中藥硬膠囊劑充填過(guò)程常見(jiàn)問(wèn)題及解決方法本文從中藥硬膠囊劑工藝角度、充填機(jī)設(shè)備角度探討了中藥膠囊劑充填過(guò)程常見(jiàn)問(wèn)題及解決辦法。標(biāo)簽：裝量不穩(wěn)；膠囊殼上機(jī)率差；長(zhǎng)膠囊；膠囊搗癟；膠囊插僻；空膠囊中藥硬膠囊劑是將一定量的藥材提取物加藥材細(xì)粉或輔料制成均勻的粉末或顆粒填充于空心膠囊中制成的或?qū)⑺幉姆勰┲苯臃盅b于空心膠囊中制成的制劑，具有生產(chǎn)方便、服用方便、攜帶方便、貯存方便、運(yùn)輸方便等特點(diǎn)，在臨床上應(yīng)用廣泛［1］。充填是中蕖硬膠囊劑關(guān)鍵的生產(chǎn)工序，但在生產(chǎn)過(guò)程中常常因?yàn)楣に囈蛩亍⒃O(shè)備因素、環(huán)境因素等造成裝量不穩(wěn)、膠囊殼上機(jī)率差、藥粉吸潮、長(zhǎng)膠囊、癟膠囊、膠囊插僻、空膠囊等問(wèn)題，嚴(yán)重影響了中藥硬膠囊劑的批量化生產(chǎn)，本文就以上問(wèn)題展開(kāi)探討。1裝量不穩(wěn)定的原因分析及解決辦法裝量的基本調(diào)試方法選擇合適的劑量盤［2］。圖1表示常用膠囊號(hào)(0#?4#)按粉柱體積確定計(jì)量盤厚度的參考值［2］。調(diào)整充填桿的充入深度［2］建議充填桿由第一至第五工位充入計(jì)量盤的深度分別為50%、30%、20%、10%、1%,見(jiàn)圖2。調(diào)整好裝藥凸輪的角度，可以解決”粘沖”現(xiàn)象［2］。對(duì)于粘性小、粒度大、流動(dòng)性好藥粉可以通過(guò)選擇合適硬度的壓縮彈片解決不成型問(wèn)題［2］。調(diào)試刮粉器的高度，可以得到精確的裝藥量，將刮粉器與計(jì)量盤間距(1?2mm)。設(shè)備原因?qū)е卵b量不穩(wěn)的原因分析及解決辦法計(jì)量盤尺寸公差、位置公差、精度、光潔度均影響膠囊的裝量；另外計(jì)量盤作6等分間歇回轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)形成了6個(gè)工位，其中第一至五工位可以完成1?5次計(jì)量倉(cāng)加料和粉柱夯實(shí)。根據(jù)物料成柱性能、可壓縮性、溶出度、裝量等因素，粉柱可以只需2?3個(gè)工位充填藥粉和夯實(shí)，也可能需要4?5次充填和夯實(shí)。由于GMP突出質(zhì)量指標(biāo)，要求裝量準(zhǔn)確、穩(wěn)定，因此第一工位等量充填夯實(shí)”粉柱底”極其重要，但計(jì)量盤由第六工位”月亮塊”轉(zhuǎn)出至第一工位，受”月亮塊”對(duì)藥粉運(yùn)動(dòng)的阻礙及藥粉流動(dòng)性、料位的影響，可能導(dǎo)致第一工位的第一號(hào)計(jì)量倉(cāng)質(zhì)量偏少，其他計(jì)量倉(cāng)則依次增多，以致影響第二至五工位的充填量，這個(gè)問(wèn)題值得探討［3］。充填機(jī)退轉(zhuǎn)臺(tái)中下模塊與計(jì)量盤六工位中充填工位充填桿不對(duì)中，藥粉不能完全進(jìn)入下模塊，導(dǎo)致裝量偏低。通過(guò)調(diào)節(jié)對(duì)中可以解決。劑量盤與密封環(huán)的間隙不合理，間隙太大漏粉嚴(yán)重，裝量偏低，間隙太小劑量盤與密封環(huán)摩擦力增大機(jī)器抱死。可以根據(jù)藥粉流動(dòng)性、粒度分布、粘性、進(jìn)行調(diào)整，一般此間隙為0.05?0.1mm。充填機(jī)的運(yùn)行速度過(guò)快或過(guò)慢，速度越快裝量越高，反之越低。可根據(jù)藥粉裝量的變化情況適當(dāng)調(diào)整充填機(jī)速度。下料傳感器的位置過(guò)高或過(guò)低，影響盛粉環(huán)內(nèi)的藥粉高度過(guò)高或過(guò)低，從而導(dǎo)致裝量偏高或偏低。可根據(jù)藥粉裝量的變化情況適當(dāng)提高或降低傳感器高度解決。計(jì)量盤充填工位充填桿向下充填的深度不夠，導(dǎo)致部分藥粉不能完全進(jìn)入下模塊的囊體內(nèi)，導(dǎo)致裝量偏低。可通過(guò)調(diào)整深度來(lái)解決。工藝原因分析及解決辦法藥粉流動(dòng)性太大，從劑量盤的模孔充入下模塊前損失，導(dǎo)致裝量不合格。解決辦法：①選擇合適的劑量盤，保證充填桿能夠壓到藥粉，然后觀察下模塊每個(gè)模孔內(nèi)藥粉的量差異，可以通過(guò)減少或增加該模孔相對(duì)應(yīng)的1?5工位的一個(gè)或多個(gè)充填桿來(lái)控制它的裝量。②適當(dāng)提高生產(chǎn)速度。藥粉流動(dòng)性太小，藥粉在盛粉環(huán)內(nèi)不能均勻的分散開(kāi)或根本不流動(dòng)，導(dǎo)致充填桿壓進(jìn)劑量盤模孔內(nèi)的藥粉量不均一，甚至劑量盤邊緣模孔的上方無(wú)藥粉可充填，從而導(dǎo)致裝量不合格。解決辦法：①選擇0.1%?0.5%的硬酯酸鎂或滑石粉等助流劑增加藥粉的流動(dòng)性。②藥粉制粒提高流動(dòng)性。藥粉吸潮吸濕性是物質(zhì)分子和水分子之間親和力的表現(xiàn)，水分子通過(guò)氣-液界面擴(kuò)散進(jìn)入藥物內(nèi)層所致。固體藥物制劑自身所含水分是影響其穩(wěn)定性的重要因素，因?yàn)樗质腔瘜W(xué)反應(yīng)發(fā)生的媒介，水分含量越高，反應(yīng)越快。同時(shí)藥物的吸濕性也與環(huán)境相對(duì)濕度有關(guān)，環(huán)境相對(duì)濕度越大，藥物越容易吸潮［4］。中藥硬膠囊劑內(nèi)容物按加入原料種類可分為中藥浸膏、浸膏和生藥粉或中藥全粉末三種，而經(jīng)提取精制方法得到的中藥浸膏皆有不同程度的吸濕性［5］。藥粉易吸潮會(huì)導(dǎo)致在充填的過(guò)程中藥粉的流動(dòng)性漸弱，從而導(dǎo)致膠囊裝量不穩(wěn)；影響裝量同時(shí)可能導(dǎo)致藥粉的水分不符合要求。解決辦法：選擇合適的提取純化方法[5]①水提醇沉法。②高速離心法。③膜分離之超濾技術(shù)。④大孔樹(shù)脂吸附分離技術(shù)。選擇合適的制粒方法[5]選擇合適的干燥方式[5]包衣技術(shù)的運(yùn)用[5]選擇合適的輔料[5]改善充填間溫濕度降低房間的溫度和濕度，安裝除濕系統(tǒng)或除濕設(shè)備，對(duì)于易吸濕藥粉，房間濕度＜30%，溫度＜20℃將有效改善藥粉吸潮后變粘問(wèn)題。加入抗粘劑一般在藥粉中加入0.5?1%的二氧化硅改善藥粉吸潮情況。藥粉的粒徑分布不均，存在大顆粒和細(xì)粉兩極分化、顆粒圓整性差導(dǎo)致充入模塊的藥粉堆密度不均勻，部分膠囊粒因充入藥粉堆密度較高而裝量過(guò)高，相反裝量過(guò)低，且裝量差異沒(méi)有規(guī)律性。解決辦法：①將藥粉再次標(biāo)準(zhǔn)篩整粒，使藥粉的粒徑均一、穩(wěn)定并符合充填的工藝要求。②選擇合適的制粒方法和精細(xì)的工藝參數(shù)來(lái)獲得粒徑均勻顆粒。藥粉的粒徑太小、堆密度太小，充填過(guò)程會(huì)產(chǎn)生少量膠囊裝量特別輕，原因?yàn)樗幏坶g孔隙小、充填時(shí)模孔內(nèi)空氣無(wú)法通過(guò)藥粉間孔隙排出，只能通過(guò)藥粉與模孔的間隙排出，在排出過(guò)程因空氣壓力帶出部分藥粉，導(dǎo)致膠囊裝量偏低。解決辦法：①將充填機(jī)運(yùn)行速度調(diào)慢，使藥粉的充填過(guò)程延長(zhǎng)。②藥粉內(nèi)加入助流劑。③充填桿高度提到不壓藥粉的程度，僅通過(guò)調(diào)節(jié)刮粉器的高度來(lái)控制裝量。④改換計(jì)量盤。⑤對(duì)于堆密度雖然很小，但充填時(shí)顆粒并不外溢的顆粒，充填過(guò)程使用最大規(guī)格計(jì)量盤、充填桿下到最低位置，刮粉器提到最高位置，充填裝量仍達(dá)不到要求時(shí)，可以將刮粉器蓋板墊高，增加裝量。⑥通過(guò)濕法或桿法制粒提高藥粉的堆密度，從而使裝量。藥粉產(chǎn)生靜電藥粉產(chǎn)生靜電后吸附力強(qiáng)，在充填過(guò)程中藥粉因靜電吸附在模孔內(nèi)，導(dǎo)致無(wú)規(guī)則流動(dòng)，造成膠囊裝量不穩(wěn)定。解決辦法：①將藥粉加入0.1%?0.5%二氧化硅去除靜電就可有效解決。②增加房間濕度可以減少靜電產(chǎn)生。2膠囊殼上機(jī)率差關(guān)于膠囊殼上機(jī)率差孫紹桐［3］在全自動(dòng)膠囊充填機(jī)充填質(zhì)量的影響因素分析中有理論上的概述，本文將從實(shí)際操作角度展開(kāi)探討。膠囊殼上機(jī)率差可分為：掉帽、膠囊不入模塊、拔不開(kāi)囊或膠囊體不完全拔入下模塊。掉帽拔囊的真空太大造成囊體快速被吸入下模塊而囊帽沒(méi)能及時(shí)跟隨囊體落入上模塊，導(dǎo)致囊帽掉落。可將真空度調(diào)小解決。真空底座太高容易造成掉帽，由于真空底座太高，以致底座運(yùn)行到最高位時(shí)將下模塊頂高，導(dǎo)致下模塊位移，上下模塊的對(duì)中發(fā)生偏離，囊體因摩擦力不能完全進(jìn)入下模塊，囊冒也因此與上模塊間存在反向作用力，即將完成拔囊的瞬間，真空吸力突然消失，上模塊作用于囊冒的反作用力會(huì)將囊冒推出，從而產(chǎn)生掉冒，可通過(guò)調(diào)節(jié)真空底座的高度，使真空底座運(yùn)行到最高位時(shí)剛好觸碰但不擠壓下模塊為最佳。膠囊不入模塊囊殼導(dǎo)槽的位置與上模塊不垂直會(huì)導(dǎo)致選送叉不能順利的將囊殼送入模塊，可通過(guò)調(diào)節(jié)垂直度解決。膠囊選送水平叉太靠前或太靠后都能導(dǎo)致膠囊殼不入模孔。膠囊選送叉的位置太高也會(huì)造成囊殼不入模塊。拔不開(kāi)囊或膠囊體不完全進(jìn)入下模塊。拔不開(kāi)囊或膠囊體不完全進(jìn)入下模塊一般是由于上下模塊的錯(cuò)位、不平行、間隙過(guò)大或過(guò)小或拔囊真空過(guò)小導(dǎo)致，可通過(guò)調(diào)節(jié)模塊對(duì)中、平行、間隙、調(diào)節(jié)真空度解決。藥粉黏性太大會(huì)導(dǎo)致上、下模塊內(nèi)壁粘附藥粉，增大了囊體與下模塊之間的摩擦力導(dǎo)致拔囊無(wú)法有效進(jìn)行。解決辦法：①在十工位區(qū)域加大十工位處清潔模塊的壓縮空氣力度。②采取有效的降低藥粉粘性的辦法（本文在解決藥粉吸潮變粘問(wèn)題中已經(jīng)探討）。3合囊問(wèn)題扣合過(guò)程中產(chǎn)生膠囊插僻膠囊插僻主要是由上下模塊不對(duì)中；藥粉粒徑太大；沖入下模塊中的藥粉太滿等原因?qū)е隆？赏ㄟ^(guò)調(diào)整上下模塊的對(duì)中；調(diào)整藥粉粒徑；制粒增加藥粉堆密度來(lái)解決。長(zhǎng)膠囊或膠囊搗癟對(duì)膠囊的扣合的過(guò)程中如果扣合板下表面與合囊桿上表面之間的距離過(guò)大會(huì)導(dǎo)致膠囊鎖扣不緊、長(zhǎng)膠囊出現(xiàn)，相反會(huì)產(chǎn)生膠囊搗癟現(xiàn)象。可通過(guò)空膠囊的合囊效果調(diào)整扣合板與合囊桿間距離，直到達(dá)到最佳扣合效果。因藥粉粘性過(guò)大部分藥粉粘附于下模塊的上表面，在上下模塊扣合過(guò)程中會(huì)將下模塊上多余的藥粉擠壓成塊狀，導(dǎo)致囊體囊冒扣合不嚴(yán)，影響扣合效果，出現(xiàn)長(zhǎng)膠囊。解決辦法：①在十工位區(qū)域六工位剔廢處安裝特制毛刷，可以有效將下模塊表面多余的藥粉清除。②降低藥粉粘性。4空囊生產(chǎn)中出現(xiàn)空囊主要原因可能為：囊殼中有小膠囊、充填機(jī)踢廢功能異常、顆粒傳感器失靈。囊殼中有小膠囊，充填機(jī)的踢廢功能是無(wú)法剔除的，為保證空小膠囊不進(jìn)入下道工序，可通過(guò)使用具有剔除功能的拋光機(jī)來(lái)完成空囊剔除。充填機(jī)踢廢功能異常，踢廢工位的吸口與模塊間距不合適或連接吸口的吸塵管路漏氧均會(huì)導(dǎo)致踢廢功能異常，只要生產(chǎn)前確認(rèn)，過(guò)程檢查即可解決。顆粒傳感器失靈導(dǎo)致藥粉不能及時(shí)分布進(jìn)入計(jì)量盤，從而計(jì)量盤模孔內(nèi)藥粉不足導(dǎo)致空囊的出現(xiàn)，生產(chǎn)過(guò)程只要隨時(shí)觀察計(jì)量盤內(nèi)物料確認(rèn)即可，出現(xiàn)異常應(yīng)及時(shí)維修。5結(jié)論中藥硬膠囊劑充填過(guò)程常見(jiàn)問(wèn)題解決的途徑很多，無(wú)論從設(shè)備角度、工藝角度、還是生產(chǎn)環(huán)境角度都可以，也可以綜合考慮，但因藥品管理法有明確規(guī)定已經(jīng)上市銷售的藥品不得擅自更改工藝，所以一般出現(xiàn)問(wèn)題最好先從設(shè)備調(diào)試、環(huán)境改善方面先去思考，如果不能有效解決再去考慮工藝調(diào)整實(shí)驗(yàn)，調(diào)整后工藝要上報(bào)藥品管理部門審批，經(jīng)批準(zhǔn)后才能按新工藝組織生產(chǎn)，上市銷售。參考文獻(xiàn)：[1]張兆旺.中藥藥別學(xué)[M].北京：中國(guó)中醫(yī)藥出版社，2007：327.[2]張玲峻.膠囊充填機(jī)裝量差異的調(diào)整[J].醫(yī)藥工程設(shè)計(jì)，2007,28(3)：43-44.[3]孫紹桐，趙康浩.全自動(dòng)膠囊充填機(jī)充填質(zhì)量的影響因素分析[J].中國(guó)藥