原料藥生產GMP管理江西天戌藥業(yè)有限公司1原料藥生產GMP管理5/8/20242原料藥生產GMP管理5/8/20243原料藥生產GMP管理5/8/20244原料藥生產GMP管理5/8/20245原料藥生產GMP管理5/8/20246原料藥生產GMP管理5/8/20247原料藥生產GMP管理5/8/20248原料藥生產GMP管理5/8/2024（一）物料的購入5、利用供應商專業(yè)優(yōu)勢，積極參與產品開發(fā)6、維護企業(yè)形象7、管理、控制采購相關文件和信息8、建立供應商審核、認可、評估體系9、建立穩(wěn)定、專業(yè)采購隊伍10、共享采購資源9原料藥生產GMP管理5/8/2024（一）物料的購入主要有以下幾個因素影響和決定物料購買：1、產品特性和物料質量2、生產計劃3、庫存情況4、供應商5、市場供應和價格等10原料藥生產GMP管理5/8/2024（一）物料的購入內審時注意檢查以下幾方面：1、選擇、認可物料及其供應商時，重點對直接影響產品質量的物料進行審查。（1）按標準考察質量：原輔料的有效活性成分定性、定量檢測，雜質（有害物質）、微生物限度、穩(wěn)定性等是否與產品質量及生產工藝相適應直接接觸藥品包裝材料是否無毒、清潔，影響藥品質量，是否與生產操作相適應11原料藥生產GMP管理5/8/202412原料藥生產GMP管理5/8/2024（一）物料的購入（2）對大多數上市產品來說，盡量選用已有較成熟質量標準的物料，包括國際標準、國家標準、行業(yè)標準、企業(yè)標準等。進口原料藥、中藥材、中藥飲片應有口岸藥檢所的檢驗報告。（《藥品管理法》第十一條規(guī)定，生產藥品所需的原料、輔料，必須符合藥用要求。GMP中第三十九、四十條）13原料藥生產GMP管理5/8/2024（一）物料的購入（3）按照企業(yè)選擇、購入物料的SMP、SOP的規(guī)定和制度，對物料購入的審核批準、入庫前驗收、采購登記（合同）等工作的完成情況（4）采購供應部門與質量管理部門應配合做好物料供應商審計評估工作和按批取樣檢驗工作。14原料藥生產GMP管理5/8/2024（一）物料的購入2、制定物料質量標準的原則（1）質量可控（2）依據或參照藥品標準、包裝材料標準、生物制品規(guī)程或食品衛(wèi)生等質量標準，制定企業(yè)內控標準（檢驗項目、方法）。一般來講，內控標準應高于國家標準。（3）可操作性15原料藥生產GMP管理5/8/2024（一）物料的購入3、物料購入時的驗收（1）物料購入后進入待驗狀態(tài)（在待驗區(qū)作入庫登記，標識待驗，填寫請驗單報QA）（2）QA或QC的取樣員按取樣管理規(guī)程逐批取樣檢驗（根據進貨量計算樣本數和取樣量，在取樣間或取樣車使用取樣工具防止對物料的污染，貼取樣證，樣品在化驗室登記、檢驗）16原料藥生產GMP管理5/8/2024（一）物料的購入（3）檢驗合格的物料發(fā)合格證、報告書和放行單，并根據原料有效成分含量等計算實際生產投料量及相關工藝參數（4）倉庫保管員將物料移入合格區(qū)，按生產指令發(fā)給車間等領用部門注：難以精確按批分開的大批量、大宗原料、溶媒等可根據其對質量影響的大小，實行混批編號法17原料藥生產GMP管理5/8/2024（二）物料的儲存庫存控制是物料購入的延伸。保證企業(yè)有一個合理、安全和經濟的庫存量是一個極其復雜而又難以實現的管理課題。每個企業(yè)為了降低資金占用量，滿足客戶對產品的需求，均投入了大量的人力、物力和財力，特別是現代企業(yè)追求的“零庫存”，倡導準時生產（JIT）。18原料藥生產GMP管理5/8/2024（二）物料的儲存對庫存優(yōu)、缺點的認識：優(yōu)點：1、預防未來不確定性的需求2、保持生產的連續(xù)性、穩(wěn)定性、增強生產柔性3、避免缺貨給企業(yè)和市場帶來的危險19原料藥生產GMP管理5/8/2024（二）物料的儲存缺點：1、占用大量流動資金2、發(fā)生庫存成本（資金利息、保管費、庫存損失費）3、掩蓋企業(yè)生產經營中存在的問題，如計劃不當、因質量問題的返工等20原料藥生產GMP管理5/8/2024（二）物料的儲存GMP對物料儲存的要求主要涉及避免物料相互發(fā)生混淆與污染、質量發(fā)生不良變化、流向追溯性和特殊管理藥品安全性等方面。21原料藥生產GMP管理5/8/2024（二）物料的儲存2、分區(qū)存放：合格品區(qū)、待驗區(qū)、退貨區(qū)不合格品和退貨嚴格管理專區(qū)存放，有效隔離。考慮某些企業(yè)留樣空間有限的實際情況，可在條件適宜庫房設置留樣專區(qū)（柜），由庫管和質管共同保管，并符合規(guī)定。3、按品種、規(guī)格、批號分開存放4、立體倉庫與計算機程控管理22原料藥生產GMP管理5/8/2024（二）物料的儲存特殊要求物料、中間產品和成品所需儲存條件應符合國家藥品質量標準。易揮發(fā)、易吸潮、易風化、易分解、易氧化、易生蟲、易變質的物料是否按規(guī)定采用遮光、密閉、密封、熔封或嚴封、陰涼處、涼暗處、冷處、常溫等相應包裝儲存條件；是否采取養(yǎng)護、排風、監(jiān)控溫濕度等措施23原料藥生產GMP管理5/8/2024（二）物料的儲存色標管理和專用標識：1、合格（綠）、待驗（黃）、不合格（紅）上述三色還可表示退貨當時的狀態(tài)2、危險品、易燃易爆、劇毒等專用標識24原料藥生產GMP管理5/8/2024（三）物料的發(fā)放和使用內容概括物料管理系統(tǒng)是GMP管理的重要內容，其核心是預防污染和混淆。管理系統(tǒng)應具很強的可追溯性，以便從發(fā)生的質量問題查找到其原因與生產過程的偏差是否相關。不使用無標準的物料；遵循“先進先出”原則，近效期的物料及時復檢，不使用不合格和超效期的物料25原料藥生產GMP管理5/8/2024（三）物料的發(fā)放和使用物料發(fā)放、使用流程質量部門驗收檢驗庫房入庫登記產品生產部門領料生產按指令發(fā)放合格放行物料26原料藥生產GMP管理5/8/2024（三）物料的發(fā)放和使用物料編號：一般包括以下內容1、代號：對企業(yè)的所有原料、輔料、包材、產品（中間產品）都應給出一個代號，該代號與質量標準、規(guī)格一一對應，保證在管理和控制中代號的唯一性。2、進廠編號：對購進或自制的原輔料、包材等，都給一個進廠編號，該編號應能區(qū)別年月和流水號。目的是識別物料購進時間，可依據先進先出的原則27原料藥生產GMP管理5/8/2024（三）物料的發(fā)放和使用3、批號：不同藥品有不同“批”的劃分原則，見GMP附錄。分為：無菌藥品、非無菌藥品、原料藥、生物制品、放射性藥品、中藥制劑、中藥飲片、醫(yī)用氧、（藥用輔料）等4、貨位號28原料藥生產GMP管理5/8/2024（三）物料的發(fā)放和使用記錄：1、貨位卡：內容包括各項物料編號，品名、規(guī)格、生產廠家、供貨商、檢驗單號、入出庫時間、數量（包括退庫、取樣）、結存數、來源、去向、發(fā)貨人、領料人等2、分類賬：按物料類別或庫房分類設置臺賬，日清月結，盤虧盤盈。3、做到賬、卡、物相符29原料藥生產GMP管理5/8/2024（三）物料的發(fā)放和使用其他相關記錄：1、計算機管理系統(tǒng)：設計合理、與實際發(fā)生一致。2、財務賬：3、在庫留存?zhèn)洳椋哼M貨票據、原廠檢驗單、入庫單、請驗單、檢驗單、放行單、生產指令、限額領料單、出庫單、退庫單、退貨單、發(fā)貨單、銷毀記錄等30原料藥生產GMP管理5/8/2024（三）物料的發(fā)放和使用嚴格管理物料，防止差錯。1、退貨、不合格物料應有專區(qū)存放，有效隔離，審核批準、檢驗、領發(fā)、處理等記錄完整。不合格品不得投入生產。2、物料標示信息準確，注意有效期。近效期時或發(fā)生特殊情況可能影響質量時，應對物料進行復驗。復驗不合格或超過有效期的物料不得使用。31原料藥生產GMP管理5/8/2024（四）供應商審計搜索供應商范圍（研發(fā)、質量、供應）供應商審核（供應、質量）供應商認可（供應、質量、生產、使用）32原料藥生產GMP管理5/8/202433原料藥生產GMP管理5/8/2024（四）供應商審計審計內容如下：1、供應商合法的資質審核，包括《藥品生產許可證》或《藥品經營許可證》等按規(guī)定經批準許可的證明文件，對有效期、范圍、證號等內容全面審查。34原料藥生產GMP管理5/8/2024（四）供應商審計2、供應商廠房、設施、設備等生產硬件：建議現場考核，重點對藥品、內包材生產潔凈環(huán)境，設施、設備等3、質量保證體系：按GMP、ISO等體系認證標準全面要求供應商4、產品質量檢驗5、與相關部門共同參與，綜合評價并確認，按程序做好審核批準記錄35原料藥生產GMP管理5/8/2024（四）供應商審計根據以上審核、認可情況，建立完整的可實時更新的供應商檔案變更主要物料供應商，對產品影響較大的情況，要進行必要的工藝驗證，經質量管理部門認可（報藥品注冊部門批準）。36原料藥生產GMP管理5/8/2024（四）供應商審計與供應商簽訂采購合同，保證供貨質量。包括：名稱、規(guī)格/標準、數量、包裝等藥品信息37原料藥生產GMP管理5/8/2024（五）特殊管理藥品麻醉藥品、精神藥品的采購、驗收、儲存、保管、發(fā)放、使用、銷毀按《麻醉藥品和精神藥品管理條例》（國務院第442號令）執(zhí)行。強調安全意識，杜絕非法生產、經營活動。（GMP4401*）毒性藥品（藥材）管理按照《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》（GMP4401*、4410*）菌毒種按規(guī)定驗收、儲存、保管、使用、銷毀（GMP4402*）38原料藥生產GMP管理5/8/2024（六）標簽、說明書、印字包材管理藥品標簽、使用說明書與藥品監(jiān)督管理部門批準的內容、式樣、文字相一致。印有與標簽內容相同的藥品包裝物按標簽管理。（4601*）標簽、使用說明書經質量管理部門校對無誤后印制、發(fā)放、使用。39原料藥生產GMP管理5/8/2024（六）標簽、說明書、印字包材管理主要注意以下幾方面工作：1、根據藥監(jiān)部門有關規(guī)定和批件，建立標簽、說明書、印字包材等標準，式樣、實樣等存檔備查（包括文字內容、顏色裝飾性內容、紙質、規(guī)格、核對用編碼或計算機條碼）40原料藥生產GMP管理5/8/2024（六）標簽、說明書、印字包材管理2、管理文件中應規(guī)定印刷版本的管理和對印刷廠商的特殊要求，防止或盡可能減少印刷中發(fā)生的混淆和差錯。3、起草、校對、復核、批準等手續(xù)齊全4、入庫后抽樣檢驗41原料藥生產GMP管理5/8/2024（六）標簽、說明書、印字包材管理保管和領用：防止流入非法渠道1、標簽、說明書專人保管，領用（質量部、庫管、外包車間）；2、分品種、規(guī)格專柜（庫）存放；3、憑批包裝指令發(fā)放，按實際需要量領取，記數發(fā)放，退庫要記錄；4、印有批號的殘損或剩余標簽專人銷毀，記錄42原料藥生產GMP管理5/8/2024（七）管理制度和記錄物料管理制度應全面、具體、操作性強、批準程序齊全、存檔規(guī)范。記錄原始、真實、準確、完整、有可追溯性。43原料藥生產GMP管理5/8/2024（八）幾點工作建議

1、認真學習貫徹國家有關規(guī)定，了解掌握政策，做好培訓，便于做好物料管理工作；2、供應、倉庫、質量、生產等有關管理部門相互配合，理清程序、分清職責、銜接緊密，保證物料管理，降低成本；3、出現問題及時準確查找原因，盡可能減少損失。4、新版GMP的學習44原料藥生產GMP管理5/8/2024三、生產管理制藥企業(yè)應按照GMP要求對生產全過程進行監(jiān)控，以杜絕差錯和混淆，防止雜質和微生物的污染。檢查核心要求是生產必須嚴格遵守SMP、SOP規(guī)定，以確保所生產藥品的質量。45原料藥生產GMP管理5/8/2024三、生產管理

GMP要求主要內容：（一）生產工藝規(guī)程、崗位操作法和標準操作規(guī)程（二）物料平衡（三）批生產記錄（四）批次的劃分（五）生產操作采取措施防止污染和混淆（六）選用工藝用水（七）批包裝記錄（八）清場（九）生產設備管理（十）無菌藥品生產的一些要求46原料藥生產GMP管理5/8/2024（一）生產工藝規(guī)程、崗位操作法和標準操作規(guī)程概念：生產工藝規(guī)程：規(guī)定為生產一定數量成品所需起始原料和包裝材料的數量，以及工藝、加工說明、注意事項、包括生產過程中控制的一個或一套文件。其內容包括：品名、劑型、處方，生產工藝的操作要求，物料、中間產品、成品的質量標準和技術參數及貯存注意事項，物料平衡的計算方法，成品容器、包裝材料的要求等。47原料藥生產GMP管理5/8/2024生產工藝是由國家藥品監(jiān)督管理部門批準的，48原料藥生產GMP管理5/8/2024（二）物料平衡

概念：產品或物料的理論產量或理論用量與實際產量或用量之間的比較，并適當考慮可允許的正常偏差。49原料藥生產GMP管理5/8/202450原料藥生產GMP管理5/8/202451原料藥生產GMP管理5/8/202452原料藥生產GMP管理5/8/2024（二）物料平衡對物料平衡在正常范圍之外的情況，要認真調查分析，得出合理解釋、確認無潛在質量事故后，方可按正常產品處理。超差原因應清楚，解釋應合理，經QA確認，產品經全項檢驗并符合內控標準，批準放行。53原料藥生產GMP管理5/8/2024（三）批生產記錄

概念：批生產記錄是指一個批次的待包裝品或成品的所有生產記錄。批生產記錄能提供該批產品的生產歷史，以及與質量有關的情況。54原料藥生產GMP管理5/8/2024（三）批生產記錄生產流程：計劃指令準備操作結束

根據生產工藝和流程制定批生產記錄，體現：崗位生產記錄——各生產崗位或工序生產記錄制造生產記錄——待包裝品前所有崗位記錄全過程生產記錄——前處理工段、制造工段、包裝工段、所有崗位生產記錄55原料藥生產GMP管理5/8/2024（三）批生產記錄對批生產記錄的幾點要求1、批生產記錄須經生產、質量管理部門批準方可使用。2、批生產記錄內容包括：產品名稱，生產批號，生產日期，操作者、復核者的簽名，有關操作與設備，相關生產階段的產品數量，物料平衡的計算，生產過程的控制記錄及特殊問題記錄56原料藥生產GMP管理5/8/2024（三）批生產記錄3、批生產記錄應保持整潔、無撕毀和任意涂改現象。批生產記錄填寫錯誤時，應按規(guī)定更改。批生產記錄應按批號歸檔，保存至藥品有效期后一年。4、批生產記錄應及時填寫、字跡清晰、內容真實、數據完整，并由操作人及復核人簽字。5、按生產流程和時間排序裝訂存檔。6、批生產記錄要及時、具體，反映全過程生產操作。57原料藥生產GMP管理5/8/2024（四）批次的劃分概念：在規(guī)定限度內具有同一性質和質量，并在同一連續(xù)生產周期中生產出來的一定數量的藥品為一批。每批藥品均應編定生產批號（GMP6901*）批號：不同藥品有不同“批”的劃分原則，見GMP附錄。分為：無菌藥品、非無菌藥品、原料藥、生物制品、放射性藥品、中藥制劑、中藥飲片、醫(yī)用氧、（藥用輔料）等58原料藥生產GMP管理5/8/2024（四）批次的劃分批號編制和“批”的劃分應制訂標準操作規(guī)程（SOP）確保按SOP同一批號不會重復出現批號給定應有記錄。59原料藥生產GMP管理5/8/2024（五）生產操作采取措施防止污染和混淆內容如下：1、生產前應確認無上次生產遺留物：生產前檢查生產現場，按規(guī)定清潔。2、應防止塵埃產生和擴散：（1）在隔離區(qū)生產藥品（如青霉素、活性疫苗、活菌制劑等）或采用階段式生產方式，每生產一階段應隨即作較徹底清潔。60原料藥生產GMP管理5/8/2024（五）生產操作采取措施防止污染和混淆（2）有適當的緩沖間、壓差（記錄）及空氣凈化（3）設直排風或減少循環(huán)回風量（4）在易產生交叉污染的生產區(qū)穿防護服（5）采用有效清潔和降低污染的方法（6）使用“全封閉式生產系統(tǒng)”，不暴露藥品（7）對殘留物進行監(jiān)測（廠房、設施、設備等清潔驗證）（8）標明生產區(qū)域、設備、容器具等的清潔狀態(tài)61原料藥生產GMP管理5/8/2024（五）生產操作采取措施防止污染和混淆3、不同產品品種、規(guī)格的生產操作不得在同一操作間同時進行。（換品種應徹底清潔并驗證）有數條包裝線同時進行包裝時，應采用隔離等設施有效防止污染和混淆。無菌藥品生產直接接觸藥品的包裝材料不得回收使用4、有防止物料及產品所產生的氣體、蒸汽、噴霧物或生物體等引起交叉污染的措施62原料藥生產GMP管理5/8/20245、生產操作間、生產設備、容器應有所生產產品或物料的名稱、批號、數量等狀態(tài)標志。（物料標志、清潔標識、設備狀態(tài)標識，可合理簡化）6、限定使用時間：（1）無菌藥品生產直接接觸藥品的包材等清洗、干燥、滅菌到使用的最長儲存時間。（要有規(guī)定和狀態(tài)標示）63原料藥生產GMP管理5/8/2024（2）無菌藥品藥液從配制到滅菌或除菌過濾的時間間隔（3）非無菌液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等過程在規(guī)定時間完成（4）生產中藥提取物、非無菌軟膏劑、眼膏劑、栓劑的中間產品儲存期限和條件應規(guī)定（依據穩(wěn)定性考察）64原料藥生產GMP管理5/8/2024（五）生產操作采取措施防止污染和混淆7、其他：無菌藥品、原料藥、中藥等特性相關要求注：以上是生產過程控制中的必要措施65原料藥生產GMP管理5/8/2024（六）選用工藝用水概念：工藝用水是指藥品生產工藝中使用的水，包括：飲用水、純化水、注射用水（無菌注射用水），符合國家有關標準66原料藥生產GMP管理5/8/2024（六）選用工藝用水對工藝用水的要求：1、對配制藥品或可能直接接觸藥品的工藝用水相當于原料；2、工藝用水應符合質量標準。（1）飲用水標準（GB5749-85）（2）純化水、注射用水標準符合《藥典》67原料藥生產GMP管理5/8/2024（六）選用工藝用水3、根據水系統(tǒng)驗證結果，規(guī)定檢驗周期。例如：按規(guī)定驗證共進行了21天，結果合格，則檢驗的周期應為21天4、應有完整定期監(jiān)測記錄，檢驗記錄及報告。5、取樣點和使用點的設置應合理，監(jiān)控應到位6、各生產操作所選用的工藝用水應合理。（GMP附錄）68原料藥生產GMP管理5/8/2024（七）批包裝記錄批包裝記錄內容有：1、待包裝產品的名稱、批號、規(guī)格；2、印有批號的標簽和使用說明書及產品合格證；3、待包裝產品和包裝產品的領用數量及發(fā)放人、領用人、核對人簽名；4、已包裝產品數量；69原料藥生產GMP管理5/8/2024（七）批包裝記錄5、前次包裝操作的清場記錄（副本）及本次包裝清場記錄（正本）；6、本次包裝操作完成的檢驗核對結果、校對人簽名；7、生產操作負責人簽名；8、合箱記錄注：批包裝記錄應納入批生產記錄70原料藥生產GMP管理5/8/2024（七）批包裝記錄應注意：1、指令、時間、品種等主要信息2、檢查包裝標簽等是否與藥品相配套3、重要工序操作員和負責人應簽名4、包裝線、包裝機編號5、附包材實樣6、標簽等包材領用、發(fā)放、使用、殘損、銷毀數量應詳細核對并記錄71原料藥生產GMP管理5/8/2024（八）清場每批藥品的每一生產階段完成后必須由生產操作人員清場，填寫清場記錄。內容略。清場記錄填寫完整并納入批生產記錄72原料藥生產GMP管理5/8/2024（九）生產設備管理在現代化較強制藥生產企業(yè)中，生產設備對藥品生產起著直接而十分重要的作用。1、配備技術能力較強的專業(yè)設備管理人員，對設