美國國家脂質學會（NLA）

血脂異常管理提議

強調以致動脈粥樣硬化性膽固醇（非HDL-C與LDL-C）為主要干預靶點，教授組認為非HDL-C比LDL-C更適于作為主要干預目標，故優先推薦繼續強調以改進生活方式為基石、以他汀類藥品為主要伎倆綜合干預策略依據患者動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）風險確定干預強度血脂管理新選擇PCSK抑制劑第1頁美國國家脂質學會（NLA）

血脂異常管理提議降膽固醇治療目標值危險分層治療目標值考慮藥品治療非HDL-C（LDL-C）mg/dL低危<130

（<100）≥190（≥160）中危<130

（<100）≥160（≥130）高危<130

（<100）≥130（≥100）極高危<100

（<70）≥100（≥70）對于ASCVD或糖尿病患者，不論基線致動脈粥樣硬化膽固醇水平怎樣，應馬上使用中等或高強度他汀治療血脂管理新選擇PCSK抑制劑第2頁不過，他汀治療不能滿足臨床需求盡管他汀是當前預防心血管事件最有效治療藥品，但不能完全滿足臨床需求。部分心血管疾病高危患者已接收最大劑量他汀后仍存在較高心血管疾病風險。比如，在PROVE-IT研究中，強化他汀治療患者仍有較大心血管事件殘余風險，在2年研究中發生風險達22.4%。另一類剩下生命心血管疾病風險增加則為患有遺傳疾病患者，如家族性高膽固醇血癥患者LDL-C顯著升高，超出50%這類患者在服用最大劑量最強效他汀后LDL-C仍未能達標。血脂管理新選擇PCSK抑制劑第3頁部分患者不能耐受他汀治療另外，盡管他汀普通耐受性良好，但其副作用使得部分患者難以足量服用。有些則根本難以耐受他汀治療，有些患者因為副作用（如肌痛和橫紋肌溶解）只能接收小劑量他汀治療。NLA一項調查發覺，約12%患者會中止他汀治療，其中62%患者是因為副作用原因。血脂管理新選擇PCSK抑制劑第4頁除了他汀，降低LDL-C降低心血管事件，還有其它選擇嗎？LDL-CTRL:CM&VLDLHDL-C除了他汀我還怕誰？血脂管理新選擇PCSK抑制劑第5頁IMPROVE-IT:研究設計ACS后穩定狀態≤10天患者LDL-C≤125mg/dL（或之前使用他汀治療≤100mg/dL）ASA+標準治療雙盲N=18,000辛伐他汀40mg依折麥布/辛伐他汀10/40mg隨訪第30天及每4個月時間：直至5250個事件（平均隨訪7年，共9年）主要終點：心血管死亡、心梗、因不穩定心絞痛住院、血運重建（隨機后＞30天）或卒中血脂管理新選擇PCSK抑制劑第6頁HRSimva*

EZ/Simva*

p-valueAll-cause

deathCVDCHDMIStrokeIschemic

strokeCor

revasc

≥

30dUACVD/MI/stroke0.991.000.960.870.860.790.951.060.9015.3

6.8

5.814.8

4.8

4.123.4

1.922.215.4

6.9

5.713.1

4.2

3.421.8

2.120.4

0.7820.997

0.499

0.002

0.052

0.008

0.107

0.618

0.003Ezetimibe/Simva

BetterSimva

BetterIndividual

CardiovascularEndpoints

and

CVD/MI/Stroke0.61.01.4

*7-yearevent

rates

(%)血脂管理新選擇PCSK抑制劑第7頁膽固醇酯轉運蛋白（CETP)抑制劑前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK-9）抑制劑新型靶點藥品研究帶來曙光血脂管理新選擇PCSK抑制劑第8頁血脂管理新選擇PCSK抑制劑第9頁研究背景：隨機雙盲試驗，研究分為三期，在全球近540個心臟中心開展，共納入12,000多名高危嚴重心血管患者，意在研究CETP抑制劑Evacetrapib對心血管事件影響

ACCELERATE大型調查研究試驗

膽固醇酯轉移蛋白抑制劑再遇滑鐵盧Evacetrapib：禮來企業研發膽固醇酯轉移蛋白抑制劑(CETP)，年10月份宣告提前終止對這種新藥研發，在年ACC上公布了該研究詳細情況研究結果CETP:膽固醇酯轉移蛋白抑制劑；HDL:高密度脂蛋白；LDL:低密度脂蛋白LDL水平0-50-30020-2048121620242832-4010-10平均差異=37%Evacetrapib撫慰劑平均LDL-C=55mg/dL平均LDL-C=84mg/dLLDL-C改變百分比(%)月HDL水平-252575125175048121620242832平均HDL-C=104mg/dL平均差異=130%平均HDL-C=46mg/dLEvacetrapib撫慰劑HDL-C改變百分比(%)月事件發生率00515201048121620242836HR=1.0195%CI,0.91-1.12P=0.85Evacetrapib,774例事件(12.8%)撫慰劑,768例事件(12.7%)累積事件發生率(%)月CETP抑制劑Evacetrapib升高HDL同時降低了LDL，但并未影響主要終點發生率，所以試驗被提前終止主要終點：心血管死亡、心梗、卒中、冠脈血運重建或心絞痛住院復合事件，試驗原本預計連續到1670例患者發生主要終點及700例心血管死亡、心梗或卒中，最少隨訪1.5年。Evacetrapib組N=6046撫慰劑N=604612092例血管高危患者，30天至365天內發生ACS、外周動脈疾病、糖尿病伴發冠心病或腦血管病RNichollsSJ,etal.ImpactoftheCholesterylEsterTransferProteinInhibitorEvacetrapibonCardiovascularEvents:ResultsoftheACCELERATEtrial.Abstracts404-08.ACC.血脂管理新選擇PCSK抑制劑第10頁血脂管理新選擇PCSK抑制劑第11頁血脂管理新選擇PCSK抑制劑第12頁使用單克隆抗體抑制PCSK-9血脂管理新選擇PCSK抑制劑第13頁14PCSK9andLDL-RBrautbar,A.&Ballantyne,C.M.Nat.Rev.Cardiol.8,253–265()PCSK9inhibitor血脂管理新選擇PCSK抑制劑第14頁正在研發中PCSK-9抑制劑血脂管理新選擇PCSK抑制劑第15頁5年后降脂藥品市場分析血脂管理新選擇PCSK抑制劑第16頁已接收他汀治療高膽固醇血癥患者

使用PCSK9抑制劑顯著降低LDL-Ca.MckenneyJM,etal.JAmCollCardiol,,59:2344-2352.b.BallantyneCM,etal.JAmCollCardiol,,63:A1374.c.GiuglianoRP,etal.Lancet,,380:-.血脂管理新選擇PCSK抑制劑第17頁單用PCSK9抑制劑調脂療效KorenMJ,etal.Lancet,,380:1995-.血脂管理新選擇PCSK抑制劑第18頁ODYSSEYOutcomes試驗：Alirocumab降低血脂和心血管事件有效性和安全性

研究設計NEJM,March15,,

DOI:10.1056/NEJMoa1501031血脂管理新選擇PCSK抑制劑第19頁ODYSSEYOutcomes試驗：不良事件NEJM,March15,,

DOI:10.1056/NEJMoa1501031血脂管理新選擇PCSK抑制劑第20頁ODYSSEYOutcomes試驗：降低LDL-CNEJM,March15,,

DOI:10.1056/NEJMoa1501031血脂管理新選擇PCSK抑制劑第21頁ODYSSEYOutcomes試驗：心血管死亡NEJM,March15,,

DOI:10.1056/NEJMoa1501031血脂管理新選擇PCSK抑制劑第22頁OSLER試驗：Evolocumab降低血脂和心血管事件有效性和安全性研究設計：以2:1百分比接收evolocumab(140mgQ2Wor420mgQM)加上標準治療或單用標準治療

隨訪病人中位數11.1個月，評價血脂水平、安全性和心血管事件包含死亡、MI、不穩定心絞痛、冠心病住院、卒中、TIA、心衰NEJM,March15,,DOI:10.1056/NEJMoa1500858血脂管理新選擇PCSK抑制劑第23頁OSLER試驗：LDL-C水平LDL

Cholesterol

(mg/dl)140100120806040200Base-line412243648WeeksNo.

at

RiskStandard

therapyEvolocumabAbsolute

reduction

(mg/dl)Percentage

reductionP

value39486460.445.3<0.0011388287173.460.9<0.0011376282870.458.8<0.00140284172.754.0<0.0011219250870.558.4<0.00114892976Standard

therapyEvolocumabNEJM,March15,,DOI:10.1056/NEJMoa1500858血脂管理新選擇PCSK抑制劑第24頁

OSLER試驗：累計心血管事件發生率NEJM,March15,,DOI:10.1056/NEJMoa1500858血脂管理新選擇PCSK抑制劑第25頁GAUSS-3研究：觀察兩種他汀選擇策略依折麥布與PCSK9抑制劑治療結果研究背景因為大部分他汀不耐受患者不伴隨肌酸激酶升高，他汀不耐受真實百分比不明確，所以對他汀不耐受進行診療常規是基于患者癥狀自述。所以，GAUSS-3研究意在明確他汀引發肌肉癥狀實際百分比，以及觀察兩種他汀選擇策略依折麥布與evolocumab治療結果。雙盲、撫慰劑對照下阿托伐他汀再給藥臨床試驗。研究設計：兩階段雙盲研究納入標準為：LDL-C＞100mg/dl且患有冠脈疾病、LDL-C＞130mg/dl且含有2項心血管危險原因、LDL-C＞160mg/dl且含有2項危險原因，和LDL-C＞190mg/dl不含有其它心血管危險原因患者Evolocumab:PCSK9抑制劑Ezetimibe:依折麥布JAMA.April03,.doi:10.1001/jama..3608主要終點觀察24周LDL值降低幅度，代表藥品最終療效；聯合終點觀察22周與24周LDL降幅均值，代表藥品平均療效。53個中心511例因肌肉相關不良反應他汀不耐受患者阿托伐他汀20mg撫慰劑撫慰劑阿托伐他汀20mg僅那些在服用阿托伐他汀期間出現不耐受肌肉癥狀患者，或在既往他汀治療期間CK值≥10×ULN患者進入階段2Evolocumab420mg每個月1次皮下注射依折麥布10mg每日1次口服階段110周10周階段224周2:1血脂管理新選擇PCSK抑制劑第26頁JAMA.April03,.doi:10.1001/jama..3608對于因肌肉不耐受他汀治療患者，應用PCSK9抑制劑降低LDL-C作用顯著優于依折麥布，且引發肌肉癥狀百分比

兩組相同累積事件率(%)00201040304080120160200240-5515253528.8%20.7%依折麥布evolocumabHR=0.6895%CI,0.39-1.19P=0.17天B階段：至發生任何肌肉相關癥狀時間LDL-C改變百分比LDL-C改變百分比(%)0-70-20-50-600-40-30-104812162024平均下降16.7%(LDL-C=181mg/dL)依折麥布evolocumab平均下降53.0%(LDL-C=104mg/dL)周LDL-C達標率80%40%60%100%20%0%1.4%29.9%P<0.001LDL-C<70mg/dL患者百分比(%