新藥評價概述

袁伯俊第二軍醫大學藥物安全性評價中心第一章概述第一節新藥評價目的和意義第二節新藥評價簡史第三節新藥的尋找第四節新藥評價內容第五節新藥評價程序第六節新藥注冊(專題講)第七節現代新藥研發的思考(專題講)第一節新藥評價目的和意義一、新藥和新藥評價的定義

新藥指我國未上市銷售的藥物

新藥評價從發現評價注冊上市及上市后全程研制審批和監督過程多人才多學科多部門參與的連續的漸進的復雜的系統工程二、為什么要進行新藥評價

1、藥品是特殊的商品“人命關天”藥品的特殊性專屬性雙重性限時性質控嚴格性

2、影響藥品質量因素很多很復雜

3、保證藥品質量就靠新藥評價

三、歷史教訓切莫忘記氨基比林退熱1922～34死亡2082人二硝基酚減肥1935～37死亡9人二甘醇酏劑1937～38死亡107人

甘汞肢端疼痛1939～49死亡585人（英國）全球數千名兒童死亡

非那西汀腎1953死亡500多人黃體酮保胎1937～59600女童男性化二碘二乙基錫膠囊1954～56死亡110人黃熱病疫苗19422.8萬人肝炎死62人氯霉素骨髓毒性50’sUSA1000多人死亡醋酸鉈治頭癬1930～60萬余人死亡反應停慘案1959～62萬名畸形半數死亡曲帕拉醇1956～62千人白內障異丙腎治哮喘1960～66死亡3500人氯碘喹啉事件1940～7011000多人亞急性脊髓視神經炎550人死亡己烯雌酚定時炸彈1966～72300多少女陰道腺癌歷史藥害事件原因種種有的不做安評就上臨床有的試驗周期太短有的不重視動物試驗結果有的不詳細觀察記錄有的實驗動物選擇不當也有實驗技術和方法問題更有無法律法規監督管理現代藥害事件原因不同根本問題是安評理念不對僅為申報新藥而做安評更應為病人用藥負責也有醫院用藥不當藥物全面監管不力因此臨床隱患不能根除80年代末，美國人統計3-5％的病人因藥害住院醫院中3％死亡病人是藥害1998年，美國報導在美國因吃藥而送命的人比謀殺死亡多3倍，比車禍死亡的人多1倍，也有報道因藥而死亡的人每年20萬人以上藥害是當前人類死亡原因第4位WHO專家調查報告指出發展中國家5％住院病人是藥害，住院病人中10－20％引起藥物中毒。近年WHO統計，全球死亡人數的1/7是因不合理用藥，患者中1/3的人死于不合理用藥我國每年住院人數為5000多萬，其中250萬人住院與ADR有關（占5%），住院病人發生ADR達500-1000萬，占住院者的10-20%。70’S心得寧眼-皮膚-粘膜綜合癥異VitA酸嬰兒心臟畸形80’S停售替尼酸佐美酸苯惡洛芬吲哚美辛90’S替馬沙星溶血性貧血腎衰齊拉西酮芬氟拉明特非那定阿司咪唑（息斯敏）格帕沙星甲磺酸培高利特羅紅霉素馬來酸替加色羅多潘列酮左醋美沙朵普羅布考三氟胺苯脂等引起心臟毒性曲伐沙星溴芬酸的肝毒性四、當今現實依然嚴重21世紀藥害事件頻頻鹽酸苯丙醇胺（PPA）中風羅非西布(萬絡)西樂葆萘普生鈉心梗中風西立伐他汀鈉橫紋肌溶解50人死那他株單抗死27人西沙必利西布曲明丙氧芬心臟毒性加替沙星血糖異常(↑or↓)死20人，克林沙星光毒性曲格列酮肝臟壞死利巴韋林溶血貧血阿洛司瓊缺血性腸炎阿昔洛韋急性腎衰奈法唑酮肝毒性死20人希美加群肝毒性乙酰氨基酚過量肝衰竭每年死200多人肝素鈉死81人（雜質）Mylotarg（單抗偶聯）肝V閉塞MED1547（單抗偶聯物）嚴重出血和凝血美登素衍生物2個表皮壞死松解癥還有拜斯停、卡奇霉素等2007年美國九大藥品安全事件多種抗抑郁藥青少年服用自殺增加EPO引起心梗中風奧氮平引發代謝障礙羅格列酮產生心臟疾病莫達菲尼產生皮疹超敏艾塞那肽引發胰腺炎奧馬珠單抗嚴重過敏澤馬可造成心絞痛停用芬太尼透皮貼劑過量死亡美國CDC2008報告藥物中毒死亡是傷害性死亡的首位全球醫藥市場假藥泛濫(假藥等于謀殺)WHO估計世界名牌藥品中10％是假藥全球醫藥市場假藥占5-10％(銷售額400億美元以上，每年以13％速度遞增，預計2010年達750億美元)發展中國家更突出黎巴嫩巴基斯坦占30-50％巴西占20%

印度尼西亞達50％尼日利亞達70％發達國家也不例外法國達5％FDA2007年處理31起假藥案，處以罰金、賠償達2.65億美元WHO指出互聯網上售藥的一半是假藥英國網站2013.06.27報道全球聯手打擊非法藥品價值4100萬美元，為2012年的4倍，關閉1萬家網站，逮捕了58人迄今，WHO統計全球假冒等非法藥物銷售額達4300億美元/年全球假藥導致每年近100萬人死亡尼日利亞(1990)190兒童服假止咳糖漿死亡海地(1995)80兒童服假咳嗽藥死亡印度14名病人服假甘油死亡，巴拿馬止咳糖漿死34人(過期甘油中有二甘醇)尼日利亞（1989）假胰島素致300糖尿病人死亡APEC2008年至今召開了4次打假研討會2012年巴基斯坦109名心臟病患者因服假藥而死亡2012年巴基斯坦33名因喝含右美莎芬糖漿而死亡以往藥害事件很少報導實際每年有近20萬人死于“藥害”每年抗生素致聾啞兒童近3萬藥害死人是傳染病死人的10倍以上乙雙嗎啉治牛皮癬引發腫瘤177人左旋咪唑引起間質性腦炎90余人感冒通引起腎臟損害40余人酮康唑口服引起急性肝壞死我國藥害事件不少，假藥屢禁不止現在建立ADR報告制度藥害事件多報道ADR報告：2010年69.3萬份，2011年85萬份，2012年為120多萬份,2013年為131.7萬份嚴重ADR↑;化藥>80%，其中抗感染藥一半；中藥不到18%，其中注射劑占一半FDA的ADR90%來自企業國外的ADR一般60%來自企業我國的ADR85%來自醫院只有10%左右來自企業“齊二”假藥丙二醇“欣氟”劣藥克林霉素“伯易”停藥免疫球蛋白（丙肝抗體陽性）抗腫瘤藥中混入長春新堿致百人下肢癱瘓肝素鈉不純致嚴重過敏反應頭孢曲松與含鈣液同用導致嬰兒死亡硫普羅寧、胸腺肽致過敏性休克含右丙氧芬藥心臟毒性抗生素每年致死15萬人左右至2011.5我國有中藥注射劑138種，涉及307家生產，批文1299種嚴重ADR的中藥注射劑有：雙黃連、清開靈、參麥、魚腥草、丹參、單香、刺五茄、菌梔黃參與中藥注射劑安全性再評價的大品種有：前4種和疏血通、紅花、魚金、鴨膽子、血塞通和參芪扶正注射液等。中藥毒副反應不能忽視涉及各個系統各種制劑尤其注射劑中藥ADR報告中死亡人數占5％中草藥注射劑過敏性休克死亡200例以上小柴胡湯顆粒引起間質性肺炎（日本津村制藥）含馬兜鈴酸的中藥引起腎衰（龍膽瀉肝丸，比利時減肥藥）雙黃連注射劑過敏性休克死亡魚腥草注射液半年死亡20人丹參注射液死17人丹香注射液死14人骨肽和復方骨肽注射液過敏性休克50例刺五加和清開靈等51個注射劑

我國藥品三亂現象仍然存在生產亂藥品生產企業4771家

1998-06年，SFDA共核發藥品批準文號168740個，其中262個品種每一個超過100家生產，如板蘭根有800家，復方丹參有600家生產諾氟沙星900多家復方磺胺異惡唑1000多家銷售亂批企1.39萬家零售42.38萬家天上打廣告地下鋪通道使用亂三級醫院1233所二級醫院3423所一藥多名一名多藥

78個當歸補血湯96個麻黃湯

153個人參散一個紫金錠有12個名減肥藥西布曲明商品名15表歷年假藥案件數量年份案件數年份案件數19856,300(晉江)198611,000(8大案件)198913,358199115,000199216,000199324,500199411,309200048,600200151,7002002140,0002003283,0002006-2007330,0002009年千萬元以上假藥11件，金額2.5億元2010年千萬元以上的假藥10件，有一個達1.89億元，抓犯罪嫌疑人370多名。2011年打假形勢全球趨于嚴重，造假技術嫻熟，采用“高科技”、“信息化”、“網絡化”、“區域化”、“國際化”。2011年全國打假共打掉350個售制假藥團伙，大的案件有：上海虹口8.19；浙江金華7.20；湖北武漢7.07；廣東深圳9.14；河南開封4.16等，抓獲犯罪嫌疑人近2000人，按正品計算金額超20億元人民幣。2012年僅公安部破假藥案800多起，價值11.6億元，抓捕1900多人以江蘇為例就查處假藥案4134起，價值4.73億元，送公安機關260起2013年CFDA公布查處10大假藥案件（專項行動），共立案4794件，其中江蘇2起，廣西、安徽、江西、河南、湖北、廣東、北京和浙江各一起。抓獲犯罪嫌疑人200多人，金額近2億。造假成本很低，高額利潤誘惑高科技制劑一般難辨真假高學歷夸張宣傳迷惑性大偽科學命題欺騙性強網絡銷售郵寄服務漏洞大親戚鏈銷售破獲艱難區域跨國集團跟蹤復雜基層流通市場雜亂無章不法分子內外勾結身兼數職群眾自我保護意識太差處罰不嚴厲問責不嚴肅追責不嚴格假藥禁不絕打不完因析五、學科發展意義深遠

新藥評價促進學科發展傳統學科不斷完善發展以藥物毒理學發展為例古代藥物毒理研究靠嘗試經驗積累流傳記錄成文章近代藥物毒理研究靠動物實驗行為觀察解剖檢查記錄成專著現代藥物毒理研究講科學質量新技術新方法新模型新要求現代藥物毒理學迅猛發展按研究層次分一般毒理學組織器官毒理學遺傳毒理學生殖毒理學細胞毒理學免疫毒理學基因毒理學受體毒理學分子毒理學按研究對象分藥物毒理學工業毒理學環境毒理學衛生毒理學食品毒理學農藥毒理學

化妝品毒理學生態毒理學放射毒理學新型材料毒理學

法醫毒理學生物毒素毒理學獸藥毒理學納米毒理學軍事毒理學還有現代毒理學發現毒理學分析毒理學管理毒理學新型交叉學科似雨后春筍藥物化學及相關學科分析測試有關學科藥劑學及相關學科藥理學及分支學科藥物經濟管理相關學科臨床和基礎醫學相關學科分子生物學及相關學科結構生物學計算機和信息學等新藥研發新技術不斷涌現組合化學合成技術組合生物合成技術計算機虛擬設計技術高通量篩選技術高內涵篩選技術生物芯片技術生物工程技術各種組學技術等學科發展全面提高新藥評價水平合成新技術制劑新工藝分析新方法篩選新模式生命科學前沿技術應用功能基因組學蛋白質組學生物信息學發現或者驗證新的作用靶點新化合物新藥源新制劑藥學研究基礎更扎實藥效研究前提更把握毒性研究核心更全面臨床研究關鍵更可靠治病不斷有新武器人類健康更有保障第二節新藥評價簡史一、古代的新藥評價(萌芽期)經驗嘗試為主

19世紀以前我國古代新藥評價成就輝煌神農嘗百草－日遇七十毒周代“山海經”120種(動物為多)“周禮”記載周武王設醫師管醫藥諸事東漢專置藥丞華佗麻沸散后漢“神農本草經”365種藥梁代陶弘景“神農本草經集注”730種唐代設置尚藥局采藥師唐代孫思邈“千金要方”5300種唐高宗令李績編著“新修本草”884種宋代專設“掌藥局”“御藥院”宋代“太平惠民和劑局方”載方788個宋代法醫宋慈專著“洗冤案”毒藥及解毒藥明代一代名醫藥師李時珍“本草綱目”

本草綱目—東方醫藥巨典

古代百科全書

入選世界記憶名錄中醫藥鼻祖李時珍攜兒帶徒行程萬里翻山越嶺訪醫采藥足跡遍布大江南北聽萬人言讀千部書歷經27年甲子一成計16部52卷巨著190萬字1892種藥物尤新增374種新品更有藥方萬千余劑對中醫藥貢獻巨大八國譯文永遠相傳推動世界醫藥發展二、近代的新藥評價(發展期)講科學有依據

19世紀－20世紀50年代基礎醫藥學的發展德國藥師1803年提取嗎啡法國藥師1806年分出純嗎啡英國化學家1925年證實嗎啡的分子結構法國藥師1820年提取純奎寧動物實驗醫學功不可沒

19世紀后期德國染料工業合成新藥實驗藥理學開始應用20世紀上半葉尤其是二次大戰前后30－50年各類新藥大量發現新藥研究的黃金期原因科學技術發展戰爭造成需要藥政管理不嚴臨床使用方便研究周期短成功率大積極性高成績喜人藥害事件隱患形成三、現代新藥評價(成熟期)講質量保健康

20世紀60年代以來1.新藥管理不斷加強一系藥政法規出臺

1906年美國第一個食品藥品法

1938年美國修訂食品藥品法

1962年美國再次修訂食品藥品法

1980年美國第三次修訂食品藥品法

2007年美國全面修訂食品藥品法各國藥政管理更加規范嚴格2.新藥評價技術不斷提高學科發展不斷完善化學合成計算機輔助組合化學植化提取開辟天然藥物新來源藥物分析技術先進靈敏新劑型研制生物利用度大大提高藥理高通量和高內涵篩選瓶頸消除各種實驗動物模型成功應用毒性評價執行GLP更加可靠藥代動力學廣泛應用價值大臨床研究實施GCP更有保障制劑生產GMP保證藥劑質量藥品流通實施GSP有序進行3.新藥評價技術和要求國際統一關于ICH會議人用藥品注冊技術要求國際協會由歐美日三方6個單位組成歐盟、歐洲制藥工業聯合會美國FDA美國藥物研究和生產聯合會日本厚生省日本制藥工業協會原則上每2年召開一次大會商討制定新藥研發的指導原則藥學研究有25個Q1-A、B、C、D、E、F;Q2-A、B;Q3-A、B、C、C(M1)、C(M2);Q5-A、B、C、D、E;Q6-A、B;Q7A;

Q8;

Q9;

Q10;

Q11有效性研究18個E1；E2-A、B、C、D、E；E3；E4；E5；E6；E7；E8；E9；E10；E11；E12A；E13；E14綜合技術類5個M1、M2、M3、M4、M5安評研究15個致癌S1-A、B、C遺傳S2-A、B毒代/藥代S3-A、B慢毒S4生殖毒S5-A、B生物技術藥物安評S6安全藥理S7-A、B免疫毒S8抗腫瘤安評S94.藥品的風險管理（以美國為例）1937年磺胺酏劑事件，1938年國會通過聯邦食品、藥品和化妝品方案，藥品上市需通過安評審查1962年反應停慘案，當年通過“Kefauver-Harris藥品修正案”，更強調安全性2002年風險管理的框架2003年21世紀藥品生產質量管理規范：基于風險的處理2004年萬絡事件（心臟毒性）導致現代藥品風險管理指南發布2005年藥品風險管理工作指南

分三部分：上市前風險評估指南風險最小化執行方案的制訂與應用指南藥物警戒規范與藥物流行病學評估指南2007年出臺“美國食品藥品管理法修正案”，明確指出“加強藥品上市后安全性監管”。此次修訂是FDA對食品藥品管理法最廣泛、最全面的修訂。在此之前美國國會甚至討論解散FDA2009年出臺“食品藥品全球化議案-HR759”2010年出臺“美國藥物安全加強議案-HR6543”四、我國的新藥評價古代輝煌近代落后現代緊趕

1963年衛生部“關于藥政管理的若干規定”

1965年衛生部“藥品新產品管理暫行辦法”

1978年衛生部“藥政管理條例(試行)”

1979年衛生部“新藥管理辦法(試行)”

1980年衛生部修改“新藥管理辦法”1984年人大常委會“藥品管理法”1985年衛生部“新藥審批辦法”1998年SDA修訂“新藥審批辦法”成立國家藥品監督管理局SDA2001年人大批準新修的“藥品管理法”2002年國務院令“藥品管理法實施條例”2002年SDA“藥品注冊管理辦法”試行2003.3成立食品藥品監督管理局2005年“藥品注冊管理辦法”2007年“藥品注冊管理辦法”修訂2008年又將SDA劃歸衛生部，食品由衛生部管2013年成立國家食品、藥品監督管理總局CFDA相關“P”規制訂實施完善GMP（1988）GLP（1994）GCP（1999）GSP（2002）還有GAP、GEP、GRP和GWP等開始向國際接軌邁進SFDA在2011年實施新版GMP（92,98年二次修訂）醫療機構藥品監督管理辦法（試行）頒布國家“行政強制法”出臺，約束濫用權利對刑法進行修訂嚴打假藥犯罪ADR報告程序更加規范2012年“藥用輔料監督管理的有關規定和GMP”出臺2012年CFDA和財政部出臺“食品、藥品違法行為舉報獎勵辦法”關于“刑法修正案”2011年2月25日，人大通過“刑法修正案（八）”并于5.1實施，共修改50條之多。其中，第二十三條規定，將刑法第141條第一款修改為：生產、銷售假藥的，處三年以下有期徒刑或者拘役，并處罰金；對人體健康造成嚴重危害或者其他嚴重情節的，處三年以上十年以下有期徒刑，并處罰金，致人死亡或者其他特別嚴重情節的，處十年以上有期徒刑、無期徒刑或者死刑，并處罰金或者沒收財產。還有在生產、銷售過程中知道或應當知道者為共犯與原來刑法規定相比，刪掉了“生產、銷售假藥罪”是以嚴重危害人體健康的條件限制。這意味著只要行為人有制售假藥的行為存在，而不論這一行為是否足以嚴重危害人體健康，都構成犯罪。即降低了該罪的入罪門檻。顯示只要生產、銷售假藥，即可能涉嫌構成犯罪，刑罰最低為限制人身自由的拘役。這是我國法律對生產、銷售假藥犯罪最嚴厲的手段。新藥審批公開公平公正有望相關指導原則逐步國際化2008年以來翻譯FDA相關指南216項轉化指導原則150項征求意見，31項進一步修改新藥研發申報數量趨平穩重復申報明顯減少規范化程度明顯提高2010年底GMP認證企業7346家有25家通過國際GMP論證GLP56家GCP333家GAP27家06年開始專項整治有一定效果以06.7-07.8為例：清查了近15萬件藥品批文查處違法案件28萬起，其中移交司法440起刑事處罰279人核查藥品品種2.9萬多個，對其中1100多個問題品種進行了處理監督企業撤回注冊申請7300件檢查藥品生產企業1.2萬多家收回GMP證書152張，責令203家企業停產整頓06-10年CFDA撤銷藥品經營企業77992家2010年CFDA撤銷藥品批文4300件責令3.3萬多件注冊申請退審，1.5萬件不批準2012年專項行動查處違法網站671家（境內499家、境外172家）、關閉167家、立案36件、送公安部門42件、破獲重大案件13起、抓捕74名2013年公安部打擊網上售假藥專項行動，摧毀犯罪團伙400多個，抓獲嫌疑人1300多，金額22億多元新藥研發發展迅猛重大新藥創制專項成果大：有16個品種獲新藥證書20個交注冊申請10多個品種或發達國家臨床試驗18個品種完成全部研究36個品種處于Ⅲ期臨床階段96個處于Ⅰ、Ⅱ期臨床近200個處于臨床前近500個候選化合物十二五規劃目標明確將完成6500個藥品標準（化藥2500個，中成藥2800個，生物制品200個，中藥材350個，中藥飲片650個）。提高139個直接上能藥品的包裝材料標準，制訂100個常用直接接觸藥品的包裝材料標準。提高132個藥用輔料標準，制訂200個藥用輔料標準。加強上市藥品的再評價工作，尤其是藥品安全風險分析和評價，重點是基本藥物、中草藥注射劑和高風險的藥品。關于CDE成績不小，問題不少，辦法不多，都有牢騷至2012年，我國共批上市藥品1.6萬種，批文18.7萬件。其中，化藥0.7萬種，12.1萬件。近幾年，化藥生產受理批件數：06-6098，07-1478，08-239009-884，10-889，11-644，13-14402011-2013年CFDA批準化藥297個，中藥57個，生物技術藥66個2014年CFDA工作：1、深入開展專項整治，嚴懲重處違法違規2、加強重點行業綜合治理，落實企業主體責任制3、強化技術支撐體系建設，提高科學監督能力4、強化宣傳教育，堅持公開透明5、強化協調聯動，提高共洽共管能力6、強化干部隊伍培訓，提高履職盡責能力2014年CFDA啟動藥品管理法的修訂工作（現版2001修訂）主要修訂內容：落實機構改革和職能轉變任務；加強臨床試驗中受試者保護；完善藥品使用環節管理；強化職業藥師配備；建立藥害救濟制度；創新監管手段，加大對違法行為處理力度新藥研發管理應關注（CFDA）前期政策引導和早期介入中期注重風險效益評估后期強化臨床研究過程監管上市前嚴格生產現場核查上市后關注質控和ADR監控應采取措施如下：簡化審批程序縮短上市時間擴大審批隊伍增加資金投入完善特殊審批政策強化實施效果轉化審批部門職能加強溝通系統注重上市后的再評價控制藥品風險嚴格實施研、審、批的問、追責制度保障新藥安全第三節新藥的尋找1901-1987發現新藥獲獎者62人一、經驗積累原始有限有用“神農嘗百草”嘗試經驗中藥單方驗方“百萬錦方”阿司匹林的發現公元前1534年埃及古書有文字記錄

18世紀斯通牧師舌嘗柳葉而退燒

19世紀英國合成阿司匹林用于臨床二、偶然發現認真細心驚人青霉素(1928年)弗萊明

VitB1(1936年)埃杰克曼雙香豆素牛吃黃零陵草大出血

VitA(1880年)不加牛奶小鼠瞎眼病死Vitc航海中發現乙醚爐邊聊天氯乙烷拿破侖莫斯科冬戰異丙嗪作為抗組胺藥棄去后在動物上有延長麻醉作用利多卡因駱駝不吃蘆葦利眠寧拾遺而得戒酒藥四乙秋蘭姆化二硫混入酒中偷喝未醉氮芥治白血病芥子氣罐泄露，中毒病人WBC急劇下降654-2野菠菜（山莨菪）食后人醉馬癱（憶苦跳舞）偉哥治男性性功能障礙三、化學合成重要手段組合化學定向合成先導或目標化合物增強活性增加選擇性降低毒性轉變體內轉化改變理化性質降低成本光學異構體拆分結構優化計算機輔助設計手性藥物研究成熱點2013年全球手性藥物銷售達5850億美元，占全球市場60%以上三種研究方向：新的單一對映異構體新的消旋體已知消旋體拆分一種有效一種有害代表反應停

(R)-構型有效(S)-構型致畸作用不同代表氟西汀

(R)-構型抗抑郁(S)-構型減肥一種有效一種無效或低效氧氟沙星和多巴為代表

(S)-構型有效(R)-構型無效或低效已成功開發的單一對映體藥物左旋氨氯地平比右旋有效而毒性小S-型奧美拉唑（埃索美拉唑）比對映體的AUC和Cmax高，雖效毒無差異左旋泮托拉唑鈉活性比消旋體高而毒性相當，且異構體間無轉化R-型昂丹司瓊的心臟毒性小于消旋體奧司他韋扎那米韋奧馬曲拉左氧氟沙星(即S-型)氟西汀（S-型）舍曲林阿伐他汀氯吡格雷纈沙坦左布比卡因等右旋蘭索拉唑（R-）

四、中藥天然藥物提取潛力新型昨天已發現不少

嗎啡奎寧麻黃堿利血平水飛薊等臨床用藥一半來自天然藥物如不少抗癌藥物：三尖杉酯堿（白血病）他吡特定（卵巢癌）艾日布林、依偉莫司、托瑞塞爾等今天又成為焦點

紫杉醇青蒿素人參甙Rf喜樹堿靛玉紅三羥基異黃酮鬼臼毒素等明天更風光無限常用中藥有500多種化學成份，深入研究只有1/5，11146種藥用植物中只有1/10經過化學藥理研究07、08年就發現較強活性化合物120個，其中抗癌活性60個，抗菌18個，抗HIV15個全球有30萬種高等植物當藥用，而經化學、藥理、臨床研究的僅3000-6000種，只占1-2%海洋藥物資源豐富發現16000多種天然產物重要活性化合物200多種申請專利歐美日每年投入1億多美元研究我國已進入臨床的藥物有：藻酸雙酯鈉甘糖酯多烯康河豚毒素煙草甘露醇抗HIV藥911和胃海康等正在開發的有：6-硫酸軟骨素海鞘素ABC

扭曲肉芝酯刺參多糖鉀別藻蘭蛋白海葵毒素新芋螺毒素草苔蟲內酯19等五、藥理篩選關鍵瓶頸突破定向篩選HTPS綜合篩選一藥多篩普篩高通量篩選高內涵篩選尋找新靶點（基因圖譜完成，有3萬個基因，新增靶點5000個，與人疾病相關易成藥物靶點3500個人類蛋白質靶點1251個，有藥物選擇性的1027個，其中247個已有藥物上市，712個正在研,只有68個未研究人有100萬億個細胞腫瘤細胞的不同生長期、生長的各信號通路研究僅乳腺癌就發現20個靶點，如AKT、EGFR、ERR、HER-2、MAPK、MEK、m-TOR、P13K、RAF、VEGFR等降糖藥也有10個以上靶點各種代謝酶的抑制劑、激動劑或調節劑利用生物芯片技術尋找生物標志物但生物標志物需經篩選、驗證、功能研究才到應用研究階段六、代謝啟迪合成有效代謝百浪多息磺酰胺模擬有效代謝物去甲文拉法辛去甲丙咪嗪修飾有效代謝物去氧卡那霉素普伐他汀前體藥物氯吡格雷活性物福沙吡坦阿瑞吡坦（止吐）各種酯類體內水解成活性物質如阿德福韋酯、奧美沙坦酯、頭孢比普酯等體內體內體內七、劑型改進高新技術新型靶向給藥系統緩、控釋給藥系統生物技術藥物新型給藥系統如：透皮吸收制劑粘膜吸收制劑鼻腔吸入

PEG化脂質體微球微乳納米制劑新劑型向定時定速定位發展八、利用毒性磺胺藥：降血糖-氯磺丙脲D860利尿-醋唑磺胺氯噻嗪抗甲狀腺作用-甲硫咪唑丙基硫氧嘧啶長春新堿致WBC↓治白血病紅霉素im刺激性強治血管瘤

九、機理研究

降血壓藥鎮靜劑擴血管藥(血管平滑肌)硝普鈉

-受體拮抗劑胍乙啶利尿降壓藥－氟哌嗪

-受體拮抗劑美托洛爾神經節阻斷劑美加明鈣通道阻滯劑地平類血管緊張素轉化酶抑制劑普利類血管緊張素II受體阻滯劑沙坦類新作用機制新靶點GLP-1胰高血糖素樣肽受體激動劑艾塞那肽利鈉魯肽DPP-4二肽基肽酶Ⅳ抑制劑SGLT2鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑GPR119G蛋白偶聯受體119激動劑11-β-HSD11β-羥固醇脫氨酶抑制劑PTP1B蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑GK葡萄糖酸激酶激動劑降糖藥抗癌藥：小分子直接進入細胞內封閉受體，從而干擾細胞內信號傳遞，抑制或殺死癌細胞酪氨酸激酶抑制劑：格列衛易瑞沙sutentsorafeni血管生成抑制劑端粒酶抑制劑蛋白激酶C抑制劑絲裂原蛋白激酶（MAPK）抑制劑細胞周期依賴性激酶抑制劑組蛋白去乙酰化抑制劑羅米地辛伏立諾它十、臨床發現大夫發現氯丙嗪治好了狂燥型精神病人孕婦用茶苯海明治療尋麻疹結果終身暈車癥也治好了金剛胺治感冒結果治好了老太太的帕金森氏病歪打正著發現新用途把乙酰苯胺誤認為是萘抗傷寒結果病人體溫下降了后來乙酰苯胺就用作退燒藥SDA發現酚酞在臨床作為瀉藥應用（酒中加酚酞以區別假酒）錯中得益氨來占諾鼻腔噴霧誤入口腔治好潰瘍十一、發現新藥新途徑內源性物質(細胞因子蛋白質酶基因等)海洋藥物太空環境新技術新方法起死回生重放光明反應停拆分得R-構型致畸作用大大減低用于多種腫瘤等吉非替尼一般肺癌效不佳，被撤市后用遺傳毒學方法發現對10%EGFR突變患者有效，在英國成一線藥。布新洛爾因效不佳被棄之，后用生存測試評價（BEST）診斷方法預知該藥對哪些患者有效，結果證實本品對50%心臟病患者有效，降低48%心臟病死亡率和44%心衰住院率十二、老藥新用不斷涌現 專著有：陳冠容老藥新用35種府軍常用藥物新用途手冊168種 李世文老藥新用途225種阿托品阿斯匹林利多卡因苯妥英鈉甲硝唑黃連素利特靈加蘭他敏反應停多種癌癥強直性脊柱炎類風關骨髓纖維化和血管畸形性消化道出血第四節新藥評價內容一、按評價學科分

(一)藥學評價名稱結構或組份理化性質原料藥生產工藝制劑處方及工藝定性鑒別含量測定雜質檢查原料藥和制劑的穩定性質量標準草案和起草說明包裝材料和容器的選擇依據及質量標準中藥提供藥材來源及檢定依據生態特征栽培及加工技術藥材性狀組織理化鑒別標本生物制品提供 生產用原材料研究資料

(組織細胞菌株等)

收集構建傳代保存 種子庫的建立檢定 其它原材料的來源及質量標準 臨床用藥物制造檢定規程記錄(二)臨床前藥理主要藥效學二種模型量效關系指標客觀陽性對照空白對照時效關系臨床給藥途徑二種動物體外試驗至少重復3次作用機理(全新藥)一般藥理（安全藥理）

三個劑量臨床途徑時效變化神經系統心血管系統呼吸系統追加或補充安全藥理清醒遙測撤市藥物中有45%為心臟毒性

HERGTS藥代動力學三個劑量二種動物臨床途徑8～12個采樣點藥動學基本參數方法學考證物質平衡吸收分布代謝排泄對P450酶的作用

P450有18家族57個亞家族，常用的有