鼻塞、低血鉀、心動過速、胸痛、氣短、高血糖、肺水腫，偶有心肌缺血等；胎兒及新生兒方面主要有心動過速、低血糖、低血鉀、低血壓、高膽紅素血癥，偶有腦室周圍出血等。禁忌證：心臟病、糖尿病控制不滿意、甲狀腺功能亢進者。二、硫酸鎂保護胎兒腦神經硫酸鎂能降低早產兒的腦癱風險，而且能減輕34周及以下胎齡早產兒的腦癱嚴重程度［85,86］。奧克蘭大學Liggins研究所基于個體資料的薈萃分析納入了5項RCT研究（5493例孕婦，6131例早產兒），結果顯示，對即將早產的孕婦產前給予硫酸鎂靜脈滴注能減少圍產兒死亡、降低腦癱的發生率，且無論早產原因、早產孕周，這種受益均存在；平均每41例孕婦預防性用藥，可減少1例圍產兒死亡或腦癱的發生，最低有效劑量為硫酸鎂4g靜脈滴注［87］。我國2014版早產指南［5］和ACOG指南［77］推薦對于超早產至妊娠32周早產兒，孕婦應用硫酸鎂保護胎兒中樞神經系統，用藥不超過24h；近期加拿大指南［88］、NICE指南［78］推薦對妊娠33+6周前早產孕婦應用硫酸鎂保護胎兒中樞神經系統，應用負荷劑量硫酸鎂4.0g緩慢靜脈滴注（30~60min滴完），以1.0g/h維持12h至分娩。2019年加拿大指南進一步明確了硫酸鎂的啟用時機：（1）宮口開大≥4cm，且有宮縮抑制劑禁忌證或宮縮抑制劑無效；（2）宮口開大≥4cm，產程持續進展；（3）未足月胎膜早破并進入活躍期；（4）因胎兒或母體因素需計劃性早產且可短暫安全延遲分娩滿足硫酸鎂給藥者［88］。硫酸鎂對胎兒的腦保護同樣對多胎妊娠和胎兒生長受限者有效。【推薦14】妊娠34周前早產臨產或擇期剖宮產術在即（最好在分娩前4h內），推薦應用硫酸鎂保護胎兒中樞神經系統（證據質量和推薦強度：ⅠA級）。使用方法：硫酸鎂4g靜脈滴注（30~60min滴完），可以1.0g/h的速度維持靜脈滴注至分娩（不超過12h）或不維持給藥（證據質量和推薦強度：ⅡB級）。三、糖皮質激素促胎肺成熟糖皮質激素（地塞米松、倍他米松）促胎肺成熟是一個“劃時代”的用藥發現。地塞米松、倍他米松均能通過胎盤，且半衰期相對較長，兩者效果相當。1995年以來，幾乎所有早產相關指南一致推薦，對妊娠24~<34周，估計1周內早產或已早產臨產者，給予1個療程的糖皮質激素促胎肺成熟：倍他米松12mg肌內注射，24h重復1次，共2次；或地塞米松6mg肌內注射，12h重復1次，共4次。若早產臨產，來不及完成完整療程，也應給藥。薈萃分析顯示，早產孕婦產前應用地塞米松或倍他米松能明顯降低新生兒死亡率、NRDS發生率、腦室周圍出血、壞死性小腸結腸炎的發生率，并能縮短新生兒入住NICU的時間［89,90,91］。圍繞糖皮質激素的應用療程、在經濟欠發達地區能否獲得和發達國家一樣的療效、獲益孕周能否擴大（<24周，>34周）、糖皮質激素使用后的近遠期并發癥等，全球開展了大量高質量的循證研究［91,92,93,94,95,96］。2020年，Cochrane數據庫更新糖皮質激素促胎肺成熟的證據［97］。這一薈萃分析納入了27項RCT研究（11272例孕婦，11925例新生兒），觀察對象來自20個國家，其中10項RCT研究在低~中收入國家（4422例孕婦）完成；結果顯示，（1）有肯定證據支持的結果包括：糖皮質激素能①減少圍產兒死亡（RR=0.85，95%CI為0.77~0.93），②減少新生兒死亡（RR=0.71，95%CI為0.60~0.89），③降低NRDS發生率（RR=0.71，95%CI為0.65~0.78），④對新生兒出生體重無明顯不良影響（平均差異-14.02g，95%CI為-33.79~5.76）；（2）有中等度證據支持的結果包括：①減少IVH的發生（RR=0.58，95%CI為0.45~0.75），②減少早產兒兒童期的發育遲緩（RR=0.51，95%CI為0.27~0.97），③對孕產婦死亡無顯著影響（RR=1.19，95%CI為0.36~3.89），④不增加反而輕度減少絨毛膜羊膜炎的發生率（RR=0.86，95%CI為0.69~1.08），⑤不增加子宮內膜炎的發生率（RR=1.14，95%CI為0.82~1.58）。關于糖皮質激素促胎肺成熟的使用孕周，近期RCOG指南［98］推薦妊娠24~34+6周早產使用，2021年FIGO指南［99］及2018年加拿大指南［100］與RCOG指南的推薦一致。但2023年發表的歐洲指南［101］仍然推薦妊娠24~33+6周早產使用糖皮質激素。關于晚期早產、早期足月兒擇期剖宮產術（妊娠37~38+6周）等應用糖皮質激素是否獲益，存在爭議。NICHD資助的一項大型多中心RCT研究納入了2831例妊娠34~<37周晚期早產的孕婦，比較產前用或不用糖皮質激素的新生兒結局（antenatallatepretermsteroid，ALPS試驗），發現糖皮質激素組與對照組相比，新生兒主要呼吸系統并發癥的發生率顯著降低，但新生兒低血糖的發生率增加（分別為24%、15%，RR=1.60，95%CI為1.37~1.87