關于固體分散體包合物和微粒分子、膠態、微晶無定形狀態難溶性藥物固體分散體固體分散技術：載體材料水溶性、難溶性、腸溶性第2頁,共96頁，2024年2月25日，星期天固體分散體的用途1、提高難溶性藥物的溶解度和溶解速率，增加藥物的生物利用度。2、阻止藥物釋放，達到緩釋或控釋目的。3、提高藥物的選擇性，減少藥物的副作用，制成新劑型。第3頁,共96頁，2024年2月25日，星期天固體分散體進一步加工膠囊劑片劑軟膏劑滴丸栓劑………固體分散體是制藥中間體，可根據各種用藥目的，進一步制成各種制劑第4頁,共96頁，2024年2月25日，星期天目前，已上市的產品有:諾華(Novartis)公司的抗真菌藥灰黃霉素griseofulvin,Gris-PEG)；禮萊(Lilly)公司的抗焦慮藥大麻隆羅氏(Roche)公司的抗病毒藥沙奎那韋(日本藤澤藥業)的免疫抑制藥他克莫司西安楊森制藥公司的抗真菌藥伊曲康唑(itraconazole,。阻礙SD廣泛商業化的因素,主要包括貯存期穩定性、釋藥機制、擴大生產問題。第5頁,共96頁，2024年2月25日，星期天2.固體分散體的優勢：

固體分散體是利用不同性質的載體使藥物在高度分散狀態下，可達到不同要求的用藥目的：增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率，提高藥物生物利用度；延緩或控制藥物釋放；控制藥物在小腸特定部位釋放；利用載體的包蔽作用，增加藥物穩定性；掩蓋藥物的不良臭味和刺激性；使液體藥物固體化。第6頁,共96頁，2024年2月25日，星期天速釋型＝藥物＋水溶性載體

緩釋型＝藥物＋水不溶性（脂溶性）載體

例如：磺胺嘧啶＋EC乙醇藥液蒸發乙醇固體分散體布洛芬＋EudragitL丙酮固體分散體

(T50=5hr,8hr釋藥近于完全）腸溶性＝藥物＋腸溶載體

例如：硝苯地平＋HP－55腸溶性固體分散體3、固體分散體的類型（1）按釋藥性能分為：第7頁,共96頁，2024年2月25日，星期天（2）按分散狀態分類

簡單低共熔混合物

固態溶液

共沉淀物藥物在載體中或載體在藥物中以分子狀態分散藥物以非晶形無定形分散藥物以微晶形式分散于載體成物理混合物第8頁,共96頁，2024年2月25日，星期天二、載體材料組成:藥物+載體材料第9頁,共96頁，2024年2月25日，星期天常用載體材料水溶性難溶性腸溶性聚乙二醇類(PEG)

聚維酮類(PVP)表面活性劑類有機酸類纖維素(EC)聚丙烯酸樹脂類纖維素類(CAP)聚丙烯酸樹脂類(Ⅱ、Ⅲ號)第10頁,共96頁，2024年2月25日，星期天(1)安全：無毒、無致癌。(2)有效：使藥物達到最佳的分散效果。(3)穩定：不與藥物反應，不影響藥物的穩定性、測定。(4)經濟:價廉。載體材料具備的條件：第11頁,共96頁，2024年2月25日，星期天載體材料的作用：（1）對藥物的促進作用：－－速效原理

A.提高藥物的可潤濕性

B.保證藥物的高分散性

C.對藥物有抑晶作用（2）對藥物的抑制作用：－－緩釋原理藥物分散在疏水、脂質載體材料形成的網狀骨架結構,第12頁,共96頁，2024年2月25日，星期天（一）水溶性載體材料

1．聚乙二醇類（PEG）2．聚維酮類（PVP）3．表面活性劑類4．尿素5．有機酸類6．糖類、醇類與其他聚乙二醇類復合載體第13頁,共96頁，2024年2月25日，星期天1.熔融法2.溶劑法3.溶劑-熔融法4.溶劑-噴霧5.研磨法6.其它方法三、固體分散體的制備第14頁,共96頁，2024年2月25日，星期天熔融法第二部分中藥制劑成型的新技術、新工藝、新輔料藥物載體共同熔融分散載體熔融藥物冷卻成型第15頁,共96頁，2024年2月25日，星期天熔融法藥物與載體材料混勻加熱至熔融在劇烈攪拌下迅速冷卻成固體關鍵：由高溫迅速冷卻，大量晶核迅速形成，藥物高度分散，而非粗晶。第16頁,共96頁，2024年2月25日，星期天藥物與載體材料共同溶于有機溶劑蒸去有機溶劑，使藥物與載體材料同時析出藥物+載體材料的共沉淀固體分散體溶劑法（有機溶劑）第17頁,共96頁，2024年2月25日，星期天（一）熔融法優點：1、簡單經濟，

2、適用于熱穩定藥物。

3、適用于熔點低，不溶于有機溶劑的載體材料，PEC類、枸櫞酸、糖類等。缺點：藥物可能發生分解和蒸發。固體分散體的制備方法：第18頁,共96頁，2024年2月25日，星期天(二).溶劑法（共沉淀法）：優點：適用于對熱不穩定或易揮發的藥物，缺點：有機溶劑的用量較大，成本高。固體分散體的制備方法：(三).溶劑--熔融法：優點：藥物受熱時間短、穩定，產品質量好，適用于液態藥物，如魚肝油等，缺點：只適用于劑量小于50mg的藥物。第19頁,共96頁，2024年2月25日，星期天固體分散體的制備方法：(四).溶劑--噴霧（冷凍）干燥法：適用對熱不穩定的藥物。(五).研磨法：優點：不需要加溶劑，借助機械力降低藥物的粒度。第20頁,共96頁，2024年2月25日，星期天1、固體分散技術適用于劑量小的藥物，固體藥物：5%--20%，液態藥物：〈10%。2、載體材料的選擇

A.決定固體分散體的溶出速率

B.決定制備方法

C.與老化有關注意：第21頁,共96頁，2024年2月25日，星期天舉例：隱丹參酮－PEG固體分散體PEG4000熔融隱丹參酮冷卻固體分散體干燥、粉碎第22頁,共96頁，2024年2月25日，星期天隱丹參酮不同劑型的比較溶出度（％）第23頁,共96頁，2024年2月25日，星期天隱丹參酮不同劑型的比較生物利用度第24頁,共96頁，2024年2月25日，星期天五.固體分散體的驗證熱分析法

X射線衍射法紅外光譜法溶解度及溶出速率核磁共振譜法第25頁,共96頁，2024年2月25日，星期天顆粒片劑粉末加工第26頁,共96頁，2024年2月25日，星期天第二節包合物

一、概述包合物系指一種藥物分子被全部或部分包嵌于另一種物質分子的空穴結構中，形成一類獨特形式的絡合物。由主分子和客分子兩種組分加合而成。主分子一般具有較大的空穴結構。是物理過程。第27頁,共96頁，2024年2月25日，星期天具有包合作用的外層分子稱為主分子(hostmolecule)，被包合到主分子空間中的小分子物質，稱為客分子（guestmolecule或enclosedmolecule）。包合物的類型:

①管狀包合物：是由一種分子構成管狀或筒形空洞骨架，另一種分子填充其中而成。尿素、環糊精、硫脲、去氧膽酸等均能與客分子形成管狀包合物。第28頁,共96頁，2024年2月25日，星期天②層狀包合物某些表面活性劑能形成層狀的膠團，當藥物進入膠團時就構成了層狀包合物。例如月桂酸鉀使乙苯增溶時，乙苯可存在于表面活性劑親油基的層間，形成層狀包合物。非離子型表面活性劑使維生素Ａ棕櫚酸酯增溶，其結構也可認為是層狀包合物。

第29頁,共96頁，2024年2月25日，星期天③籠狀包合物是客分子進入由幾個主分子構成的籠狀晶格中而成的包合物。其空間完全閉合且包接過程為非化學結合，包合物的形成主要取決于主分子和客分子的大小。

第30頁,共96頁，2024年2月25日，星期天優勢：溶解度增大穩定性提高液體藥物粉末化，防止揮發掩蓋不良氣味或味道調節釋放速率提高生物利用度降低藥物的刺激性與毒副作用第31頁,共96頁，2024年2月25日，星期天二、包合材料（一）

環糊精環糊精（Cyclodextrin,CD）系淀粉經酶解環合后得到的由6~10個D葡萄糖分子連接而成的環狀低聚糖化合物。常見的環糊精是有6（或7、8）個葡萄糖分子通過α-1，4苷鍵連接而成，分別稱為α-CD、β-CD、γ-CD。第32頁,共96頁，2024年2月25日，星期天β環糊精最為常用結構：環狀中空立體筒狀,來源：將淀粉用由土壤中分離的嗜堿性芽孢桿菌，培養得到的堿性淀粉酶水解而得。特點：其孔隙徑為0.6-1nm，與藥物以適當處理后，可將藥物包含于其環狀結構中形成超微囊狀包含物，供口服或注射，在體內以酶水解釋放出藥物，因其超微結構，呈分子狀故分散效果較好，易于吸收，且因其劑型類似微型膠囊，釋藥緩慢，副反應低。第33頁,共96頁，2024年2月25日，星期天圖1β－環糊精中葡萄糖連接方式第34頁,共96頁，2024年2月25日，星期天表11-1三種環糊精的基本性質項目α-CDβ-CDγ-CD葡萄糖單體數678分子量97311351297分子空穴內徑0.45~0.6nm0.7~0.8nm0.85~1.0nm空穴深度0.7~0.8nm0.7~0.8nm0.7~0.8nm[α]D25(H2O)+150.5o+162.5o+177.4o溶解度(g/L,20℃)14518.5232結晶形狀針狀棱柱狀梭柱狀第35頁,共96頁，2024年2月25日，星期天環糊精包合物的結構環糊精包合物可能主要有如下兩種形式，即1:1分子比包合和1：2分子比包合，見下圖。第36頁,共96頁，2024年2月25日，星期天環糊精包封藥物的立體結構

伯羥基仲羥基第37頁,共96頁，2024年2月25日，星期天（二）環糊精衍生物由于在β-CD的圓筒兩端有7個伯羥基和14個仲羥基，其分子內（或分子間）的氫鍵阻止水分子的水化，使β-CD水溶性較小。如果將甲基、乙基、羥丙基、羥乙基等基團引入到β-CD分子中與羥基進行烷基化反應（例如形成羥丙基-β-CD），可以破壞分子內氫鍵的形成，使β-CD的理化性質特別是水溶性發生顯著改變。

第38頁,共96頁，2024年2月25日，星期天

β-環糊精的衍生物

第39頁,共96頁，2024年2月25日，星期天常用的包合方法:

1.飽和水溶液法2.研磨法3.冷凍干燥法4.噴霧干燥法5.超聲波法第40頁,共96頁，2024年2月25日，星期天包合材料飽和水溶液加藥攪拌洗滌干燥冷凍干燥噴霧干燥包合材料加水成糊狀加藥研磨干燥洗滌干燥飽和水溶液法研磨法過濾第41頁,共96頁，2024年2月25日，星期天

1、飽和水溶液法（重結晶或共沉淀法）藥物+CYD飽和液攪拌混懸液過濾、干燥包合物 先將環糊精(主分子)配制成飽和水溶液，加入客分子化合物(一般與主分子之比為1:1)，混合30min以上，所成的包含物幾乎定量地分離出來，但是有些水中溶解度大的客分子化合物，有一部分包含物仍溶解在溶液中，可加入一種有機溶劑，促使析出沉淀。 水中不溶的固體客分子化合物，需有用少量溶劑如丙酮、異丙醇等溶解后再混入飽和水溶液中。

第42頁,共96頁，2024年2月25日，星期天飽和水溶液法實例：丹皮酚β環糊精包合物

按10比1的比例,稱取Pae適量,以無水乙醇分散,緩慢加入到45℃飽和βCD溶液中,恒溫攪拌轉速900r/min,連續包合1.5h,放置室溫,再置冰箱內冷藏24h析晶,過濾沉淀物,少量純化水洗滌后,再用適量乙酸乙酯洗滌3次,50℃熱風吹干,得白色疏松狀包合物粉末。攪拌藥物+CYD飽和水溶液包合物溶液包合物終產品過濾過篩、干燥第43頁,共96頁，2024年2月25日，星期天第44頁,共96頁，2024年2月25日，星期天

2、研磨法

CYD+水（1:2-5)+藥物研勻至糊狀低溫干燥、溶劑洗凈、干燥包合物

VA酸乙醚液+?－cyd熱水糊充分研磨、揮去乙醚半固體物遮光的干燥器減壓干燥包合物

將環糊精與1-5倍量水研勻，加入客分子化合物(水難溶性的應先溶于少量有機溶劑中)，充分研磨至成糊狀物，低溫干燥后，再用有機溶劑洗凈后，干燥而得第45頁,共96頁，2024年2月25日，星期天研磨法實例:維甲酸β-CD包合物

維甲酸與β-CD按摩爾數比1:5投料，將環糊精于50℃水浴中用適量蒸餾水研成糊狀，維甲酸用適量乙醚溶解后加入到上述糊狀液中，充分研磨，待揮去乙醚時糊狀液已變成半固體狀物，將此物放于遮光的干燥器中進行減壓干燥數日即得。CYD糊狀物包合物糊狀物包合物終產品加藥研磨干燥洗滌再干燥第46頁,共96頁，2024年2月25日，星期天

3、冷凍干燥法

鹽酸異丙嗪（易氧化）+?－CYD（熱液）

攪0.5hr泠凍過夜、泠凍干燥白色粉末

如制得的包合物易溶與水、不易析出或在干燥條件下易分解、變色的藥物的包合；成品疏松、溶解度好可制成粉針劑。

第47頁,共96頁，2024年2月25日，星期天冷凍干燥法實例：大蒜油HPCD包合物凍干粉

配制10%HPCD水溶液,加入大蒜油適量,恒溫磁力攪拌一定時間后,0.45μm微孔濾膜濾過,調節pH5.0,即得大蒜油HPCD包合物水溶液,加入適量甘露醇后,分裝于5ml西林瓶中,-80℃預凍10h后,置冷凍干燥機中,凍干24h,鋁蓋壓封,即得大蒜油HPCD包合物凍干粉。CYD水溶液加藥攪拌包合物水溶液包合物洗滌干燥終產品冷凍干燥第48頁,共96頁，2024年2月25日，星期天

4、噴霧干燥法

適用于難溶性、疏水性藥物

制得的包合物易溶于水，遇熱性質較穩定，干燥溫度高，受熱時間短。

如：地西泮（安定）不溶于水，極易溶于氯仿。

地西泮～?－cyd包合物溶解度提高生物利用度提高

第49頁,共96頁，2024年2月25日，星期天噴霧干燥實例:鹽酸異丙嗪-β-CD的制備

按1︰1摩爾比稱取藥物和β-CD適量，β-CD用水加熱至60度溶解成飽和溶液，加入藥物攪拌30min，放冷過濾，置噴霧干燥器噴霧干燥。噴霧干燥條件如下：進口溫度130℃

，出口溫度86℃

，流量2.5ml/min，壓縮空氣500ml/h。CYD水溶液加藥攪拌包合物水溶液包合物噴霧干燥終產品過濾第50頁,共96頁，2024年2月25日，星期天四、包合物的驗證1.相溶解度法2.X射線衍射法3.熱分析法4.紅外光譜法第51頁,共96頁，2024年2月25日，星期天1相溶解度法溶出度法不僅用于包合物的生成，也可以證實或評價形成包合物的增溶效果，其方法是通過繪制溶解度曲線進行判斷。通過測定藥物在不同濃度的環糊精溶液中的溶解度，繪制溶解度曲線。以藥物濃度為縱坐標，環糊精濃度為橫坐標作相溶解度圖。從曲線上判斷是否生成包合物。

第52頁,共96頁，2024年2月25日，星期天2.X-射線衍射法X-射線衍射法是一種鑒定晶體化合物的常用技術，各晶體物質在相同的角度處具有不同的晶面間距，從而顯示衍射峰。例如，在萘普生（NAP）的包合物鑒定中，機械混合物顯示了萘普生和β-CD的衍射譜重疊，而包合物的衍射峰很少、強度小且很寬，從而表明：該包合物是無定形狀態，包合物已經形成（如圖18-11所示）。

第53頁,共96頁，2024年2月25日，星期天

圖18-11NAP及其?-CD的包合物等的X-射線譜

1.NAP2.?-CD3.機械混合物4.包合物第54頁,共96頁，2024年2月25日，星期天

3.熱分析法熱分析法中包括差熱分析法（differentialthermalanalysis，DTA）和差示掃描量熱法（differentialscarnningcalorimetry，DSC）是鑒定是否形成了包合物的常用檢測方法。

鑒定時測定客分子藥物、環糊精、包合物、物理混合物各自的DTA曲線，由DTA曲線上的吸收峰及溫差的變化可顯示包合物是否形成。

第55頁,共96頁，2024年2月25日，星期天4.紅外光譜法紅外光譜法是比較藥物包合前后在紅外區吸收的特征，根據吸收峰的變化情況（吸收峰的降低、位移或消失），證明藥物與環糊精產生的包合作用，并可確定包合物的結構。可以分別做藥物、環糊精、二者機械混合物和包合物的紅外吸收光譜并進行比較。該法主要用于含羰基藥物的包合物檢測。第56頁,共96頁，2024年2月25日，星期天第四節微粒一概述微粒1~1000m微球microsphere微囊microcapsule第57頁,共96頁，2024年2月25日，星期天微囊

利用天然的或合成的高分子材料作為囊膜壁殼，將液體或固體藥物包裹成直徑1-5000um的微小藥庫型膠囊。微囊的組成：囊芯物和囊材（殼）微球微球是使藥物溶解（或分散于）高分子材料骨架中所制成的骨架型微小球狀實體。微囊和微球粒徑同屬微米級，統稱微粒第58頁,共96頁，2024年2月25日，星期天微球與微囊的區別？一個在裸奔→微球微球從內到外成分都一樣，沒有包裹；微囊是有囊包裹的，囊內有藥物，囊可被消化道分解。

第59頁,共96頁，2024年2月25日，星期天微囊化目的①掩蓋藥物的不良氣味與口味②提高藥物的穩定性③防止藥物在胃內失活或減少對胃的刺激性④使液態藥物固態化便與應用與貯存⑤減少復方藥物的的配伍變化⑥可制備緩釋或控釋制劑⑦使藥物濃集于靶區，提高療效，降低毒副作用⑧可將活細胞或生物活性物質包裹第60頁,共96頁，2024年2月25日，星期天粉末包衣－流化床法，遮味或減少刺激性緩釋微球注射劑微粒制劑成功例亮丙瑞林PLGA微球注射劑納曲酮PLGA微球注射劑醋酸那法瑞林緩釋微球埋植劑醋酸布舍瑞林緩釋微球埋植劑國內：丙氨瑞林、納曲酮（進行中）氟尿嘧啶（已獲新藥批文）順鉑、卡鉑、環磷酰胺、甲氨喋呤、疏基嘌呤等（已獲臨床研究批文）第61頁,共96頁，2024年2月25日，星期天1．囊心物囊心物（corematerials）除主藥外可以包括提高微囊化質量而加入附加劑，如穩定劑、稀釋劑以及控制釋放速率的阻滯劑、促進劑、改善囊膜可塑性的增塑劑等。囊心物可以是固體、也可以是液體。二、微球和微囊的載體材料

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第62頁,共96頁，2024年2月25日，星期天2．囊材一般要求是：（1）性質穩定；（2）有適宜的釋放速率；（3）無毒、無刺激性；（4）能與主藥配伍，不影響藥物的含量測定；（5）有一定的強度及可塑性；（6）具有符合要求的黏度、滲透性、溶解性等。二、微球和微囊的載體材料

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第63頁,共96頁，2024年2月25日，星期天（一）天然高分子囊材無毒、穩定、成膜性好。明膠gelatin：平均分子量1.5至2.5萬的混合物水溶性蛋白酸水解的明膠為A型明膠等電點7-9堿水解的明膠為B型等電點4.7-5明膠可生物降解，幾乎無抗原性常用量20-100g/L二、微球和微囊的載體材料

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第64頁,共96頁，2024年2月25日，星期天阿拉伯膠Arabicaacacia系由糖苷酸及阿拉伯酸的鉀、鈣、鎂鹽所組成。常與明膠等量配合,作囊材的用量20-100g/L，也可與白蛋白配合作復合材料。殼聚糖Chitosan由甲殼素脫乙酰化制得的一種天然聚陽離子多糖。可溶于酸或酸性溶液，無毒、無抗原，在體內能被溶酶菌等酶解，具有優良的生物降解性和成膜性二、微球和微囊的載體材料

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第65頁,共96頁，2024年2月25日，星期天海藻酸鹽Alginate系多糖類化合物，常用稀堿從褐藻中提取而得。海藻酸鈉可溶于不同溫度的水中，不溶于乙醇、乙醚及其它有機溶劑，不同產品的粘度有差異。因海藻酸鈣不溶于水，故可用海藻酸鈉。加CaCl2可使之固化成球/囊,常用量10g/L。二、微球和微囊的載體材料

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第66頁,共96頁，2024年2月25日，星期天（二）半合成高分子囊材羧甲基纖維素鈉CMC-Na屬陰離子型的高分子電解質，常與明膠配合作為復合囊材，一般配成1-5g/LCMC-Na和30g/L明膠，再按2；1混合。醋酸纖維素酞酸酯醋酸纖維素酞酸酯（CAP）在強酸中不溶解，可溶于pH6以上的水溶液。可單獨作為囊材，一般用30g/L，也可與明膠合用。二、微球和微囊的載體材料

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第67頁,共96頁，2024年2月25日，星期天乙基纖維素Ethylcellulose甲基纖維素Methylcellulose羥丙甲纖維素Hydroxylmethylcellulose二、微球和微囊的載體材料

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第68頁,共96頁，2024年2月25日，星期天（3）合成高分子囊材聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸(PLA)、聚丙烯酸樹脂、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚氰基丙烯酸烷酯、乙交酯丙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG)、ε-己內酯與丙交酯嵌段共聚物、聚合酸酐及羧甲基葡聚糖等。其特點是無毒、成膜及成球性好、化學穩定性高，可用于注射。二、微球和微囊的載體材料

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第69頁,共96頁，2024年2月25日，星期天

分為物理化學法、物理機械法、化學法（一）物理化學法本法微囊化在液相中進行，囊心物與囊材在一定條件下形成新相析出，故又稱為相分離凝聚法（phaseseparationcoacervation）。其微囊化步驟大體上可分為4步:囊心物的分散囊材的加入囊材的沉積囊材的固化三、微囊的制備

Preparationsofmicrocapsules第70頁,共96頁，2024年2月25日，星期天1．單凝聚法單凝聚法（simplecoacervation）是相分離法中的較常用的一種，它是在高分子囊材（如明膠）溶液中加入凝聚劑以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊的方法。原理：如將藥物分散在明膠材料溶液中，然后加入凝聚劑（可以是強親水性電解質硫酸納溶液，或乙醇等），由于明膠分子水合膜的水分子與凝聚劑結合，使明膠的溶解度降低，分子間形成氫鍵，最后從溶液中析出而凝聚形成囊。三、微囊的制備

Preparationsofmicrocapsules第71頁,共96頁，2024年2月25日，星期天以明膠為囊材的單凝聚法的制備工藝流程第72頁,共96頁，2024年2月25日，星期天2．復凝聚法復凝聚法（complexcoacervation）系指使用兩種帶相反電荷的高分子材料作為復合囊材，在一定條件下交聯且與囊心物凝聚成囊的方法。可作為復合材料的有明膠與阿拉伯膠（或CMC或CAP等多糖）、海藻酸鹽與殼聚糖、海藻酸與白蛋白、白蛋白與阿拉伯膠等。三、微囊的制備

Preparationsofmicrocapsules第73頁,共96頁，2024年2月25日，星期天復凝聚法的基本原理：以明膠與阿拉伯膠為例，將明膠溶液的pH值自等電點以下使之帶正電（pH4.0-4.5），而阿拉伯膠仍帶負電，由于電荷互相吸引，交聯形成正、負離子的絡合物，溶解度降低而凝聚成囊。復凝聚法是經典的微囊化方法，它操作簡便、易于掌握，適合于難溶性藥物的微囊化。三、微囊的制備

Preparationsofmicrocapsules第74頁,共96頁，2024年2月25日，星期天圖明膠與阿拉伯膠制備的空白微囊共聚焦激光掃描顯微鏡照片（每小格代表1μm）。A，用FITC(fluoresceinisothiocyanate)標記明膠和未標記的阿拉伯膠合用制備空白微囊的共聚焦激光掃描顯微鏡照片見；B，用未標記明膠和RBITC(rhodamineBisothiocyanate)標記的阿拉伯膠制備的空白微囊照片。第75頁,共96頁，2024年2月25日，星期天圖將分別用FITC標記明膠與RBITC標記的阿拉伯膠合用制備的微囊共聚焦激光掃描顯微鏡照片（每小格代表1μm）。第76頁,共96頁，2024年2月25日，星期天3．溶劑–非溶劑法溶劑–非溶劑法（solvent-nonsolvent）是囊材溶液中加入一種對囊材不溶的溶劑（非溶劑），引起相分離，而將藥物包裹成囊的方法。常用囊材、溶劑與非溶劑：乙基纖維素/四氯化碳/石油醚等。藥物可以是固態或液態，但必須對溶劑和非溶劑均不溶解，也不起反應。第77頁,共96頁，2024年2月25日，星期天4．改變溫度法本法不加凝聚劑，而通過控制溫度成囊。乙基纖維素素EC作囊材時，可先在高溫下溶解，后降溫成囊。用聚異丁烯（PIB）作穩定劑可改善微囊間的粘連。典型的成囊系統：PIB/EC/環己烷組成三元系統，在80℃溶解成均勻溶液，緩慢冷至45℃，再迅速冷至25℃，EC可凝聚成囊。第78頁,共96頁，2024年2月25日，星期天5．液中干燥法從乳狀液中除去分散相揮發性溶劑以制備成微囊的方法稱為液中干燥法（in-liquiddrying），也稱為乳化-溶劑揮發法。液中干燥法的干燥工藝包括兩個基本過程溶劑萃取過程（兩液相之間）和溶劑蒸發過程。第79頁,共96頁，2024年2月25日，星期天第80頁,共96頁，2024年2月25日，星期天液中干燥法聚乳酸藥物呈溶解或混懸狀態二氯甲烷三氯甲烷乙酸乙酯O/W乳化劑的水溶液PVAGelatinHPMCMCsurfactantPLAPLGAPHBO/W型乳狀液攪拌使溶液揮發固化微球/囊倒入大量萃取溶液中固化微球/囊Solventevaporation/extraction第81頁,共96頁，2024年2月25日，星期天連續相（水溶液）分散相脂溶性藥物O/W液中干燥法第82頁,共96頁，2024年2月25日，星期天W/O水溶性藥物連續相（有機溶劑）分散相液中干燥法第83頁,共96頁，2024年2月25日，星期天W/O/W水溶性藥物連續相（水溶液）分散相WWO液中干燥法第84頁,共96頁，2024年2月25日，星期天空囊工藝：阿拉伯膠水溶液＋乙酸乙酯（內溶EC，臨苯二甲酸二丁酯做增塑劑），形成W/O形乳劑（見a），再放入阿拉伯膠水溶液中形成W/O/W（見b），揮發有機溶劑（乙酸乙酯），形成微囊沉淀與水，過濾得