惡性腫瘤生物治療的臨床應用李玉升中國醫學科學院中國協和醫科大學腫瘤醫院

1精品醫學ppt惡性腫瘤生物治療的臨床應用李玉升1精品醫學ppt癌與免疫--11943年，GrossL發現一種小鼠，切除皮膚肉瘤后，再次種植原腫瘤不再生長，提示腫瘤抗原刺激宿主可產生免疫反應。70年代，Burnet提出“Immunesurveillanceofcancer”，并用BCG治愈某些腫瘤。近20年來免疫學的主要進展是發現T細胞識別抗原而非抗體，CD8+T細胞含有IL-2受體；動物試驗發現向腫瘤細胞內轉入IL-4,IL-7,IFN-r,GM-CSF基因可治愈某些免疫原性很弱的腫瘤，這個過程需要共刺激分子B7-1與T細胞表面的CD28相結合。2精品醫學ppt癌與免疫--11943年，GrossL發現一種小鼠，切除皮癌與免疫--2約10%的腫瘤病人發生遲發行過敏反應；有報告，大腸癌應用自身瘤苗后，40%病人出現遲發性過敏反應，這些病人的腫瘤復發率為61%，對照組復發率87%。3精品醫學ppt癌與免疫--23精品醫學ppt癌生物治療的基本原理

生物治療作為癌治療方法的一種，主要是通過設法刺激機體的免疫防御機制。免疫系統在發育過程中可監視并排除“非己”的分子或病原微生物，而不與自身組織起反應。免疫系統不同于其他大多數組織系統，其細胞之間缺乏固定的聯系，而是在循環系統和淋巴系統內外自由循環。免疫反應由淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞、嗜堿性細胞、嗜酸性細胞、樹突細胞、上皮細胞和體內許多細他細胞參與完成。免疫細胞主要分泌抗體和細胞因子。對抗原抗體反應和作用于免疫系統內外的多種不同靶細胞的細胞因子的深入研究，為癌的免疫治療提供了新的可能性。4精品醫學ppt癌生物治療的基本原理生物治療作為癌治療免疫系統有關細胞

發揮免疫功能的主要細胞是淋巴細胞，約占血液白細胞總量的20%，按其發育和功能不同，可分為3個只要類型：B細胞、T細胞和裸細胞。通常用單克隆抗體分析細胞表面分子。不同抗體可檢測不同類型白細胞。有些抗原為不同的靶細胞所共有，有些抗原為不同靶細胞所特有。分化群（Clusterofdifferenation,CD)通常用來描述白細胞表面的不同成分。5精品醫學ppt免疫系統有關細胞發揮免疫功能的主要細與腫瘤免疫有關的細胞--1胸腺來源的淋巴細胞或稱T淋巴細胞，都是CD3+細胞，通過T細胞受體（TCR）識別抗原，與免疫球蛋白相似，受體也具有特異性。T細胞又可以分為兩大類：能夠直接進行細胞殺傷的CD8+細胞毒性T細胞（CTL），與產生細胞因子的CD4+T輔助淋巴細胞（Th）。CD8+T細胞與在細胞表面表達人白細胞抗原（HLA）I類分子的靶細胞相互作用。所有細胞都普遍表達HLAI類分子，是一種由8~10個氨基酸構成的短肽，由自身蛋白或病毒蛋白降解而來。CD8+T細胞的TCR/CD3復合物特異地識別單肽/HLA復合物，并與一系列復雜的輔助分子祥和作用有關的二級信號一起，通過顆粒胞吐現象激發對細胞的破壞過程，這個過程涉及溶細胞素（cytolyin）即穿孔素（perforin）和顆粒酶（grazmes）（含有絲氨酸-蛋白酶的顆粒）的釋放，導致靶細胞調亡。

6精品醫學ppt與腫瘤免疫有關的細胞--1胸腺來源的淋巴細胞或與腫瘤免疫有關的細胞--2CD4+T細胞與特異性的抗原提呈細胞（APC）如巨噬細胞、樹突狀細胞以及表達HLAII類分子的B淋巴細胞相互作用。HLAII類分子是具有12~20個氨基酸的長肽，由APC細胞攝取與加工外源性蛋白而來。CD4（+）T細胞的特異性T細胞受體被活化后，細胞就開始產生細胞因子，以增強B細胞抗體的產生、支持T細胞應答及激活其他免疫細胞。基于細胞因子產生的方式和刺激他們的抗原以及它們所支持的免疫應答，T輔助細胞可以進一步分為兩個亞類：Th1細胞促進細胞毒性細胞應答、遲發超敏反應以及通過分泌白介素（IL）-2、干擾素（IFN）-r及腫瘤壞死因子（TNF）-b而激活巨噬細胞；Th2細胞支持B細胞應答，并通過分泌IL-4、IL-5、IL-6與IL-10，支持IgG、IgA與IgE的產生。這兩個亞類的CD4（+）細胞都產生TNF-a、IL-3和例細胞巨噬細胞及落刺激因子（GM-CSF）。TH1細胞通常接受病毒和細菌等感染因素的刺激。而Th2細胞對過敏源和寄生蟲發生反應。

7精品醫學ppt與腫瘤免疫有關的細胞--2CD4+T細胞與與腫瘤免疫有關的細胞--3自然殺傷細胞(NK)是一些大顆粒細胞毒性淋巴細胞，與T、B淋巴細胞明顯不同。NK細胞參與宿主的第一線防御，是非特異性的，這些細胞是CD3（-）細胞，不表達T細胞受體。NK細胞表達促進細胞粘附和免疫球蛋白受體（FcR）的CD56分子。NK細胞參與抗體依賴性細胞介導的細胞毒性(ADCC)，NK細胞不是靶細胞特異性的，但是通過目前尚未明確的作用機制，顯示靶細胞選擇性。NK細胞對腫瘤細胞和病毒感染細胞的細胞毒性明顯超過對正常細胞的細胞毒性。具有重要作用的免疫細胞還有網狀內皮細胞、單核細胞和巨噬細胞。單核細胞長期生存于循環系統，進入組織中后就變成了巨噬細胞。巨噬細胞不僅具有各類生理保護功能，還具有抗原加工和呈遞作用，把外周血中的抗原信息帶入免疫組織中。

8精品醫學ppt與腫瘤免疫有關的細胞--3自然殺傷細胞(NK)引起細胞破壞的免疫效應機制

抗體與補體結合可導致細胞破壞，或者發揮調理素的作用，促進巨噬細胞的吞噬作用。免疫細胞與靶細胞直接作用可引起靶細胞溶解。CTL(細胞毒T淋巴細胞）從粘附靶細胞到使之開始溶解只需數分鐘。NK細胞可溶解某些類型的培養靶細胞，但不能殺滅新鮮的腫瘤細胞，但其作為抗腫瘤效應細胞的生理機制尚不清楚。經IL-2孵育而獲得的淋巴細胞稱為LAK細胞，可溶解多種惡性細胞，對正常細胞無作用。活化的巨噬細胞可識別、溶解腫瘤細胞。免疫細胞分泌的許多細胞因子可對組織產生毒性作用。9精品醫學ppt引起細胞破壞的免疫效應機制抗體與補體結合可導腫瘤免疫細胞Th細胞通過II類HLA抗原識別，然后分泌各種細胞因子如IFN-r,IL-2;CTL通過I類HLA抗原識別，直接溶解靶細胞，或改變其肽的表達，區別Th與CTL主要為CD4和CD8分子的表達，與I,II類HLA形成的復合物；APCs包括樹突狀細胞、單核細胞、巨噬細胞、激活的B細胞；NK細胞在外周血中為淋巴細胞，由Th細胞釋放的IL-2活化。10精品醫學ppt腫瘤免疫細胞Th細胞通過II類HLA抗原識別，然后分泌各種細生物治療在惡性腫瘤治療中的地位1.手術治療仍是當前根治惡性腫瘤最有效、最重要的治療方法；2.早期診斷率低、根治性切除率低、術后復發轉移率高、5年存活率低是我國目前腫瘤治療的特點；3.即使是早期病變，不少腫瘤仍有較高的轉移率（早期胃癌淋巴結轉移率3%~24.9%;I期惡性黑色素瘤復發轉移率11%）；4.放射治療和化療對多種晚期惡性腫瘤均有較高的近期有效率,但對存活改善不滿意;5.有效的生物治療聯合手術、放療和化療可提高部分腫瘤治愈率、延長存活、改善QOL。11精品醫學ppt生物治療在惡性腫瘤治療中的地位1.手術治療仍是當前根治惡性腫惡性腫瘤的生物化學治療

惡性腫瘤的生物化學治療是根據不同腫瘤患者的具體情況，有計劃、合理地應用生物反應調節劑和抗腫瘤藥物，以達到提高治愈率和改善存活的目的。生物反應調節劑對多種腫瘤具有明顯的直接或間接的抗腫瘤活性，與多種化療藥物有協同作用或療效相加作用，二者合用在維持腫瘤患者的長期存活方面具有獨到之處。12精品醫學ppt惡性腫瘤的生物化學治療惡性腫瘤的生物化學治療生物反應調節劑(BRMs)的概念一種物質要具備以下條件之一就可稱為BRMs:1.直接增加機體抗腫瘤作用;如細胞因子等2.通過減少抑制性機制間接增強機體對腫瘤的免疫反應;3.增強機體對細胞毒物質造成損傷的耐受性;4.增強腫瘤細胞的免疫原性,使之對免疫殺傷或細胞毒藥物更敏感;5.預防或逆轉細胞轉化等.(Mitchell.1998)13精品醫學ppt生物反應調節劑(BRMs)的概念一種物質要具備以下條件之一就生物反應調節劑的種類1.細胞因子:IL-2,IFNs,TNF,CSF等；2.抗腫瘤細胞和造血干細胞：LAK細胞，TIL細胞，TAK細胞，骨髓干細胞，外周血和臍帶血干細胞；3.抗體:抗腫瘤單抗,抗細胞表面標記抗體;4.基因治療;5.腫瘤疫苗;6.抗血管生成類;7.細胞分化誘導劑;8.酶及抑制劑;9.某些菌類及其有效成分:卡介苗,短小棒狀桿菌,鏈球菌(OK-432)，濟南假單胞菌等。14精品醫學ppt生物反應調節劑的種類1.細胞因子:IL-2,IFNs,TNF細胞因子及其受體干擾素及其受體：I型-IFN-a,IFN-b;II型-IFN-r;IL-2及其受體：IL-2由活化的T細胞分泌，可活化NK,B,單核和巨噬細胞，NK細胞被IL-2活化后具有細胞溶解作用，并分泌IFN-r;GM-CSF及其受體：GM-CSF誘導巨噬細胞、單核細胞和粒細胞增殖，提高他們的吞噬作用和ADCC作用，還可增加樹突狀細胞的抗原提呈作用；IL-12及其受體：由活化的單核、NK、樹突狀細胞核嗜中性粒細胞分泌，影響Th1細胞反應，，刺激NK,T細胞產生IFN-r.15精品醫學ppt細胞因子及其受體干擾素及其受體：I型-IFN-a,IFN-b癌免疫治療的分類

----------------------------------------分類舉例----------------------------------------------------------------------------------------主動免疫治療非特異性免疫佐劑如BCG、左旋咪唑、干擾素、IL-2特異性腫瘤疫苗被動免疫治療抗體單克隆抗體、多克隆抗體與毒素或放射性物質交聯細胞TIL、LAK細胞間接治療去除或阻斷細胞因子，抑制生長因子血管生長因子----------------------------------------------------------------------------------------16精品醫學ppt癌免疫治療的分類

---------------------細胞因子---干擾素(IFN)主要作用：1.直接抗病毒;2.增強腫瘤細胞組織相容性抗原(MHC)和腫瘤相關抗原(TAA)的表達;3.增強NK細胞的細胞毒作用；4.增強抗體依賴性細胞的細胞毒(ADCC)作用；5.直接抗細胞增殖和抗血管生成作用等.17精品醫學ppt細胞因子---干擾素(IFN)主要作用：17精品醫學pptIFN-a的有效病種血液腫瘤:毛細胞白血病,慢粒,低度惡性淋巴瘤,多發性骨髓瘤;實體瘤:惡性黑色素瘤,腎癌,Kaposi’s肉瘤;內分泌性胰腺腫瘤;類癌.18精品醫學pptIFN-a的有效病種血液腫瘤:毛細胞白血病,慢粒,低度惡性淋IL-1~18

----------------------------------------IL-1來自單核、巨噬、內皮細胞等，具有抗早期感染作用；IL-2活化的T細胞；調節T,B,NK,單核細胞的分化；Il-3T細胞，角質細胞，上皮細胞，為多功能造血因子；IL-4CD4+細胞，某些CD8+細胞，促進CD4+細胞的分化；IL-5CD4+細胞，must細胞，促進嗜酸細胞成熟、活化和趨化；IL-6T、內皮、單和和成f細胞，促進B細胞分化，巨噬成熟；IL-7IL-8IL-9IL-10IL-11……..-----------------------------------------------------------------------------------------19精品醫學pptIL-1~18

----------------------細胞因子—白細胞介素IL-2和IFN-r代表了Th1輔助細胞產生的主要細細胞因子;IL-2在T細胞的生長和成熟中起著關鍵性作用;IL-2具有多種生物學功能:誘導抗原刺激的T細胞增殖,增強MHC限制性抗原特異性T細胞的細胞毒作用,誘導大顆粒淋巴細胞,NK細胞的MHC非限制性LAK細胞活性,對其他細胞因子的誘導作用等.20精品醫學ppt細胞因子—白細胞介素IL-2和IFN-r代表了Th1輔助細細胞因子—造血生長因子目前美國FDA批準正式用于臨床的只有G-CSF,GM-CSF,EPO三種;G-CSF和GM-CSF的適應征:預防化療引起骨髓抑制的感染,治療嚴重粒細胞減少癥,動員外周血祖細胞,促進自體骨髓移植的恢復;EPO主要用于治療癌癥或艾滋病的貧血;TPO主要用于化療引起的血小板減少癥；SCF用于動員外周血祖細胞。21精品醫學ppt細胞因子—造血生長因子目前美國FDA批準正式用于臨床的只有G過繼性細胞免疫治療LAK細胞：采用癌癥病人自身的淋巴細胞,經與IL-2共同培養后回輸給病人。LAK/IL-2因其療效并不優于單用IL-2,而且在花費/效益比率上無優勢，目前已不用；CTL療法：采集病人血液、胸水或腹水中的淋巴細胞，加IL-2與腫瘤細胞一起反復培養。由于CTL可來源于CD8+或CD4+的T細胞，因而其臨床療效不肯定。TIL療法：從病人被取出的腫瘤組織中提取浸潤的淋巴細胞，經CD3抗體刺激，在低濃度的IL-2中擴增，然后回輸給病人。TIL細胞具有腫瘤特異性殺傷活性，但由于其非均一性增殖，療效可重復性差、需要新鮮腫瘤組織和長時間培養，廣泛臨床應用還仍需時日；IVS細胞：腫瘤特異性介于LAK和TILs之間，如TAK細胞。22精品醫學ppt過繼性細胞免疫治療LAK細胞：采用癌癥病人自身的淋巴細胞,經過繼性免疫療法存在的問題

-------------------------------------------------腫瘤抗原表達弱,MHC-1分子消失;腫瘤細胞的不均一性;培養細胞本身的抗腫瘤作用差;帶瘤病人的免疫功能受抑:

CD4Th介導的免疫應答低下

VEGF使DC分化障礙

IL-10抑制DC上B7表達和IL-12分泌

IL-6使IFN-a,TNF-a分泌受抑輸注的細胞向腫瘤組織的聚集性弱;缺乏評價免疫療法療效的標準方法.23精品醫學ppt過繼性免疫療法存在的問題

-----------------腫瘤疫苗目的：克服腫瘤產物造成的免疫抑制狀態；刺激特異性免疫殺滅腫瘤細胞；增強腫瘤相關抗原的免疫原性。如神經節苷脂類黑色素瘤疫苗；腫瘤基因疫苗：誘導產生腫瘤特異性抗體和CTL細胞CEA基因疫苗，PSA基因疫苗24精品醫學ppt腫瘤疫苗目的：克服腫瘤產物造成的免疫抑制狀態；刺激特異性免疫代表性腫瘤瘤苗

-------------------------------------------------------------------------非限定性抗原限定性抗原

-------------------------------------------------------------------------黑色素瘤完整黑瘤細胞+BCGGD2,GD3,GM3

自身黑瘤細胞+DNP抗非典型性單抗

黑瘤細胞溶解瘤苗MAGE,MART,gp-100基因調節自身細胞免疫源多肽基因大腸癌完整的自身癌細胞+BCG瘤苗CEA基因，CEA抗基因型瘤苗腎癌完整的自身癌細胞+BCGGM-CSF轉染的自身癌細胞前列腺癌GM-CSF刺激的自身癌細胞PSA肽加樹突狀細胞用于激素耐藥者乳腺癌病毒調節的自身癌細胞刺激T細胞對Bcl-2起反應

刺激T細胞對MUC-1起反應------------------------------------------------------------------------------------------25精品醫學ppt代表性腫瘤瘤苗

----------------------單克隆抗體1診斷：CyT103—用于產粘蛋白腺癌細胞如結腸癌、卵巢癌等；抗B72.3—術前應用以指導手術;治療：美國FDA曾經批準2種非抗腫瘤單抗：鼠單抗OKT3,用于器官移植；抗血小板上的糖蛋白IIb/IIIa受體的人鼠嵌合單抗，用于冠狀動脈成形術和動脈粥樣硬化切除術后的高凝狀態26精品醫學ppt單克隆抗體1診斷：CyT103—用于產粘蛋白腺癌細胞如結腸癌單克隆抗體2美羅華（Rituxan):1993年起用于CD20(+)化療失敗的濾泡性淋巴瘤，單藥RR60%,部分病人出現延遲性腫瘤縮小的后效應；和CHOP方案聯合應用RR96%,CR63%.Herceptin:用于Her2/neu過渡表達的腫瘤。轉移性乳腺癌表達占25%~30%。Herceptin用法：第1周首次370mg.ivgtt,之后100mg/周，連續9周。27精品醫學ppt單克隆抗體2美羅華（Rituxan):1993年起用于CD2腫瘤基因治療把核苷酸轉移到靶細胞中以擾亂或糾正某些病生理過程；糾正靶細胞內基因或基因產物的異常。美國FDA批準有關項目已超過100，其中以P53在頭頸部腫瘤和NSCLC的研究最多。臨床需要好的轉基因載體，美國已有基因治療導致病人死亡的報告。Decitabine—重新激活腫瘤抑制基因。28精品醫學ppt腫瘤基因治療把核苷酸轉移到靶細胞中以擾亂或糾正某些病生理過程部分癌基因與腫瘤

--------------------------------------------K-RAS作用機制為點突變；腫瘤為胰腺、大腸、肺腺癌；N-RAS點突變；髓性白血病、大腸癌H-RAS點突變；膀胱癌EGFR擴增；鱗癌、神經膠質瘤NEU擴增；乳腺、卵巢、胃癌C-myc染色體易位、擴增;SCLC,Burkitt’s淋巴瘤N-myc擴增；神母，SCLCL-myc擴增；SCLCBcl-2染色體易位B細胞淋巴瘤（濾泡性）CycD1………------------------------------------------------------------------------------------------29精品醫學ppt部分癌基因與腫瘤

---------------------細胞、分子靶向性藥物治療惡性腫瘤--------------------------------------------------------表皮生長因子受體（EGFR）阻斷劑單克隆抗體抗腫瘤血管生成抗腫瘤疫苗基因治療--------------------------------------------------------30精品醫學ppt細胞、分子靶向性藥物治療惡性腫瘤--------------信號傳導抑制劑（SignalTransductionInhibitor）HER-2及Herceptin

已知HER-2（人類表皮生長因子受體-2）在相當一部分腫瘤的惡性轉化中起著關鍵作用。Herceptin連續使用可阻斷HER-2的再循環入胞漿膜，加速HER-2進入降解旁路，防止其與HER蛋白相互作用。31精品醫學ppt信號傳導抑制劑（SignalTransductionInHER-2/Herceptin1.97例晚期乳腺癌（曾應用3程化療、87%有內臟轉移、65%用過蒽環類抗腫瘤藥物）應用紫杉醇90mg/m2/w+Herceptin.結果：Her-2陽性者RR83%；HER-2陰性者RR45%。2.40例晚期乳腺癌應用NVB25mg/m2/w+Herceptin.結果:RR75%(HER-2+++80%)

已有報告Herceptin有心肌毒性,目前有觀察Herceptin+EPI+CTX治療乳腺癌對心肌的影響.32精品醫學pptHER-2/Herceptin1.97例晚期乳腺癌表皮生長因子受體(EGFR)及其抑制劑

表皮生長因子的過度表達與預后差、轉移快、生存期短有關。EGFR抑制劑有可能通過促凋亡、抗血管生成、抗分化增殖和抗細胞遷移等而實現其抗腫瘤作用。他們常與化療和放療合用起到協同作用。臨床前研究表明，EGFR酪氨酸激酶活性可以被某些藥物選擇性的從細胞膜內抑制或被單克隆抗體從細胞膜外的配體結合位點實現競爭性阻斷，從而使腫瘤停止生長。33精品醫學ppt表皮生長因子受體(EGFR)及其抑制劑EGFR過度表達的發生率-----------------------------------------------------NSCLC40%~80%H/NCancer80%~100%ProstateCaner80%~90%BrestCancer14%~91%GastricCancer33%~74%OvarianCancer35%~70%----------------------------------------------------------34精品醫學pptEGFR過度表達的發生率----------Iressa（ZD1839）

Iressa是一類強有力的EGFR-TK抑制劑，對癌細胞的增殖、生長、存活的信號轉導通路起阻斷作用，還可增加DDP/CBP/Taxol/Taxotere/ADM等化療藥物的抗腫瘤作用。主要副作用為惡心、嘔吐和皮膚反應。近期日本已有Iressa治療晚期胃癌的研究。35精品醫學pptIressa（ZD1839）IresOSI-774

OSI-774是另一種喹那唑啉類化合物。可選擇性的直接抑制EGFR-TK的活性，減少EGFR的自身磷酸化作用，導致細胞生長停止、走向凋亡。體外實驗證實，OSI-774對乳腺癌、NSCLC、卵巢癌和頭頸部癌有效。目前已有OSI-774聯合放/化療治療惡性腫瘤的臨床研究。36精品醫學pptOSI-774OSI-774是另一種C-225（Cetuximab）--1

C-225是免疫球蛋白IgG1的人源化嵌合單抗，通過阻斷EGF和TGF-a與EGFR結合抑制腫瘤生長，主要用于大腸癌和頭頸部癌，近期日本用于胃癌。有報告121例CPT-11/5-FU治療失敗的大腸癌，EGFR陽性率72%，應用C-225250mg/m2/w+CPT-11RR48%。MD.Anderson報告96例頭頸部癌先用PDD/Taxol或PDD/5-FU治療，然后對NC或PD病人加用C-225聯合化療。結果：41例NC病人中，又有10例（24%）有效，25例（61%）NC；22例PD病人中有5例（23%）PR，6例（22%）NC。37精品醫學pptC-225（Cetuximab）--1C-225--2治療40例胰腺癌，與應用健擇的對照組相比，1年存活率32.5%:18%；63例頭頸部癌,RR23%。38精品醫學pptC-225--2治療40例胰腺癌，與應用健擇的對照組相比EGFR-TK拮抗劑Glivec(STI-571)已知酪氨酸激酶（TK）的高活性可促進慢性粒細胞性白血病癌基因的惡性轉化，C-kit酪氨酸激酶的高活性與胃腸間質瘤（GIST）有關。有研究Glivec300mg/d/po治療CML臨床血液學CR98%，觀察5個月，細胞遺傳學緩解率53%。

Glivec400mg/d/po治療不能手術的晚期GIST35例，PR54%，NC34%（GIST對放/化療抗拒）。39精品醫學pptEGFR-TK拮抗劑Glivec(STI-571)46例惡性GIST臨床分析（作者等，2002）

胃腸道間質瘤（GastrointestinalStromalTumor,GIST）一詞于1983年由Mazu等提出，與常見的上皮來源胃腸道腫瘤的生物學行為相比有較大差別。目前關于惡性胃腸道間質瘤（惡性GIST）的報告較少，我們報告46例惡性GIST的臨床特征，并且與21例良性GIST比較。

40精品醫學ppt46例惡性GIST臨床分析（作者等，2002）胃46例惡性GIST臨床表現--1

患者出現癥狀到就診時間為3天~2年，中位時間1個月。發病時主要的癥狀和體征主要有腹痛25例（56.1%）、腹部腫塊17例(36.9%)、貧血15例(32.6%)、黑便12例（26.1%）。其他癥狀有腹脹（6例）、乏力（3例）、進食困難（3例）、惡心嘔吐（3例）、厭食（2例）、便秘（2例）、腹瀉（1例）、腹水（1例）等。21例良性GIST出現癥狀到就診中位時間1個月（7天~2年），主要癥狀為腹痛（7例，33.3%）,1例黑便，無貧血者。67例GIST中僅1例白細胞減少，1例肌酐升高，其他所有患者的肝腎功能、心電圖均在正常范圍。中位KPS評分90分。

41精品醫學ppt46例惡性GIST臨床表現--1

患者出現癥狀到46例惡性GIST臨床表現--246例患者中有21例出現轉移或復發，17例不能根治性手術切除，9例接受含DDP/EPI/DTIC/IFO的局部化療或全身化療，僅2例部分緩解。

42精品醫學ppt46例惡性GIST臨床表現--246例患者中有21GIST免疫組化檢測結果比較

---------------------------------------------------------------------------------------研究例數CD34+SMA+NSE+S-100+Vimentin+Desmin+--------------------------------------------------------------------------------------Miettimen5070%20~30%--10%--<5%趙氏16264%47%61%19%100%--本組6783.3%16.7%100%62.5%100%12.5%---------------------------------------------------------------------------------------

43精品醫學pptGIST免疫組化檢測結果比較

---------------GIST臨床表現--3有作者把125例GIST分為4組觀察預后。第1組為肌源性腫瘤；第2組為神經源性腫瘤；第3組是c-kit陰性的GIST,第4組為c-kit陽性的GIST。與另外3組相比，第4組c-kit陽性的GIST病人腫瘤較大，易侵犯周圍結構，具有侵襲性特征，組織學檢查發現腫瘤壞死率高，易出血。C-kit陽性組病人無論無病生存時間、總的生存情況均明顯差于另外三組。加拿大學者報告50例原發于小腸的惡性GIST，其中局限性病變11例，局部晚期（侵犯鄰近器官和腹腔）24例，穿孔4例，多原發病變2例，遠處轉移9例。所有病人均經手術治療，其中可完全切除者占70%；有43%的病人在術后2年內局部復發；有59%的病人在術后2年內發生遠處轉移。病變可完全切除者，5年生存率42%；不能完全切除者，5年生存率僅8%。34例病人死于復發。經多變量分析表明，早期病變和完全根治性切除的GIST病人可望獲得較長時間生存。

44精品醫學pptGIST臨床表現--3有作者把125例GIST分為4惡性腫瘤的侵襲、轉移過程原發腫瘤增殖—腫瘤血管新生—消化基底膜—腫瘤細胞穿入血管或淋巴管，形成瘤栓并轉移到遠端器官—穿出血管并形成微小轉移灶—腫瘤血管新生—轉移灶增殖45精品醫學ppt惡性腫瘤的侵襲、轉移過程原發腫瘤增殖—腫瘤血管新生—45精品Antiangiogenesis1971年，FalkmanJ首先注意到腫瘤生長依賴血管生成，沒有血管，超過1~2mm3的腫瘤就不能生長，隨后發現同樣見于腫瘤轉移。動物實驗發現抗血管生成可是腫瘤生長緩慢。由于成人對血管生成的需求較少，因而治療耐受較好。腫瘤細胞具有遺傳不穩定性、異源性、高度突變性，很容易對化療抗拒；相反，血管內皮細胞遺傳穩定、均勻、低突變性，抗血管生成直接對準腫瘤的內皮細胞，很少有藥物抗拒現象。46精品醫學pptAntiangiogenesis1血管生成抑制劑分類中和抗體抑制內皮細胞生長、遷移、管道形成bFGF抗體TNP-470VEGF抗體喹啉血管生成素對抗劑三苯氧胺Suramin及其類似物青霉胺抑制毛細血管基底膜反應停活細胞外基層轉化干擾素、IL-12、維甲酸、VitD抗整合素a其他基膜金屬蛋白酶抑制劑NO合成酶抑制劑二甲胺四環素Fes抑制劑PAI-147精品醫學ppt血管生成抑制劑分類中和抗體TNP-4701992年開始用于HIV病人，10~70mg/m2.qod治療38例HIV-KS,18例PR治療宮頸鱗癌，曾有肝、肺轉移者獲CR治療腎細胞癌，25~235mg/m2.qw劑量限制性毒性為神經毒性，表現為頭暈、共濟失調。已有TNP-470聯合Taxol治療實體瘤試驗48精品醫學pptTNP-4701992年開始用于HIV病人，48精品醫學ppThalidomide治療高度惡性神經膠質瘤，MR持續7個月，不良反應為藥疹治療前列腺癌，可見PSA持續下降3個月治療實體瘤療效與血、尿VEGF水平有關已有200~1000mg/d治療轉移性乳腺癌的II期試驗16例早期多發性骨髓瘤200~800mg/d，6例PR，5例MR，3例NC，2例PD。15例乏力，15例便秘，7例皮疹，13例輕度感覺異常。49精品醫學pptThalidomide治療高度惡性神經膠質瘤，MR持續7個月Gp-1001998年Rosenberg報告，gp-100聯合IL-2顆調節HLA-A2復合物，對GP-100陽性腫瘤具有免疫調節作用，與高劑量IL-2聯合應用治療黑色素瘤RR42%。Boston細胞因子研究組2001報告，42例HLA-A2+黑色素瘤gp-100聯合IL-260萬U/kg.q8hX14次，RR10.2%,TTP3個月。該作者認為gp-100未能提高IL-2活性。50精品醫學pptGp-1001998年Rosenberg報告，gp-100抗腫瘤血管生成藥物臨床研究--1

血管生成是指在已形成血管的基礎上形成新的血管的過程，是腫瘤維持生長和發生轉移的必要前提。在腫瘤生長的早期，腫瘤細胞可以通過擴散作用從細胞間隙或的氧氣和營養；當腫瘤增大到1~2cm3時，擴散作用已經不能提供足夠的氧氣和營養來滿足其繼續增長和分裂的需要，腫瘤內部形成的缺氧狀態，作為一種信號啟動了腫瘤細胞內血管內皮生長因子(VEGF)、成纖維細胞生長因子（bFGF)等血管生成正調控因子的表達。抑制腫瘤血管生成，就可切斷腫瘤生長所需營養和氧氣，切斷腫瘤轉移的重要通路，是腫瘤細胞處于靜止期，在聯合其他手段徹底治愈腫瘤。這就是抗腫瘤血管生成的理論基礎。51精品醫學ppt抗腫瘤血管生成藥物臨床研究--1血管生抗腫瘤血管生成藥物臨床研究--2臨床應用的幾個問題：不具備劑量依賴性，但是療效常見于治療數月后；具有累積毒性：出/凝血異常，加重老年人心血管病，影響傷口愈合和成年女性卵泡發育和正常月經；腫瘤負荷不宜過大，應先經手術或放化療等降低腫瘤負荷；可作為正規治療的輔助治療，特別適用于腫瘤已控制但易復發者的維持治療；可聯合放化療；也可作為高危病人的化學預防。52精品醫學ppt抗腫瘤血管生成藥物臨床研究--2臨床應用的幾個問題：52精品腫瘤導向治療1.通過藥物分子特殊的功能集團如羥基、巰基、氨基等將化療藥物與單抗或其他載體相連接，目的為提高藥物的靶向性；2.免疫毒素與腫瘤細胞膜上的分子結合,進入腫瘤細胞溶酶體內,抑制蛋白合成,使腫瘤細胞死亡;3.放射性核素標記的單抗;4.酶前體藥物;5.細胞信號傳導藥物;6.基因藥物。53精品醫學ppt腫瘤導向治療1.通過藥物分子特殊的功能集團如羥基、巰基、氨AntisenseOligonucleotide2001ASCO1325ISIS2503選擇性地引起H-RASmRNA降解，抑制K-RAS突變。24例NSCLC6mg/kg/d.無RR。TTP3個月。作者認為，ISIS2503可能延長某些病人的TTP.2001ASCO171ISIS35212mg/kg/d.civX28.治療轉移性乳腺癌15例，無RR。作者認為應用ISIS治療乳腺癌無意義。54精品醫學pptAntisenseOligonucleotide2001NewlyApprovedClinicalTrial1.ECOGAphaseI/IItrialofHerceptinandIressainpatientswithmetastaticbreastcancerthatoverexpressesHER2/neu.2.ACOSOGAphaseIIstudyofadjuvantGleevectherapycompleteresectioninpatientswithhighriskprimaryGIST.55精品醫學pptNewlyApprovedClinicalTrial13.ECOGPhaseIIItrialofbevacizumab(VEFG),oxaliplatin,5-FUandCFvsoxaliplatin,5-FUandCFvsbevacizumabaloneinpreviouslytreatedpatientswithadvancedcolorectalcancer.4.MD.AndersonCancerCenterAphaseItrialofSU6668inpatientswithincurablesolidtumors.56精品醫學ppt3.ECOG56精品醫學ppt惡性黑色素瘤1早期病變根治切除術，切緣最小1cm;腫瘤>4mm者建議切緣2~3cm可提高局部控制率，但是否延長生存不肯定；根治術后輔助放療適應癥：較多淋巴結受侵；包膜外侵犯；術中腫瘤細胞污染；術后復發特別是腦、骨及皮下轉移。常規化療（如聯合DTIC、CCNU、DDP)等治療復發或轉移的晚期患者近期RR40~50%，同放療一樣，二者較少能延長存活。57精品醫學ppt惡性黑色素瘤1早期病變根治切除術，切緣最小1cm;腫瘤>4m惡性黑色素瘤2目前認為經過12個月高劑量的IFN-a作為高危患者的根治術后輔助治療，可提高存活，常用劑量為3~6MIU.sc.tiw.高劑量IL-2治療轉移性黑色素瘤RR15%~20%,CR6%.CR者69%無病存活超過5年。單用生物治療總有效率不高，長期使用昂貴的藥費也不適合中國國情。58精品醫學ppt惡性黑色素瘤2目前認為經過12個月高劑量的IFN-a作為高危惡性黑色素瘤3Lancet2000.報告法國黑色素瘤協作組的結果----499例患者腫瘤厚度>1.5mm,臨床檢測無轉移，應用IFN-a-2a3MIU.sc.tiw.共18個月，隨診5年。3年復發率：IFN組32%;對照組44%。59精品醫學ppt惡性黑色素瘤3Lancet2000.報告法國黑色素瘤協作組惡性黑色素瘤4

RR(%)tochemotherapyAloneorBiochemotherapy--------------------------------------------------------------------------CRPRRR--------------------------------------------------------------------------CVDalone43640AlernatingBIO/CVD02424SeqentialBIO/CVD213758ConcurrentBIO/CVD214162--------------------------------------------------------------------------(LeghaSS:SemininOncol.1997)60精品醫學ppt惡性黑色素瘤4RR(%)tochemother惡性黑色素瘤5DDP20mg/m2/dX4dVLB1.5mg/m2/dX4dDTIC800mg/m2/dX4dIFN-a5MIU/m2/dX5dscIL-29MIU/m2/dX5dcivLeghaSS:SemininOncol.199761精品醫學ppt惡性黑色素瘤5DDP20mg/m2/惡性黑色素瘤6DDP20mg/m2/divgttd1~4VLB1.5mg/m2/divgttd1~4DTIC250mg/m2/divgttd1~4IFN-a3~6MIU/dsctiwIL-22~4MIU/dimd5~8,d12~16q21dX3~4cycles（作者修改）62精品醫學ppt惡性黑色素瘤6DDP20mg/m2惡性黑色素瘤不同療法的生存情況--1

--------------------------------------------------------治療手段例數MST3年（%）-----------------------------------------------------------------手術+生物/生物化療572年8個月36.8手術+放/化療481年8個月12.5------------------------------------------------------------------

P<0.05<0.05------------------------------------------------------------------63精品醫學ppt惡性黑色素瘤不同療法的生存情況--16晚期黑色素瘤患者不同療法的生存情況--2

-----------------------------------------------------治療手段例數MST-----------------------------------------------------手術+生物化療242年4個月手術+放/化療141年6個月------------------------------------------------------P<0.05------------------------------------------------------(作者等：中華中瘤雜志.2000)64精品醫學ppt晚期黑色素瘤患者不同療法的生存情況--264精惡性黑色素瘤9TAK(腫瘤抗原激活的殺傷細胞）；腫瘤瘤苗；IL-12具有抗腫瘤活性，可增加化療藥物療效，降低度性；化療誘導的惡性黑色素瘤細胞凋亡具有P53依賴性；基因治療65精品醫學ppt惡性黑色素瘤9TAK(腫瘤抗原激活的殺傷細胞）；65精品醫學腎癌1外科根治性手術仍是唯一有效治療手段;25%~57%的患者確診時已有轉移,常見轉移部位—肺、淋巴結和骨；晚期或復發患者聯合放/化療，療效不理想；單用激素、內分泌治療的療效有限。66精品醫學ppt腎癌1外科根治性手術仍是唯一有效治療手段;66精品醫學ppt腎癌2IFN-aRR15%IL-2RR15%聯合IFN-a/IL-2無論RR或MST均優于單用其中之一；5-FU0.75/m2/divgttd1~5IFN-a2MIU/m2/dscd1~5Q28X3RR33%67精品醫學ppt腎癌2IFN-aRR15%67精品醫學ppt腎癌3IFN-a4MIU/m2/dsctiwIL-22MIU/m2/divgttd1~55-FU600mg/m2/divgttd1~5Q28X3RR47%(M.D.Anderson)近年來推薦門診病人IFN-a/IL-2sc,5-FUciv腎癌肺轉移可試用IL-2霧化吸入IL-218~36MIU/d+5%GS+2%人血清白蛋白每日4~5次，直至完全緩解或病情進展。68精品醫學ppt腎癌3IFN-a4MIU/m2/dscti腎癌--4

1.已知IFN-a治療腎癌RR10%~20%,低劑量時RR<10%;VLBRR<10%.2.178例術后轉移的腎癌,91例單用IFN-a18MIU.tiwX2月;87例應用IFN-a同時應用VLB0.1mg/kg.ivgtt.q3w3.結果:RR單用IFN-a組11%;IFN-a+VLB組24%.4.常見副作用:流感樣癥狀95%,疲勞70%,胃腸道功能紊亂68%.5.結論:中劑量IFN-a聯合低劑量VLB治療腎癌可明顯提高療效.69精品醫學ppt腎癌--41.已知IFN-a治療腎癌RR10%~2惡性淋巴瘤--1CHOP方案（CTX/ADM/VCR/PDN)聯合IFN-a已經成為治療低度惡性淋巴瘤的標準治療方案，北京公費醫療和大病統籌批準IFN-a用于低度惡性淋巴瘤；CHOP-I:CTX600mg/m2iv.d1;ADM50mg/M2iv.d1;VCR1.4mg/m2iv.d1,8;PDN100mg/m2po.d1~5;IFN-a6MIUsc.d22,23,24,25,26)70精品醫學ppt惡性淋巴瘤--1CHOP方案（CTX/A惡性淋巴瘤--2NHL既往應用CHOP方案治愈率30%.1993年Fisher比較SWOG和ECOG1120例NHL病人分別應用CHOP,M-BACOD,ProMACE/Cytabom和MACOP-B四個化療方案。結果4組病人的預后相同,但是CHOP方案組的死亡率最低,僅1%。因此,CHOP方案成為治療中晚期NHL的標準化療方案。71精品醫學ppt惡性淋巴瘤--2NHL既往應用CHOP方案CHOP與CHOP-I治療NHL（CSCO9805）

--------------------------------------------------------

CHOPCHOP-I--------------------------------------------------------------------------------------------------No5157IIIB~IVBCR23(45.1%)

29(60.4%)p=0.05PR20(39.2%)11(35.4%)NC5(9.8%)1(2.1%)PD3(5.9%)0RR84.1%95.8%不良反應85.7%94.8%復發10(37.8%)10(27.8%)隨診28個月MST15月24月總生存率62.2%72.2%P=0.03---------------------------------------------------------------------------------------------------72精品醫學pptCHOP與CHOP-I治療NHL（CSCO9805）

-美洛華治療B細胞淋巴瘤II期臨床驗證（孫燕等，1999）1.31例病理組織證實為CD20陽性的B細胞NHL，6個月內未化療過。2.美洛華375mg/m2/ivgtt/qwX43.結果：CR3例，PR10例，NC12例，RR43%4.影響療效的因素有：臨床分期，腫瘤大小和一般狀況73精品醫學ppt美洛華治療B細胞淋巴瘤II期臨床驗證（孫燕等，1999）乳腺癌Herceptin聯合化療（紫杉醇、環磷酰胺/阿霉素等）可增加晚期耐藥腫瘤細胞對化療的敏感性從而提高療效，改善存活；主要不良反應為發熱、寒戰、惡心、咳嗽和皮疹等。干細胞移植下大劑量化療作為乳腺癌的輔助化療未能證明有更優療效Irresa聯合Herceptin對Her-2neu（+）者可取得更好療效。

74精品醫學ppt乳腺癌Herceptin聯合化療（紫杉醇、環磷酰胺/阿霉胃腸道惡性腫瘤IFN-a/CF/5-FU用于晚期大腸癌；OK-432/MMC/5-FU作為胃癌根治術后的免疫化學外科治療；香菇多糖聯合化療用于晚期胃腸道癌；75精品醫學ppt胃腸道惡性腫瘤IFN-a/CF/5-FU用于晚期大腸癌；75非小細胞肺癌術后應用生物治療（IFN-a,IL-2等）可改善I、II期NSCLC根治術后生存（有報告124例I期NSCLC術后加生物治療的1，2，3年生存率分別為97%,93.9%,90.3%,明顯優于手術和手術加化療組93.5%,78.1%,76.2%,P=0.03)

；胸腺肽等聯合化療可提高晚期NSCLC患者的生活質量；OSI-774每日口服對含鉑類化療方案失敗者有明顯抗腫瘤活性，而且耐受良好。76精品醫學ppt非小細胞肺癌術后應用生物治療（IFN-a,IL-2等）可改善膀胱癌BCG120mg+NS50ml,經導管注入膀胱，每周1次，連續6次，以后每2周1次，連用6次。治療復發或不能手術切除者RR70%；IFN-a50~1000

MIU.膀胱內注入，每周1次，連用8周；IL-26~18MIU.d1~5,膀胱內注入每月1次77精品醫學ppt膀胱癌BCG120mg+NS50ml,經導管注入膀胱，每周惡性胸腹腔積液IL-23~4MIU+NS腔內注入，每周1次；高聚金葡素短小棒桿菌BCGOK-432療效評價標準：CR為惡性積液消失維持4周以上；PR為治療2次后積液不再增加持續4周以上，達不到上述標準為無效。78精品醫學ppt惡性胸腹腔積液IL-23~4MIU+NS腔內注入，每周1晚期惡性腫瘤的生物治療1.IL-22MIU.im.每周一、三、五、GM-CSF150ug.sc.每周二、四2.IFN-a3MIU.sc.每周一、三、五

IL-22MIU.im.每周二、四、六、3.Ta11.6mg.scoriv.qd.d1~5IFN-a3MIU.sc.每周一、三、五79精品醫學ppt晚期惡性腫瘤的生物治療1.IL-22MIU.im.每周一G-CSF治療門診腫瘤病人化療后的白細胞減少1表1不同原發腫瘤部位病人的中位白細胞計數（范圍）G/L---------------------------------------------------------------------------------原發腫瘤治療前治療后有效率（%）--------------------------------------------------------------------------------支氣管肺癌2.3(1.2~2.9)5.5(2.8~21.4)92.3乳腺癌2.4(1.4~2.9)5.6(1.3~13.7)85.1胃腸道癌2.6(2.3~2.7)4.7(2.8~5.9)87.5其它1.8(1.5~2.8)6.2(3.9~13.9)87.5------------------------------------------------------------------------------p>0.05>0.05-------------------------------------------------------------------------------

(作者2002)80精品醫學pptG-CSF治療門診腫瘤病人化療后的白細胞減少1G-CSF治療門診腫瘤病人化療后的白細胞減少2表2不同化療病人的中位白細胞計數（范圍）G/L----------------------------------------------------------------------治療前治療后有效率(%)----------------------------------------------------------------------鞏固化療2.6(1.4~2.9)5.7(2.3~15.9)91.7姑息化療2.3(1.2~2.9)5.6(1.3~21.4)82.8----------------------------------------------------------------------p>0.05>0.05-----------------------------------------------------------------------81精品醫學pptG-CSF治療門診腫瘤病人化療后的白細胞減少2G-CSF治療門診化療病人的白細胞減少3表3不同治療病人白細胞計數（范圍）G/L------------------------------------------------------------治療前治療后有效率(%)------------------------------------------------------------初治2.4(1.6~2.9)10.2(2.8~21.4)100放療后2.6(1.5~2.8)4.0(3.2~6.2)66.6化療后2.4(1.2~2.9)5.8(2.7~21.5)89.5放療化療后2.7(1.9~2.8)5.0(1.3~6.3)81.2------------------------------------------------------------82精品醫學pptG-CSF治療門診化療病人的白細胞減少3表3不同G-CSF治療門診化療病人的白細胞減少4表4不同轉移部位中位白細胞計數（范圍）G/L----------------------------------------------------------------------治療前