郁金、三七聯(lián)合葉酸治療胃癌前病變的療效觀察摘要：目的：通過臨床病例研究觀察郁金、三七聯(lián)合葉酸治療胃癌前病變的療效。方法：選擇經(jīng)胃鏡活檢病理證實為胃癌前病變（包括萎縮、腸上皮化生和輕度異型增生）的患者隨機分為三組，郁金組（郁金顆粒+葉酸），三七組（三七粉+葉酸），葉酸組（單藥葉酸），連續(xù)治療6個月。治療期間記錄所有患者臨床癥狀和合并用藥情況，治療6個月后復(fù)查胃鏡和病理。比較臨床癥狀積分和病理積分的變化。結(jié)果：治療6個月后，三組患者臨床癥狀積分均比治療前下降，具有統(tǒng)計學(xué)意義（p<0.05）；郁金組、三七組癥狀積分低于葉酸組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（p>0.05）。三組患者異型增生、萎縮、腸化病理積分均比治療前下降，具有統(tǒng)計學(xué)意義（p<0.05）。郁金組、三七組萎縮、腸化病理積分下降值大于葉酸組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。三組患者胃黏膜炎癥、活動性積分均比治療前下降，但是無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：郁金、三七聯(lián)合葉酸治療胃癌前病變效果良好，可明顯改善胃黏膜異型增生、萎縮和腸化。【關(guān)鍵詞】胃癌前病變；郁金；三七；葉酸EffectsofYujin、SanqicombinedwithFolicAcidforthetreatmentofPremalignantGastricLesionsAbstract:Objective:ToevaluatetherapeuticeffectsofYujin、Sanqicombinedwithfolicacidforthetreatmentofpremalignantgastriclesionsbyclinicalstudy.Method:96patientswithpremalignantgastriclesions(atrophy,intestinalmetaplasiaandlowgradeatypicalhyperplasia)confirmedbygastroscopyandpathologywererandomlydividedintothreegroups。YujinGroup：receivedYujinGranuleandfolicacidfortreatment;SanqiGroup:receivedSanqiPowderandfolicacidfortreatment;FolicAcidGroup:receivedfolicacidfortreatment.Allthepatientsreceivedcontinuoustreatmentfor6months.Thesymptomchanges,drugcombinationduringthetreatmentwerenoted.Aftertreatment,allthepatientsunderwentGrastroscopyandpathologyexamination.Comparethesymptomscoreandpathologyscorechangesbeforeandaftertreatment.Results:84patientsfinished6monthstreatment.Thesymptomscoresofallthreegroupsaftertreatmentsignificantlydecreasedaftertreatment（P<0.05）.ThesymptomscoresofYujingroupandSanqigroupwerelowerthanFolicAcidGroup,buttherewasnostatisticalmeaning（P>0.05）.Aftertreatment,theatypicalhyperplasiascore、atrophyscoreandintestinalmetaplasiascoreofallthreegroupsweresignificantlydecreased（P<0.05）.ThedecreasedvaluesofatrophyscoreandintestinalmetaplasiascoreinYujingroupandSanqigroupwerelargerthanthatinFolicAcidGroup,buttherewasnostatisticalmeaning（P>0.05）.Theinflammationscoreandactivenessscoredidn’thavesignificantchangeinallthethreegroupsbetweenbeforetreatmentandaftertreatment（P>0.05）.Conclusion:Yunjin、Sanqicombinedwithfolicacidareeffectiveforpatientswithpremalignantgastriclesionsandcanreverseglandatrophy，intestinalmetaplasiaandlowgradeatypicalhyperplasiaincertaindegree.Keywords:Premalignantgastriclesions;Yujin;Sanqi;Folicacid胃黏膜癌變是一個逐步形成的過程，已經(jīng)證實胃癌的發(fā)生一般從慢性胃炎經(jīng)過萎縮、腸上皮化生、異型增生，最后到胃癌ADDINKYMRREF{3CFD8CDF-73D2-403E-9321-3C6D26054DD8}184[1]。胃癌前病變包括腸上皮化生和異型增生，是胃癌發(fā)生和發(fā)展過程中的一個重要階段，目前尚無理想的治療藥物。阻斷或逆轉(zhuǎn)胃癌前病變的發(fā)展，對于降低胃癌的發(fā)生有重要的意義。郁金、三七是臨床上常用的中藥，有實驗研究顯示郁金、三七對胃癌前病變有預(yù)防作用。本研究采用郁金、三七聯(lián)合葉酸干預(yù)胃癌前病變，觀察郁金、三七對胃癌前病變的療效。1臨床資料1.1一般資料收集2013年5月-2015年4月期間在寧波市中醫(yī)院消化內(nèi)科門診或住院的因上腹痛、腹脹、反酸、噯氣、惡心、食欲減退等癥狀就診并且符合以下納入排除標準的患者96例。96例患者采用隨機數(shù)字表法分為三組，即郁金組、三七組和葉酸組，每組32例。其中郁金組男21例，女11例；年齡31~66歲，平均（54.87±10.38）歲。三七組男18例，女14例，年齡26~65歲，平均（（52.25±9.33））歲。葉酸組男20例，女12例，年齡34~66歲，平均年齡（53.09±10.54）歲。三組患者性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。1.2診斷標準胃癌前病變診斷標準參考慢性胃炎的分類和分級新悉尼系統(tǒng)（1994年）ADDINKYMRREF{3CFD8CDF-73D2-403E-9321-3C6D26054DD8}187[2]、關(guān)于胃腸道上皮腫瘤的Vienna分類（消化道上皮性腫瘤新國際分類）（1998年）ADDINKYMRREF{3CFD8CDF-73D2-403E-9321-3C6D26054DD8}189[3]及中國慢性胃炎共識意見（2012年，上海）ADDINKYMRREF{3CFD8CDF-73D2-403E-9321-3C6D26054DD8}190[4]。1.3納入標準（1）符合上述診斷標準。（2）年齡在18-70歲；（3）自愿參加本研究，且簽署知情同意書。1.4排除標準 （1）病理組織學(xué)診斷為中重度異型增生者；（2）有胃部手術(shù)病史者；（3）長期服用NSAID類藥物者；（4）合并有嚴重心、肝、腎等重要臟器病變者；（5）精神病患者和智力、語言障礙者；（6）妊娠期或哺乳期婦女。2方法2.1治療方法郁金組：給予郁金顆粒劑（1g/包，1包/次，2次/天）（華潤三九制藥集團）+葉酸片（5mg/片，1片/次，3次/天）（天津力生制藥）治療；三七組：給予三七粉劑（3g/包，每次1.5g溫水吞服；2次/天）（明貝中藥）+葉酸片（5mg/片，1片/次，3次/天）治療；葉酸組：給予葉酸片5mg/片，1片/次，3次/天治療，連續(xù)治療6個月。所有患者經(jīng)病理或病理聯(lián)合14C呼氣試驗檢查幽門螺旋桿菌（Hp）。經(jīng)檢查Hp陽性者，均予根除Hp治療2周后入組。Hp陰性者，直接入組。三組病人研究期間需要記錄合并用藥情況，不得長期（大于1個月）合并應(yīng)用可能對上消化道癥狀或胃黏膜組織學(xué)的藥物。2.2觀察指標2.2.1胃黏膜病理組織學(xué)變化評估 治療前及治療6個月后由同一名內(nèi)鏡醫(yī)師根據(jù)前次活檢部位取胃黏膜活檢（胃竇、胃體至少各一塊），并向病理醫(yī)師說明病史以及內(nèi)鏡所見。病理組織學(xué)結(jié)果包括異型增生、萎縮、腸化、炎癥、活動性、Hp感染情況。根據(jù)各項病變程度分為無、輕、中、重4級。異型增生、萎縮、腸化為主要病理改變，分別記0分、3分、6分、9分。慢性炎癥、活動性、Hp感染為次要病理改變，分別記0分、1分、2分、3分。對各變量積分和病理總積分進行治療前后比較。當同一部位的多塊標本病理程度不一時，按程度重者給予分值。治療后異型增生、萎縮、腸化積分減少3分及以上為改善，積分相同為不變，積分增加3分及以上為加重。2.2.2臨床癥狀積分評估 采用調(diào)查問卷方式對胃脘疼痛、飽脹、反酸、噯氣、疲勞、食欲減退、食量減少嚴重程度及持續(xù)時間進行評分。無癥狀為0分，程度及時間每增加一級加1分，即輕度1分，中度2分，重度3分，偶爾1分，有時2分，大部分時間3分，整日不斷4分。2.3統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS19.0軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用卡方檢驗，計量資料用組間比較采用單因素方差分析，治療前后組內(nèi)比較采用配對t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。3結(jié)果本研究共入組符合納排標準的患者96例，郁金組、三七組、葉酸組各32例。郁金組脫落4例，三七組脫落3例，葉酸組脫落5例，三組脫落率比較，P＞0.05，具有可比性。3.1各組患者胃黏膜病理積分改變比較郁金組、三七組、葉酸組治療前胃黏膜異型增生積分（F=0.091，P=0.913）、萎縮積分（F=1.704，P=0.188）、腸化積分（F=0.690，P=0.505）差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療后三組胃黏膜異型增生積分、萎縮積分、腸化積分顯著低于本組治療前（P<0.05或p<0.01）；治療后三組炎癥、活動性、HP感染積分低于本組治療前，但是無統(tǒng)計學(xué)差異（p>0.05）。治療后三組病例病理總積分顯著低于本組治療前（p<0.05）。治療后郁金組、三七組萎縮積分、腸化積分降低值高于葉酸組，但統(tǒng)計學(xué)無差異（p>0.05）。見表1。三組異型增生的改善率分別為100%（4/4），80%（4/5），80%（4/5）。萎縮的改善率分別為42.9%（12/28），48.3%（14/29），37.0%（11/27）。腸化的改善率分別為39.3%（11/28），41.4%（12/29）,33.3%（9/27）。3.2各組患者癥狀積分改變比較郁金組、葉酸組、三七組治療前癥狀積分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（F=2.76，p=0.069）。三組治療6個月后癥狀積分均較治療前顯著下降，p<0.01。三組治療后癥狀積分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（F=0.723，p=0.488）。見表2。表1三組患者胃黏膜病理變化積分變化（x±s）病理郁金組（n=28）三七組（n=29）葉酸組（n=27）治療前治療6月治療前治療6月治療前治療6月異型增生0.43±1.070.000.52±1.150.10±0.560.56±1.190.11±0.58萎縮2.14±2.430.75±1.322.38±2.460.93±1.412.11±2.001.00±1.44腸化5.75±2.534.61±2.385.79±1.784.14±1.875.22±1.584.67±1.73炎癥1.75±0.651.64±0.731.66±0.811.48±0.571.70±0.721.52±0.51活動性0.86±0.800.75±0.650.90±0.770.72±0.650.93±0.730.74±0.66HP感染0.46±0.640.07±0.260.59±0.730.10±0.310.44±0.510.07±0.27病理總積分11.39±4.637.82±3.1611.83±3.857.48±2.8510.96±3.308.11±2.65表2三組患者治療前后癥狀積分變化（x±s）組別例數(shù)治療前治療2個月治療4個月治療6個月郁金組287.54±1.825.79±1.504.93±1.594.68±2.92三七組297.10±1.974.69±1.614.79±1.504.21±2.37葉酸組277.41±2.765.63±2.985.48±2.915.11±3.13討論荷蘭一項對首次診斷為胃癌前病變的患者所進行的大規(guī)模隊列研究結(jié)果顯示，萎縮性胃炎、腸上皮化生、輕中度異型增生和重度異型增生組胃癌發(fā)病率分別為0.1%、0.25%、0.6%和6%ADDINKYMRREF{3CFD8CDF-73D2-403E-9321-3C6D26054DD8}193[5]。如能對胃癌前病變進行隨訪監(jiān)測，有效干預(yù)，阻斷其發(fā)展，將有效降低胃癌的發(fā)生率和死亡率。有多個研究表明葉酸可以改善慢性萎縮性胃炎異型增生、萎縮、腸化，對胃癌的發(fā)生有干預(yù)作用ADDINKYMRREF{3CFD8CDF-73D2-403E-9321-3C6D26054DD8}194,{3CFD8CDF-73D2-403E-9321-3C6D26054DD8}195,{3CFD8CDF-73D2-403E-9321-3C6D26054DD8}174,{3CFD8CDF-73D2-403E-9321-3C6D26054DD8}197[6-9]。其作用機制可能是葉酸參與維護DNA甲基化狀態(tài)和抑制癌基因的表達ADDINKYMRREF{3CFD8CDF-73D2-403E-9321-3C6D26054DD8}195,{3CFD8CDF-73D2-403E-9321-3C6D26054DD8}199[7,10]。近年來中醫(yī)藥治療胃癌前病變已經(jīng)進行了大量的研究和探索，具有良好的效果。實驗研究表明郁金、三七具有抗HP、保護胃黏膜、預(yù)防胃黏膜癌變的作用。郁金可通過降低細胞核PCNA、抑制環(huán)氧化酶-2（COX-2）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達來發(fā)揮對飲用MNNG大鼠胃粘膜的保護作用ADDINKYMRREF{3CFD8CDF-73D2-403E-9321-3C6D26054DD8}178,{3CFD8CDF-73D2-403E-9321-3C6D26054DD8}181,{3CFD8CDF-73D2-403E-9321-3C6D26054DD8}183[11-13]；有效減少Hp誘導(dǎo)的促炎性因子的分泌與增加抑炎因子的分泌ADDINKYMRREF{3CFD8CDF-73D2-403E-9321-3C6D26054DD8}176[14]；通過影響B(tài)cl-2/Bax、VEGF表達具有抑制胃癌細胞增殖的作用ADDINKYMRREF{3CFD8CDF-73D2-403E-9321-3C6D26054DD8}177[15]。三七可通過抗HP、調(diào)節(jié)癌基因的異常表達、消除氧自由基、保護胃粘膜、改善胃粘膜血供來發(fā)揮防治胃癌前病變作用ADDINKYMRREF{3CFD8CDF-73D2-403E-9321-3C6D26054DD8}179,{3CFD8CDF-73D2-403E-9321-3C6D26054DD8}180[16,17]。本研究通過中藥郁金顆粒、三七粉聯(lián)合西藥葉酸不同作用機制的配合治療，探討對胃癌前病變患者癥狀積分以及胃黏膜組織學(xué)的改善作用。葉酸具有逆轉(zhuǎn)異型增生、萎縮、腸化等治療胃癌前病變的作用，為確保臨床療效，在三組中都使用葉酸。結(jié)果顯示，郁金組、三七組和葉酸組治療后在隨訪期間癥狀積分均值逐漸下降，治療6月后癥狀積分與治療前相比，均有統(tǒng)計學(xué)意義。由于在隨訪期間各組患者均短時間使用抑酸劑、抗酸劑、促動力藥物，不能說明癥狀積分改善是郁金顆粒、三七粉、葉酸的作用。另有研究表明，胃復(fù)春聯(lián)合葉酸對臨床癥狀改善優(yōu)于單藥胃復(fù)春的治療，提示葉酸在改善臨床癥狀上也有一定作用ADDINKYMRREF{3CFD8CDF-73D2-403E-9321-3C6D26054DD8}174[8]。本研究郁金、三七聯(lián)合葉酸治療6月后癥狀積分低于單藥葉酸，雖然統(tǒng)計學(xué)無意義，提示郁金、三七單藥可能對于改善患者臨床癥狀有一定作用。 本研究顯示郁金顆粒聯(lián)合葉酸、三七粉聯(lián)合葉酸均能降低胃黏膜異型增生積分、萎縮積分和腸化積分，與治療前相比具有統(tǒng)計學(xué)意義，證實郁金、三七聯(lián)合葉酸可以改善胃黏膜異型增生、萎縮、腸化。文獻報道藥物治療胃黏膜異型增生的逆轉(zhuǎn)率為33.3%-97.65%ADDINKYMRREF{3CFD8CDF-73D2-403E-9321-3C6D26054DD8}172,{3CFD8CDF-73D2-403E-9321-3C6D26054DD8}174,{3CFD8CDF-73D2-403E-9321-3C6D26054DD8}175[8,18,19]。本研究結(jié)果顯示郁金組、三七組、葉酸組對異型增生的逆轉(zhuǎn)率分別為100%，80%，80%。然而本研究入組異型增生病例數(shù)較少并且均為輕度異型增生，需要進一步胃鏡隨訪。本研究顯示三組對萎縮的逆轉(zhuǎn)率分別為42.9%，48.3%，37.0%，腸化的逆轉(zhuǎn)率分別為39.3%，41.4%和33.3%，低于文獻報道ADDINKYMRREF{3CFD8CDF-73D2-403E-9321-3C6D26054DD8}175,{3CFD8CDF-73D2-403E-9321-3C6D26054DD8}174[8,19]。郁金組、三七組改善萎縮、腸化的療效優(yōu)于單藥葉酸組，表明郁金、三七在葉酸基礎(chǔ)上具有進一步改善胃黏膜萎縮、腸化的作用，但是統(tǒng)計學(xué)無意義，需要進一步擴大樣本量進行臨床研究。三組病例治療前后炎癥、活動性、HP感染積分均值與治療前相比有所降低，但統(tǒng)計學(xué)無意義。 綜上所述，郁金、三七聯(lián)合葉酸治療能夠明顯改善輕度異型增生、萎縮、腸化，值得進一步深入研究。本研究的不足之處在于沒有使用定標活檢，無法做到前后兩次活檢部位完全一致；同時本研究的樣本量小、隨訪時間短，需要進一步的延長隨訪時間、擴大樣本量。ADDINKYMRDOCReferences[1] CorreaP.Helicobacterpyloriandgastriccarcinogenesis.AmJSurgPathol.1995.19Suppl1:S37-43.[2] DixonMF,GentaRM,YardleyJH,CorreaP.Classificationandgradingofgastritis.TheupdatedSydneySystem.InternationalWorkshopontheHistopathologyofGastritis,Houston1994.AmJSurgPathol.1996.20(10):1161-1181.[3] SchlemperRJ,RiddellRH,KatoY,etal.TheViennaclassificationofgastrointestinalepithelialneoplasia.GutGut.2000.47(2):251-255.[4] 中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會,房靜遠,劉文忠等.中國慢性胃炎共識意見(2012年,上海).中華消化雜志.2013.33(1):5-16.[5] deVriesAC,vanGriekenNC,LoomanCW,etal.Gastriccancerriskinpatientswithpremalignantgastriclesions:anationwidecohortstudyintheNetherlands.Gastroenterology.2008.134(4):945-52.[6] 朱舜時,MasonJ,施堯等.葉酸對胃癌和其他胃腸道癌發(fā)生的干預(yù)作用──臨床試驗七年隨訪.胃腸病學(xué).2002.(02):73-78.[7] 朱舜時,夏書軍,陳曉宇,汪敏,彭延申,施堯.葉酸治療萎縮性胃炎并干預(yù)胃癌生成的分子生物學(xué)機制.胃腸病學(xué).2002.(02):86-89.[8] 曹艷菊[1],屈昌民[1],吳繼華[2]等.葉酸聯(lián)合胃復(fù)春治療萎縮性胃炎癌前病變的療效.世界華人消化雜志.2013.(30):3261-3264.[9] 馮瑞兵.葉酸對慢