北京大學臨床腫瘤學院胃腸腫瘤微創外科劉茂興2013-1-9

結直腸癌肝轉移外科治療進展.12024/6/10結直腸癌肝轉移概述

我國結直腸癌(CRC)發病率逐年上升（每年以3.9％速度增）發病率隨年齡增加上升，40-60歲高峰發病排位：肺癌、結直腸癌、肝癌、胃癌、乳腺癌

死亡排位：肺癌、胃癌、肝癌、結直腸癌.22024/6/10結直腸癌肝轉移概述

50%的CRC患者可在病程中發生同時或異時性肝轉移死亡的CRC肝轉移患者中，2/3與肝轉移相關[1]ChotiMA,SitzmannJV,TiburiMF,etal.AnnSurg2002,235(6):759-766.治療CRC肝轉移對于改善CRC患者預后的極為關鍵.32024/6/10結直腸癌肝轉移行肝切除術作者年份手術死亡率5年存活率Fong19992.8%36%Minagawa20000.83%38%Choti20021%40%Beli20020%39.8%Jato20030%33%Fernandez20041%58%Abdalla20040%58%Pawlik20050.9%58%Wei20061.6%47%33%~58%<3%.42024/6/10結直腸癌肝轉移概述

CRC肝轉移患者

平均自然存活時間：6-12月

單純化療：12-24月R0切除：5年存活率35-58%10年存活率22-23%[3,4,5]

R1切除：5年存活率仍有20%[6]根治性手術切除肝內轉移灶是目前CRC患者獲得長期存活甚至治愈的最佳方法.52024/6/10結直腸癌肝轉移外科診療中的若干進展診斷評估手術評估預后評估外科治療如何提高手術切除率.62024/6/10B超：準確率對≥2cm者93.9％，＜2cm者為56％CT：準確率約為85％，對于＞1cm的病灶可達93％MRI：準確率約為84％PET：準確率對＞1cm病灶為97％，≤1cm為43％診斷評估進展----影像學檢查.72024/6/10敏感性：PET-CT最好，尤其對于明確肝外轉移病灶特異性：PET-CT=螺旋CT=MRI因化療可降低病灶18-FDG攝取，從而降低PET檢測敏感性，故PET檢查宜于化療前進行術前對于胸片正常的CRC肝轉移患者是否常規行肺部CT仍有爭議.82024/6/10術中B超（IOUS）對于病情評估具有重要意義①可增加轉移灶檢出的敏感性，提高RO切除率

IOUS敏感率達93.3％（10-12%的患者在應用IOUS后可發現至少一個術前影像學未發現的新病灶）

傳統的術中探查（視診+觸診）敏感率為66.7％②可評估腫瘤與周圍血管、膽管的關系，指導手術操作67%的患者可因IOUS的檢測結果而改變手術方式建議常規使用IOUS指導術中操作，有利于完整切除肝內病灶，達到R0切除目的。.92024/6/10傳統觀點，手術禁忌：①肝內轉移灶≥4個②單個轉移灶直徑>5cm③肝左右葉均有轉移④轉移灶距大血管<1cm⑤伴有肝外轉移灶手術評估進展----可切除標準傳統手術切除標準注重肝內轉移病灶的形態特征，這些因素雖可影響遠期存活，但尚不足以成為手術禁忌[8,9,10]Whatwillberemoved.102024/6/10新的標準[1]：①無肝外不可切除轉移灶（包括原發灶）②肝切除量<75%或至少保留2個相鄰肝段③殘肝的出入肝血管及引流膽管無破壞④肝功能A級⑤無其他嚴重伴隨疾病新的觀點認為只要能夠安全實施肝內外轉移灶的R0切除，仍能顯著改善遠期存活同時行CRC原發灶和肝內轉移灶切除或術前合并肝硬化的患者，肝切除量宜<50%Whatwillremain[1]UlfPeterNeumann,etal.DtschArzteblInt2010;107(19):335–42.112024/6/10臨床危險評分(CRS）模型

①原發灶周圍淋巴結陽性②肝轉移距原發灶根治術<1年③肝內轉移灶數目>1個④最大轉移灶直徑>5cm⑤CEA>200ng/ml每項計1分，共5分；分值越大，復發率越高，存活期越短。5分患者的5年存活率<10%；該法簡單有效，被廣泛采用預后評估進展----預后判斷[1]FongY,FortnerJ,SunRL,etal.AnnSurg.1999;230:309-321.122024/6/10近年來發現：R1切除平均中位存活時間（24月）遠低于R0切除（46月）[1]

；切緣是否無瘤被認為是最為重要的預后評測指標。2008年Ress等[2]在CRS模型的基礎上納入腫瘤生物學和切緣病理指標，提出了“Basingstoke預測指數”模型。[1]ChotiMA,SitzmannJV,TiburiMF,etal.AnnSurg2002,235(6):759-766[2]ReesM,TekkisPP,WelshFK,etal.AnnSurg2008;247(1):125-135.132024/6/10具體包括3類、共7個預測指標：A.反映腫瘤負荷指標：

①肝內轉移灶數目>3個②腫瘤直徑≥5cm

③CEA>60ng/ml④伴有肝外轉移灶B.反映腫瘤生物學指標：

⑤原發灶淋巴結陽性⑥原發灶病理低分化C.反映肝轉移灶手術的指標：

⑦非R0切除（切緣病理鏡下陽性）“Basingstoke預測指數”模型.142024/6/10Rees等[1]采用“Basingstoke預測指數”對929例患者預后進行比較研究顯示：

指數為0的患者5年存活率高達64%中位存活7.4年

指數為7的患者5年存活率僅為2%中位存活0.7年[1]ReesM,TekkisPP,WelshFK,etal.AnnSurg2008;247(1):125-135.152024/6/10

切除方式選擇

1.楔形切除術

創傷小、并發癥少、容易施行、但易殘留

2.規則性肝切除

肝儲備能力較強，手術時應盡可能切除所有轉移灶切緣陰性率高，但創傷大，并發癥多

3.全肝血流阻斷技術

腔靜脈受侵或鄰近肝靜脈和腔靜脈交接處病灶外科手術進展.162024/6/10“切緣距離”的爭議

切緣陽性與術后早期復發、低存活期密切相關[1]

R0切除患者中位存活時間遠高于R1切除（46vs.24月）[2]舊：1998年Cady最早提出距離腫瘤1cm的切緣要求，并成為術前判斷腫瘤能否切除的重要指標之一[3]新：近年來研究發現切緣局部復發和遠期存活與手術切緣距離均沒有顯著相關性，而與切緣是否陽性密切相關，切緣<1cm的R0切除并不增加局部復發風險[1]PawlikTM,ScogginsCR,ZorziDetal.AnnSurg,2005,241(5):715-722[2]ChotiMA,SitzmannJV,TiburiMF,etal.AnnSurg2002,235(6):759-766[3]CadyB,JenkinsRL,SteeleGDetal.AnnSurg,1998,227(4):566-571.172024/6/10“手術時機”的把握

爭論焦點：同期手術or分期手術？兩者在遠期存活率上無顯著差異，但同期手術可減少手術并發癥和死亡率，降低住院時間，可更早地進行化療.182024/6/10“手術時機”的把握

同期手術要點：

肝轉移灶小、且多位于周邊或局限于半肝，殘肝體積需大于50%切口宜選劍突至恥骨聯合的正中切口？先行肝切除再行原發灶切除

患者的手術耐受能力.192024/6/10“手術時機”的爭議

分期手術決定因素：

延期時限：原發灶根治術后4-6周，若此期間進行治療（如化療等）可延至3個月。

急診手術（如原發灶出血、梗阻或穿孔等）宜選分期手術。

可根治的復發性CRC肝轉移患者傾向于分期切除肝內轉移灶。.202024/6/10“手術時機”的爭議

①同期轉移率8.5％～26%②可避免肝轉移灶的進一步發展而失去手術時機，術后恢復快，并發癥少，可更早行化療。

①延期1～3月手術，病情不會出現大的變化，生存率與同期手術無明顯差異

②有充分的時間進行術前評價，讓轉移灶充分顯現，對于明確肝轉移灶的數目、范圍及確定治療方案有意義。同期切除分期切除.212024/6/10研究顯示僅10-20%的CRC肝轉移患者可在初次診治時獲得手術根治切除的機會。為使更多患者從手術中獲益，對于不可切除的CRC肝轉移患者，應經多學科討論，創造一切機會使之“轉化”為可切除甚至R0切除手術。如何提高手術切除率.222024/6/10“轉化”策略縮小肝內轉移灶體積（術前化療）

減少肝實質損害（手術聯合射頻）增加功能性殘肝體積（門靜脈栓塞、二步切除）……….232024/6/10化療的總體反應率已由早期的20%提高到60%[1]

對不可切除的CRC肝轉移患者，可提高手術“轉化”率

Adam等報道1104例患者采用FOLFOX方案行術前化療，138例（12.5%）不可切除患者獲得手術切除機會，5年總存活率與直接切除患者比較無顯著差異（33%vs.48%）[2]

Folprecht等聯合西妥昔單抗+FOLFOX行術前化療，可使切除率提高到42%，5年存活率達58%[3][1]AdamR,AloiaT,LeviF,etal.JClinOncol,2007;25:4593-4602.[2]AdamR,DelvartV,PascalG,etal,AnnSurg.2004;240:644-657.[3]FolprechtG,GruenbergerT,HartmannJT,etal.AnnOncol2008;19(Suppl.8):168.縮小肝內轉移灶體積----術前化療.242024/6/10

對可切除的CRC肝轉移患者，可提高R0根治率3年無瘤存活率增加了7.3%（35.4%vs.28.1%）[1]。其中對術前化療反應較高者，預后改善更為明顯（高反應者37%vs.低或無反應者8%）[2]。有利于體內觀察腫瘤對化療的敏感性，可為術后化療及預后判斷提供參考。

[1]NordlingerB,SorbyeH,GlimeliusB,etal.Lancet2008;371:1007-1016.[2]AllenPJ,KemenyN,JarnaginW,etal.JGastrointestSurg2003;7(1):109-117.縮小肝內轉移灶體積----術前化療.252024/6/10

術前化療弊端和對策1.化療相關肝毒性

奧沙利鉑（肝竇阻塞“blueliver”）、依立替康（脂肪肝）[1]2.腫瘤潛在進展3.對策：控制化療周期2008年歐洲癌癥研究與治療學會（EORTC）數據表明，6個周期以內的術前化療不會增加術后肝衰風險[2][1]VautheyJN,PawlikTM,RiberoD,etal.JClinOncol2006;24:2065-2072.[2]NordlingerB,SorbyeH,GlimeliusB,etal.Lancet2008;371:1007-1016.縮小肝內轉移灶體積----術前化療.262024/6/10縮小肝內轉移灶體積----術前化療值得強調的是：1.腫瘤在影像學上的消失不等于病理上的緩解，仍需進一步手術切除。2.嚴格把握以“轉化即止”或“限定周期”為目標的術前化療，不應追求反應最大化而任意延長化療周期，減少化療肝毒性和腫瘤潛在進展。3.加強復查監測、及時外科評估（6-8周）。.272024/6/10射頻作為目前效果最為肯定的局部消融方法，對于小于5cm的肝內轉移瘤，其1、3、5年存活率分別為86%，47%和24%。

不可切除的CRC肝轉移患者（尤其是腫瘤<3cm、散在分布或位于肝臟深部，完整切除需損失大量功能性肝臟者），可通過聯合局部消融與手術切除，提高手術切除率，改善患者的遠期存活。減少肝實質損害----手術聯合射頻.282024/6/10方式：經皮/腹腔鏡/開腹聯合（手術與射頻）與根治性手術比較，術后并發癥、死亡率無顯著差異（<10%）[1]

，盡管遠期存活率相對較低，但顯著高于單純射頻及化療組。[1]PawlikTM,IzzoF,CohenDS,etal.AnnSurgOncol.2003;10:1059–1069.減少肝實質損害----手術聯合射頻.292024/6/10

1990年Makuuchi等[1]首次將門靜脈栓塞（Portalveinembolization,PVE）應用于臨床治療肝門部膽管癌

即：病變側（栓塞側）肝葉門靜脈支的選擇性栓塞，引起該側肝葉萎縮，導致對側（保留側）肝葉代償增生，從而使殘肝體積增大，手術安全性提高。

[1]MakuuchiM,ThaiBL,TakayasuK,etal.Surgery1990;107:521-527.增加殘肝體積----門靜脈栓塞.302024/6/10增加殘肝體積----門靜脈栓塞335cc754cc(125%)

1.增加了手術切除率，減少了小肝綜合征發生風險2.增加了手術切緣距離，提高了R0切除率.312024/6/10經皮途徑術中PV右干結扎經對側門靜脈插管栓塞PV右干回結腸靜脈插管栓塞PV右干經同側門靜脈插管栓塞PV右干.322024/6/10門靜脈栓塞后殘肝再生速度%week正常肝

慢性肝病

硬化肝.332024/6/10PVE禁忌證肝功能不全嚴重門脈高壓腹水門靜脈血栓同時行TACE.342024/6/10PVE在CRC肝轉移中的應用對于部分需行擴大右半肝切除，或殘肝體積<30%，或伴有肝硬化的殘肝體積<50%的患者，PVE可提高手術根治切除率[1]對伴有慢性肝損害的患者，術前PVE可減少術后并發癥，提高手術安全性。有研究報道[2]PVE誘發的對側肝葉增生可能會刺激肝內轉移灶的快速生長，在PVE的應用過程中值得重視。[1]AzoulayD,CastaingD,SmailA,etal.AnnSurg2000;231:480-486.[2]KokudoN,TadaK,SekiM,etal.Hepatology2001;34:267-272..352024/6/10除PVE外，肝臟切除同樣可以誘發殘肝的代償增生當肝內轉移灶分布于左右肝葉，一期手術切除或聯合射頻風險均較大時，有計劃的二步切除可以提高手術切除率。即：先切除肝內部分腫瘤組織，間隔3-4周后，待剩余肝組織充分代償增生并估計殘肝體積足夠后，再次手術切除剩余肝內腫瘤組織增加殘肝體積----肝內病灶二步切除.362024/6/10增加殘肝體積----肝內病灶二步切除.372024/6/10增加殘肝體積----肝內病灶二步切除早期研究報道該法效果并不理想，其術后肝衰竭的發生率高達9-15%。最近Jaeck等報道應用該法成功治療不可切除的CRC肝轉移患者，術后五年存活率達到54.4%，無一例出現手術相關死亡。.382024/6/10增加殘肝體積----肝內病灶二步切除二步切除的手術方式可分兩種：1.“先大后小”指先行腫瘤的大部切除，即超過3個肝段范圍的腫瘤切除，待殘肝增生后再行切除剩余腫瘤組織。2.“先小后大”指先切除小于3個肝段范圍的部分腫瘤組織，然后聯合術中非保留側門靜脈分支結扎或插管后PVE，使殘肝得到充分刺激并增生后，再行切除剩余腫瘤組織。.392024/6/10增加殘肝體積----肝內病灶二步切除“先大后小”因切除了大部分腫瘤組織，有利于腫瘤的控制，且由于首次切除的肝量大，對殘肝再生刺激強，無需聯合PVE或門靜脈分支結扎術。但肝功能不全甚至死亡的風險明顯增加.402024/6/10增加殘肝體積----肝內病灶二步切除

目前多支持“先小后大”；因其可避免由于大部肝切除帶來的并發癥及死亡風險；手術間期可聯合PVE、輔助化療，大大增加了第二次手術切除機會。但是仍有20-30%的患者因首次切除后腫瘤進展而無法完成第二次根治性手術切除.412024/6/10增加殘肝體積----肝內病灶二步切除術前化療右半肝切除左外葉切除[1]UlfPeterNeumann,etal.DtschArzteblInt2010;107(19):335–42.422024/6/10RFA在CRLM中應用可治療無法手術切除的CRLM。包括腫瘤緊鄰肝內大血管、手術后殘肝體積不足、全身合并癥多、合并肝外轉移癌或拒絕手術切除等情況。手術切除聯合RFA治療CRLM。對于同時累及左右半肝的多發CRLM病灶，可以手術切除較大病灶，同時再應用RFA治療小病灶。對于體積較大的CRLM，RFA還可扮演手術器械的作用，輔助肝臟切除術。以Habib為代表的專用RFA電極可以將手術預切線消融成一個凝固性壞死帶，既可以減少術中出血，又提供了理想的無瘤切緣。.432024/6/10.442024/6/10腹腔鏡在結直腸癌肝轉移治療中的應用腹腔鏡下射頻消融術。腹腔鏡下PVE及介入治療。(經回結腸靜脈插管)腹腔鏡結直腸癌切除術聯合開腹肝轉移灶切除術腹腔鏡下結直腸癌根治+肝轉移灶切除術。.452024/6/10可切除的結直腸癌肝轉移：開放手術vs腹腔鏡手術RobertCannon在美國中部外科學會年會上報告的一項研究顯示，與開放手術切除相比，腹腔鏡肝切除可給結直腸癌肝轉移患者帶來更大的短期收益和相同的腫瘤控制效果。研究結果顯示，腹腔鏡手術組平均失血量顯著低于開放手術組(202mlvs.392ml，P＜0.001)，并發癥更少(23%vs.48%，P=0.007)，住院時間更短(4.8dvs.7.8d，P＜0.001)。腹腔鏡手術組的顯微鏡下切緣陰性率明顯更高(97%vs.81%，P=0.02)。.462024/6/10無法手術切除的肝轉移病灶的腹腔鏡下處理方法首先行腹腔鏡下結直腸癌根治術。對于不能手術切除的肝轉移癌灶，可采用碘125放射粒子植入、無水酒精注射、靶向藥物化療、射頻治療、P53基因注射治療等。.472024/6/10謝謝.482024/6/10切緣帕夫利克(Pawlik)等對切緣與生存率的相關性進行的研究發現，切緣陽性、切緣1～4

mm、切緣5～9

mm和切緣≥10

mm患者的5年生存率分別為17.1%、62.3%、71.1%和63%，作者認為只要能保證切緣陰性，就能達到手術要求。.492024/6/10轉移病灶數目轉移灶數目研究者對131例結直腸癌肝轉移手術病例進行回顧性分析顯示，肝轉移灶為1～3個、4～9個和≥10個患者的5年生存率分別為51%、46%和25%。作者認為只要肝轉移灶＜10個，就可選擇手術治療。

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