肌肉疾病肌肉是個什么“東東”肌肉是怎么工作的？來看看顯微鏡下的肌肉ATPasepH9.4

stain“Checkerboard”pattern

oftypeI（Light）andII

（Dark）fibers肌纖維類型I型纖維慢收縮纖維II型纖維快收縮纖維肌肉疾病包括哪些？結構層次神經肌肉接頭肌肉病因層次–

Midnights病因的MidnightsM（metabolism）-營養、代謝I（inflammation）-炎癥D（degeneration）-變性N（neoplasm）-腫瘤I（infection）-感染G（gland）-內分泌H（hereditary）-遺傳T（toxin）-中毒S（stroke）-血管具體一點的分類神經肌肉接頭–突觸前膜病變（肌無力綜合征，I或N）–突觸間隙病變（有機磷中毒，T）–突觸后膜病變（重癥肌無力，I）肌肉本身–離子通道病（G或H）–肌營養不良（H）–炎癥性肌病（I）–代謝性肌病（H）–先天性肌病（H）疾病的臨床解構和還原疾病體征癥狀電生理影像生物標記病理疾病的診斷需從臨床不同的層面綜合加以還原證明9肌肉疾病的特點臨床特點無力：近端、對稱無力＞萎縮感覺：正常腱反射：明顯無力區域反射減退肌肉假肥大衣架肩Gowers征翼狀肩胛肘關節攣縮指關節過伸脊柱強直高腭弓實驗室檢查血清肌酸激酶（CK）血清丙氨酸氨基轉移酶血清乳酸脫氫酶多相不規則電位纖顫波、正尖波肌肉疾病的電生理特點肌強直電位肌肉MRI常規檢查軸位，連續掃描（臀部/大腿、小腿），層厚5mm，間隔2-5cm肌肉組織骨骼、結締組織脂肪成分肌肉MRI常規檢查不用MR脂肪抑制相難以將肌肉炎癥和中度脂肪浸潤的肌肉區別開！脂肪，長T2：80ms肌肉炎癥，T2延長，由35ms變為50ms肌肉炎癥和脂肪變在MRI上的區別HEMGTSDHCOXOROPASNADHATPACP肌肉病理N-dystrophinrod-dystrophindysferlinsarcoglycanLGMD2BCP-400kD

--230kD

--156kD

--94kD

--64kD

--50kD

--36kD

-R-dystrophindysferlinα-DGcalpain-3α-SGGAPDHMiniMultiWestern

Blot免疫蛋白印跡是繼免疫組化后進一步的確認手段！免疫蛋白印跡孟德爾遺傳性肌病的方式常染色體顯性X-性聯隱性遺傳常染色體隱性多重PCR診斷(DMD

exons

)4548

19 17

51 8

12444123456789101112N二代基因測序確定肌肉的病變既要分層又要整合臨床 生化電生理影像病理診斷基因診斷重癥肌無力myasthenia

gravis定義三個層面–病變部位

骨骼肌神經肌肉接頭–發病機制

自身免疫–臨床表現

波動性全身肌肉無力，疲勞后加重，休息后改善病因和發病機制病因與發病機制自身免疫性疾病的證據–80-90%的MG病人中可檢測到抗AChR抗體–MG病人常伴發其他自身免疫病–MG產婦的新生兒可發生一過性肌無力–MG病人對免疫治療有效–主動免疫實驗–被動免疫實驗blockdestroy免疫機制胸腺與重癥肌無力胸腺異常–90%的肌無力病人有胸腺異常，其中約70%為胸腺增生，15-20%為胸腺瘤–胸腺瘤和增生胸腺內富含AChR反應性T細胞–胸腺肌樣上皮細胞表面存在AchR–病毒感染和特定的遺傳素質–分子模擬機制“前傳”環境易患因素：EB病毒、脊髓灰質炎病毒或其他病原體感染遺傳易患因素：HLA,CHRNA1,PTPN22,CTLA-41.胸腺內發生的免疫機制病原體感染→

TLR

(如TLR4)激活和炎癥激活

(

IFNs和IFNs相關基因、MHC

II、AChR-

αCXCL13,CCL21等表達增加

)抗原遞呈和交叉反應，T細胞激活，針對胸腺上皮細胞表達的AChR產生自身免疫反應T調節細胞功能障礙→

自身反應性T細胞耐受不能外周循環T、B細胞進入胸腺，B細胞姑息EB病毒→EB病毒激活，多克隆B細胞激活，生發中心形成，EB病毒感染伴自身反應性B細胞無限增殖，胸腺內特異性AChR免疫反應持續存在自身反應性淋巴細胞和抗體逸出胸腺AChR抗體介導重癥肌無力的免疫機制1部“前傳”+3部曲點擊此處繼續2.外周免疫異常調節性T細胞功能障礙Th17/Treg平衡改變血清細胞炎性因子和B細胞激活因子增高T、B細胞耐受打破3.抗體在肌接頭的作用與AChR結合，激活補體，導致肌膜破壞與AChR交聯，引起AChR內吞和降解AChR結合位點被阻滯AChR抗體介導重癥肌無力的免疫機制臨床表現隨--可累及全身隨意運動肌（骨骼肌），眼外肌最易受累波--癥狀波動，晨輕暮重，疲勞后加重逐--可從一組肌肉無力開始，逐步累及其它肌群流--不同肌群可輪流受累，譬如交替性眼瞼下垂危象—嚴重到極致的狀態，引起周圍性呼吸衰竭眼肌型重癥肌無力全身型重癥肌無力國內常用分型單純眼肌型延髓肌型全身型脊髓肌型肌萎縮型臨床分型改良Osserman分型I型，眼肌型IIa型，輕度全身型IIb型，中度全身型III型，激進重癥型IV型，遲發重癥型重癥肌無力危象定義：呼吸肌無力不能維持正常通氣功能的危急狀況分類肌無力危象（疾病發展、感染、藥物使用不當）膽堿能危象（目前以免疫治療為主，少見）反拗性危象實驗室檢查70%-80%病人AChR抗體陽性，眼肌型陽性率低部分SNMG中可測到MuSK抗體合并甲亢者可有T3、T4增高胸腺CT示胸腺增生（60%-75%）或胸腺瘤(10%-15%

)RNS低頻重復電刺激（3Hz/秒），電位衰減10%以上SFEMG單纖維肌電圖：jitter增寬，是最敏感的方法重復電刺激3Hz低頻重復電刺激可見被檢肌CMAP波幅衰減>10%胸腺增生胸腺瘤胸腺組織退化不全胸腺完全退化診斷疲勞試驗新斯的明試驗–全身型：之前、之后–眼肌型：之前、之后重復電刺激血清AChR抗體鑒別診斷慢性進行性眼外肌麻痹運動神經元病（延髓肌麻痹）急性感染性多發性神經病肌無力綜合征高頻刺激波幅增加100%以上治

療抗膽堿酯酶藥物免疫抑制或調節–激素–硫唑嘌呤–環磷酰胺–血漿交換–靜脈丙球胸腺切除危象處理肌營養不良癥neuromuscular

dystrophy定義三個層面–病變部位

骨骼肌本身–發病機制

遺傳缺陷–臨床表現

慢性進行性對稱性肌無力伴肌肉萎縮病

因Dystrophin基因缺陷-65％為缺失，5％為部分基因重復，30－35％可能為點突變或剪切錯誤-“熱區”

43－52外顯子之間-缺失片斷長度與臨床病情缺乏關聯性-框外缺失

DMD-框內缺失

BMDDystrophin缺失肌膜沒有nNOS合成肌膜在機械刺激時容易受損機械刺激機械刺激肌膜破壞Ca2＋內流鈣通道修飾鈣依賴蛋白酶激活鈣依賴通路過度刺激負反饋鈣調節信號分子下調代謝紊亂壞死樹突狀細胞進入肥大細胞＆T細胞進入纖維化缺血肌纖維大小不一局灶性肌纖維壞死肌纖維再生脂肪＆結締組織填充Dystrophin免疫染色正常DMD女性攜帶者BMD行走時肩、臂往后擺膝蓋后彎腓腸肌假肥大跟腱攣縮脛前肌無力引起足下垂大腿肌萎縮腹部前凸背部凹陷臀肌無力、髖部變直Duchenne型肌營養不良癥特點遺傳-X-連鎖隱性遺傳-女性攜帶者:2/3為無癥狀高CK血癥-1/3病例有新發突變實驗室檢查-血清CK明顯增高-EMG:

肌源性-肌肉病理

:肌營養不良樣改變臨床特點-男性受累-發病年齡小于5歲-進行性四肢肌肉無力、萎縮

，以近端肌為主-病情進展迅速，10歲左右喪失行走能力-沒有生殖能力-30％的患兒有智能發育遲緩-20歲之前死于呼吸和心臟衰竭-典型體征：Gowers現象、腓腸肌假肥大Duchenne型肌營養不良癥心臟–90％DMD心電圖異常–心超可發現心室后壁活動減弱–早期可無心臟癥狀，晚期則出現心功能不全或心律失常腦–部分DMD病人有智能障礙–言語功能的影響重于操作技巧平滑肌–腸道動力不足

假性梗阻其他器官受累女性dystrophin缺陷性肌病女性胚胎期非隨機X染色體失活Turner綜合征（XO/XX）Turner嵌合體綜合征（XO/XX/XXX）DMD/BMD的血清CK水平<5歲時，DMD患兒的CK可為正常值上限的50-100倍，而BMD為10-100倍DMD/BMD患兒中CK可高至10000-50000IU/L患兒1歲內雖無癥狀但可有明顯CK增高CK水平以每年遞減20%的速度逐漸降低，晚期CK水平可能正常CPK、LDH、ALT、AST升高（DMD、BMD）肌電圖示肌源性損害實驗室檢查診斷和鑒別診斷年齡、性別病程無力分布肌酶和肌電圖基因、病理（組織病理、免疫組化）–肢帶型肌營養不良–運動神經元病（SMA）–多發性肌炎運動神經元病SMA多肌炎基因檢測（Chamberlian多重PCR，9對引物）只能檢測基因缺失（2/3，另1/3點突變需做全長檢測）治療以支持治療為主治療進展和展望–強的松（DMD臨床研究小組1.5mg/kg/d、Brooke0.75mg/kg/d、Dubowitz用10天休10或20天假日療法）–成肌細胞移植（Dys缺陷鼠）–基因治療（基因大）–氨基糖甙類藥物治療（影響終止密碼子）–干細胞治療–上調Utrophin（同源蛋白）其他臨床分型紛繁復雜，不需特別掌握DMD/BMD假肥大型肌營養不良（性聯）FSHD面肩肱型肌營養不良（常顯）DM強直性肌營養不良（常顯）LGMD肢帶型肌營養不良（常顯、常隱）CMD先天性肌營養不良（常隱）OPMD眼咽型肌營養不良（常顯）EDMD艾德肌營養不良（性聯）DD遠端肌營養不良-遠端肌病（常顯、常隱）理論上，肌肉有多少種蛋白就會有多少種病！病

理壞死、再生、大小不均、核內移等（NADH、HE