關于糖尿病與動脈粥樣硬化前言糖尿病是以高血糖為特征的代謝紊亂性疾病，可伴有多種器官組織的功能和結果的改變，導致多臟器損害的衰竭。嚴重性在于微血管和大血管病變，50%-70%糖尿病患者最終因心、腦和周圍動脈粥樣硬化而致殘和致死。防治糖尿病及其并發癥，尤其血管并發癥是保障患者健康，提高生活質量的重要措施和方向。第2頁,共64頁，2024年2月25日，星期天前言

動脈粥樣硬化（AS）是發達國家中導致人們致殘致死的重要原因，是導致心、腦和周圍血管疾病的基礎，近年在發展較快的發展中國家已成為一個公共衛生問題。第3頁,共64頁，2024年2月25日，星期天動脈粥樣硬化發生：在冠狀動脈引起心絞痛、心肌梗死在腦動脈引起腦缺血發作（TIA）和腦卒中在下肢動脈表現為間歇性跛行和下肢壞疽（干性和濕性）這些病變多見于糖尿病患者，糖尿病是導致動脈粥樣硬化的重要危險因素之一，與胰島素抵抗和高胰島素血癥密切相關。第4頁,共64頁，2024年2月25日，星期天動脈粥樣硬化發生：糖尿病病人心腦血管病為非糖尿病患者的2-4倍。例如在糖耐量正常、糖耐量低減和2型糖尿病三組中缺血性心臟病的發生率分別為6.3%、23.6%和29.5%。糖尿病患者由于代謝異常和血流動力學、血液流變學改變易發生動脈粥樣硬化，其發病年齡較早，發生部位較多，病變程度較重，故危害性也較大。第5頁,共64頁，2024年2月25日，星期天正常肌型動脈有三層內膜：有單層內皮細胞（EC），其下有內皮下間隙（SES），外層有內彈性層（IEL）中膜：主要有平滑肌細胞（SMC），細胞外基質（ECM），有膠原、蛋白聚糖和彈性蛋白，其外為外彈性層（EEL）外膜：也有平滑肌，膠原和彈性蛋白，還有豐富的血管營養（vasavasorum)，動脈粥樣斑塊中的新生血管系來源于此。第6頁,共64頁，2024年2月25日，星期天動脈粥樣硬化的發生與血管壁的兩種細胞即內皮細胞和平滑肌細胞密切相關第7頁,共64頁，2024年2月25日，星期天內皮細胞的功能內皮細胞是分布與血管腔表面的單層細胞，為一層選擇性半透膜，即保持血液流暢，又保證血液某些成分能夠進入內皮下間隙，提供血管細胞之所需。內皮細胞代謝活躍，需要消耗能量，主動完成其生理功能包括合成和分泌功能，有血管緊張素轉換酶，合成凝血因子vlll,vwf因子，纖溶酶原激活物（TPA），前列環素（PGL2），血栓烷素（TXA2），內皮性血管舒張因子（EDEG/NO），內皮素（ET），脂蛋白脂酶（LPL）第8頁,共64頁，2024年2月25日，星期天內皮細胞的功能具有內分泌-旁分泌-自分泌作用，是人體內最大的內分泌組織。內皮還有一些激素受體，如腎上腺素、胰島素、雌激素、凝血酶受體動脈粥樣硬化的啟化作用發生在內皮細胞的功能異常（dysfunction)或內皮損傷和缺損（denudation)第9頁,共64頁，2024年2月25日，星期天動脈粥樣硬化中的內皮功能不全高血壓高脂血癥糖尿病吸煙均可引起內皮損傷第10頁,共64頁，2024年2月25日，星期天正常與異常內皮細胞的不同功能作用正常內皮細胞受損內皮細胞屏障功能形成緊密的屏障，不使大分子的細胞進入內皮下層使通透性增加，血中大分子和細胞進入內皮下層抗血栓形成通過硫酸乙酰肝素，血栓調整素，纖溶酶原激活物PGL2，EDRF/NO的作用減少PGL2，EDRF/NO增加血栓形成作用于血管使血管張力降低，使血管舒張減少EDRF/NO，

PGL2使血管收縮作用于平滑肌抑制平滑肌細胞移行和增生促進平滑肌細胞移行和增生第11頁,共64頁，2024年2月25日，星期天平滑肌細胞的主要功能支撐動脈管壁的結構具有收縮功能，可調節管腔大小、血流量和血壓具有代謝、合成和分泌功能。平滑肌細胞的重要組成有肌動蛋白（actin)、肌球蛋白（myosin)、彈性蛋白、微絲蛋白、蛋白聚糖、脂質細胞內吞（內噬endocytosis)第12頁,共64頁，2024年2月25日，星期天動脈粥樣硬化病理狀態平滑肌細胞可發生移行，通過內彈力層進入內膜，并且可發生增生平滑肌細胞可從收縮表型轉變為合成表型平滑肌可合成細胞外基質的結締組織成分如膠質、葡萄氨基聚糖，可攝取脂質而轉變為泡沫細胞平滑肌細胞在動脈粥樣硬化中扮演極為重要的角色第13頁,共64頁，2024年2月25日，星期天內皮細胞、血小板、泡沫細胞對平滑肌細胞的影響脂質條紋內泡沫細胞內皮細胞功能異常細胞因子TNG-

IL-1TGFFGF組織因子PDGF增加EDRF和PGL2減少血小板黏附血栓形成凝血酶平滑肌移行和增生增加細胞外基質產生第14頁,共64頁，2024年2月25日，星期天動脈粥樣硬化發生的血管多見于彈性動脈和肌性動脈，如主動脈、冠狀動脈、髂骨動脈、肱動脈等部位。第15頁,共64頁，2024年2月25日，星期天粥樣斑塊的構成斑塊是由血漿細胞和脂質成分與血管壁細胞兩方面在多種因素影響下共同構成。粥樣斑塊內有膽固醇酯和游離膽固醇，位于細胞內（稱為泡沫細胞）細胞外（構成脂池和脂質核。其上方覆蓋結締組織，即所謂纖維帽，內有結締組織、平滑肌細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞。第16頁,共64頁，2024年2月25日，星期天粥樣斑塊的構成粥樣斑塊位于內膜，突向管腔，可使管腔變窄。斑塊內結締組織纖維帽與其下脂質量之間的比例直接影響病變的自然發展過程。若斑塊脂質量大而纖維帽薄弱，可伴有血管內皮損傷，斑塊可破潰，并有血栓形成，致管腔突然堵塞，造成急性冠脈綜合癥（acutcoronarysyndrome)。第17頁,共64頁，2024年2月25日，星期天粥樣斑塊的構成粥樣斑塊因纖維脂質斑塊逐漸增大而使管腔狹窄、內皮功能異常，EDRF/NO生成減少而內皮素產生增加，使平滑肌收縮，血管壁張力增加。管腔變小，供血不敷以心肌的需要，可造成心絞痛，乃至心肌梗死。第18頁,共64頁，2024年2月25日，星期天動脈粥樣硬化的形成過程目前公認Ross的血管損傷反應學說血管對損傷的反應是一個復雜的，周期性的過程。血管損傷有三型：Ⅰ型損傷：血管內皮細胞發生功能改變而無形態結構改變。Ⅱ型損傷：血管內皮脫落，脂質條紋早出現，而出現斑塊導致狹窄相對較晚Ⅲ型損傷：除內皮脫落，整個內膜受損，甚至波及中層肌肉彈性組織，可有粥樣斑塊破裂和血栓形成，可無或有典型冠脈缺血的表現第19頁,共64頁，2024年2月25日，星期天動脈粥樣硬化的形成過程Ⅰ型損傷比較輕微，可向Ⅱ型損傷發展，一般認為Ⅰ型與Ⅱ型損傷所引起的病變，發展比較緩慢，而Ⅲ型損傷所引起的病變為復合型粥樣斑塊。一個粥樣斑塊需要10-15年時間才能完全形成，粥樣斑塊可有較長的靜息期和發展較快的活躍期，呈周期性和復雜的病理變化，臨床上可長期無癥狀。第20頁,共64頁，2024年2月25日，星期天動脈粥樣硬化的發病機制

血脂異常高血壓高血糖吸煙內皮“損傷”內皮下間隙的低密度脂蛋白積聚低密度脂蛋白化學修飾（氧化、糖基化）召募單核細胞進入血管壁（MCP-1.VCAAM.ICAM)轉變為帶有修飾LDL受體的巨噬細胞不受調控的巨噬細胞攝取修飾的LDL泡沫細胞第21頁,共64頁，2024年2月25日，星期天動脈粥樣硬化的發病機制冠狀動脈造影即使有明確的斑塊和管腔的狹窄，可沒有癥狀。但也有病變不顯著而突然出現急性冠脈缺血綜合征，來勢兇猛，說明動脈粥樣斑塊的異質性和復雜性，受局部和全身因素的影響。第22頁,共64頁，2024年2月25日，星期天導致內皮細胞損傷的因素高膽固醇血癥（LDL-C）高血壓高血糖吸煙免疫復合物感染第23頁,共64頁，2024年2月25日，星期天收縮壓膽固醇220220260260260260260高密度脂蛋白50505035353535糖尿病----+++吸煙-----++心電圖示左室肥厚-----++根據不同的危險因素對35歲冠心病高危男性和女性進行10年的評估。第24頁,共64頁，2024年2月25日，星期天導致內皮細胞損傷的因素為了召募單核細胞和淋巴細胞需要有單核細胞趨化因子-1（MCP-1），又需要有粘附分子如VCAM-1、ICAM-1、P-selectin,使單核細胞滾動并粘附于內皮，然后穿透內皮進入內膜，單核細胞在血管壁可轉化為巨噬細胞，利用其清道夫受體結合氧化修飾的低密度脂蛋白，在細胞內形成溶血卵磷脂，加強VCAM-2的表達。巨噬細胞攝取脂質形成泡沫細胞，可產生細胞因子并調整粘附分子的表達，如白介素-1（IL-1），腫瘤壞死因子（TNFα），可加強VCAM-1和ICAM-1的表達，將脂蛋白和單核細胞招募于此。第25頁,共64頁，2024年2月25日，星期天導致內皮細胞損傷的因素以上因素使得內皮對脂蛋白的通透性增加，LDL-C進入內皮下間隙，與細胞外基質成分結合，使動脈壁蛋白聚糖如硫酸乙酰肝素、硫酸軟骨素、硫酸角質素與脂蛋白牢固結合，并進行化學修飾（如氧化、乙酰化和非酶糖基化）。氧化低密度脂蛋白（OxLDL)在病變形成中起重要作用。第26頁,共64頁，2024年2月25日，星期天導致內皮細胞損傷的因素泡沫細胞堆積形成脂滴，脂滴匯合形成脂質條紋，是動脈粥樣硬化最早期的表現，含有脂質的巨噬細胞凋亡可將脂質釋放到細胞外，形成一個富含膽固醇脂/膽固醇核心。巨噬細胞可產生細胞因子和生長因子，刺激平滑肌細胞增生，移行和細胞外基質的形成。第27頁,共64頁，2024年2月25日，星期天導致內皮細胞損傷的因素IL-1和TNFα可誘導局部產生血小板源生長因子（PDGF）和成纖維細胞生長因子，而來自T淋巴細胞的γ干擾素（IFNγ），則可抑制平滑肌細胞增生和膠原合成。正常內皮可產生NO，使血管舒張并可抑制白細胞粘附和聚集，血小板釋放的血管活性物質，血小板源生長因子，細胞因子也積極參與內皮細胞和平滑肌細胞的功能與形態學改變。第28頁,共64頁，2024年2月25日，星期天導致內皮細胞損傷的因素動脈粥樣斑塊一般發生在切變應力較低的部位，如血管分叉和彎曲處，該處血流速度變慢、血液淤滯，是導致動脈粥樣硬化的血液成分能與內皮內膜接觸，從而發揮其血管壁的相互作用。氧化應激、脂質過氧化和自由基產生可對細胞起毒性作用，并對炎癥細胞起化學吸引作用，加重血管壁的炎癥反應，促進動脈粥樣硬化的形成。第29頁,共64頁，2024年2月25日，星期天導致內皮細胞損傷的因素脂質條紋可發展成為纖維脂質斑塊，隆起于內膜，斑塊可退縮；也可破裂和血栓形成。斑塊可在表面破裂而在血流遠處發生栓塞；斑塊處中膜肌肉和彈性組織可萎縮變得薄弱從而發生動脈瘤。第30頁,共64頁，2024年2月25日，星期天動脈粥樣硬化中脂質條紋的形成第31頁,共64頁，2024年2月25日，星期天動脈粥樣硬化中脂質條紋的形成內皮細胞LDL-膽固醇，引起一系列的炎性反應，造成脂質條紋的形成和平滑肌細胞的移行。第32頁,共64頁，2024年2月25日，星期天動脈粥樣硬化的復合病變脂質條紋進展為進一步的損傷：壞死核心覆蓋著纖維帽第33頁,共64頁，2024年2月25日，星期天動脈粥樣硬化的復合病變脂質條紋進展為進一步的損傷：壞死核心覆蓋著纖維帽第34頁,共64頁，2024年2月25日，星期天動脈粥樣硬化的復合病變斑塊破裂、血栓形成易發生在偏心性斑塊，富含脂質的底池。少量平滑肌的纖維帽使含多量巨噬細胞的纖維脂質改色，巨噬細胞可產生和分泌PDGFβ并釋放溶酶體酶，導致局部組織壞死。動脈外膜可有新生血管形成和單個核細胞浸潤，提示局部有免疫反應。第35頁,共64頁，2024年2月25日，星期天動脈粥樣硬化斑塊破裂薄纖維帽破裂，造成斑塊潰瘍和血栓形成第36頁,共64頁，2024年2月25日，星期天動脈粥樣硬化機制脂質條紋纖維脂質斑塊復合性病變鈣化斑塊破裂斑塊內出血破裂管壁變薄硬度增加血管壁血栓形成管腔狹窄栓塞動脈瘤心肌梗塞腦卒中第37頁,共64頁，2024年2月25日，星期天血栓形成的危險因素全身因素膽固醇、脂蛋白（a）兒茶酚胺（吸煙、應激）纖維蛋白原、纖溶障礙（PAI-1）、血小板和凝血因子激活（因子VIIa、vwf、凝血酶生成）感染（肺炎支原體、句細胞病毒、幽門鉤端螺旋體）腎素-血管緊張素系統第38頁,共64頁，2024年2月25日，星期天胰島素抵抗，高胰島素血癥與動脈粥樣硬化性心臟病的關系第39頁,共64頁，2024年2月25日，星期天一般認為胰島素抵抗和高胰島素血癥可間接通過其對代謝的危險因素而影響動脈粥樣硬化的形成。第40頁,共64頁，2024年2月25日，星期天有實驗證實胰島素可以刺激內皮和平滑肌細胞生長有關胰島素抵抗和冠狀動脈疾病嚴重度的相關性研究表明：胰島素介導的葡萄糖代謝下降（胰島素抵抗）與狹窄冠脈數相關第41頁,共64頁，2024年2月25日，星期天胰島素抵抗胰島細胞代償性胰島素分泌增加，可通過測定空腹、口服糖負荷后1h,2h血胰島素水平反映其胰島素抵抗，尤其血糖濃度尚未達糖尿病標準時。胰島素水平與胰島素介導的葡萄糖清除之間呈負相關，即隨血清胰島素濃度增加，葡萄糖清除降低。可測定胰島素原和去31，32胰島素原，因為它們之間有交叉免疫反應，高胰島素血癥血中胰島素原成分可有所增加，故未必參與周圍組織的葡萄糖利用和清除作用。非糖尿病者，空腹血漿胰島素水平與放免測定胰島素水平之間的一致性較強。第42頁,共64頁，2024年2月25日，星期天高胰島素血癥的研究1634名男性和1697名女性口服葡萄糖后1h血清胰島素水平，經過6年隨訪，冠心病發生率在胰島素水平最高的1/5人群中較最低的1/5人群中為高，相對危險率在男性為1.50，女性為1.28。隨訪12年后冠心病死亡率，其相對危險率男性為1.67，女性為0.94。經過23年隨訪未見女性冠心病與1h胰島素水平相關，而在男性五等分胰島素水平與冠心病之間呈u形分布，即在最高和最低的1/5人群中冠心病死亡率較高。結論：從這組人群分析中未見肯定的相關性。第43頁,共64頁，2024年2月25日，星期天高胰島素血癥的研究1042名赫爾辛基警察研究中測定空腹1h，2h胰島素水平，經5年隨訪空腹胰島素與冠心病無關，但葡萄糖負荷后1h，2h胰島素水平與冠心病有關,2h胰島素水平與冠心病有關，2h胰島素增加的相對危險性為1.52；隨訪9.5年仍呈正相關。在22年時，經年齡校正的相對危險性為1.57。第44頁,共64頁，2024年2月25日，星期天高胰島素血癥的研究在一組巴黎警察7246名男性隨訪5年時，冠心病發生率的相對危險性為1.46，與空腹胰島素水平成正相關。隨訪11年時冠心病死亡率仍與空腹胰島素水平相關。但到15年時則與2h胰島素水平有相關性，而與空腹胰島素無關。第45頁,共64頁，2024年2月25日，星期天空腹胰島素水平和冠心病的U型關系：TheBruneckStudy第46頁,共64頁，2024年2月25日，星期天第47頁,共64頁，2024年2月25日，星期天><CHD比數比高胰島素血癥與冠心病危險性升高有關：Quebec心血管研究

無缺血性疾病史的2103位男性隨訪5年空腹胰島素（

U/ML）第48頁,共64頁，2024年2月25日，星期天高胰島素血癥與冠心病相對危險性升高有關

相對危險 巴黎

BusseltonHelsinki前瞻性研究研究研究

（n=1018)(n=982)(n=7038)

胰島素

0hrNA1.71.6

1hr1.73.3NA2hrNA2.32.2

第49頁,共64頁，2024年2月25日，星期天胰島素抵抗和冠心病的關系遺傳因素胰島素抵抗環境因素高胰島素血癥

糖耐量下降甘油三酯

HDL

血壓

游離低密度尿酸PAL-1

脂肪酸脂蛋白CRP

冠心病第50頁,共64頁，2024年2月25日，星期天胰島素抵抗和冠心病的關系胰島素水平和冠心病發生率與死亡率之間存在不少爭議，但是多數人認為二者之間有一定的關系，尤其空腹胰島素水平。2型糖尿病患者內源性胰島素水平與冠心病之間關系不那么密切，可能與早期升高，而后期降低有關，但是胰島素抵抗依然存在。然而抵抗程度與冠心病發生之間關系仍然不明。第51頁,共64頁，2024年2月25日，星期天胰島素抵抗和冠心病的關系胰島素抵抗在正常人群中的發生率為20%，無代謝紊亂的超重人群中可達40%。2型糖尿病患者有胰島素抵抗站83.9%，糖耐量低減者占65.9%，有高血壓占58.0%，高膽固醇血癥者占53.5%，在高尿酸血癥中占88.1%。早期在胰島細胞代償功能良好時可有高胰島素血癥，抑制肝臟產生和釋放葡萄糖，抑制脂解而釋放過多的游離脂肪酸，代償性的高胰島素血癥有可能加速動脈粥樣硬化的發生。第52頁,共64頁，2024年2月25日，星期天高胰島素血癥參與AS形成與其他

心血管病危險因子相互關系IHD可有糖耐量減退和胰島素分泌過多，AUC，總胰島素釋放量，PIAMI者60分鐘、120分鐘INSAUS，糖耐量降低。腹內脂肪堆聚，WHR，可有OGTT減退，高胰島素血癥，HDL-C降低，BLDL-CTG，睪酮降低。第53頁,共64頁，2024年2月25日，星期天高胰島素血癥參與AS形成與其他

心血管病危險因子相互關系胰島素水平與SBP、BMI、TG之間呈正相關，而TG與胰島素與IHD之間關系最密切。高胰島素血癥、高血壓、高TG血癥、低HDL-C水平，均增加CHD的危險性，也見于腦血管疾病、腦卒中。第54頁,共64頁，2024年2月25日，星期天糖尿病患者冠心病的發生與多種心血管危險因素不相伴，如：總膽固醇，收縮壓，吸煙，葡萄糖濃度，甘油三脂，肥胖，BMI，WHR，HDL-C，LDL-C，apo-B,纖維蛋白原，體力活動等有關。在多因素回歸分析時，血清胰島素水平的重要性可削弱。第55頁,共64頁，2024年2月25日，星期天空腹血清胰島素水平

與周圍動脈硬化有關頸動脈內膜-中膜增厚，為糖尿病患者亞臨床動脈粥樣硬化的標志。胰島素敏感性與頸總動脈內膜-中膜厚度呈負相關。胰島素水平與踝/肱動脈收縮壓指數（反映下肢動脈粥樣硬化）之間呈負相關。在指數0.8時，空腹血胰島素水平增高較指數=1.0者高出47%，而與2h血胰島素水平無關。第56頁,共64頁，2024年2月25日，星期天胰島素抵抗或高胰島素血癥與缺血性腦卒中有關。空腹血胰島素增高見于腦卒中增多。赫爾辛基警察中高胰島素血癥與腦卒中相關。在1069名非糖尿病人中，主要與肥胖有關。但是空腹胰島素水平越高，疾病的風險度也越大。高胰島素血癥通常出