《他汀不耐受的臨床診斷與處理專家共識》解讀心內科2024年2月Zheng等130I2015年隨機對照1202例行PCl強化他汀類藥物(n=573)6個月時不良反應發生率(強化組vs.常規組):ALT/安全性良好，兩組無顯冠心病患者

vs.常規他汀類藥物治AST

≥3×ULN:0.35%vs.0;CK

>5×ULN:

著差異療(n=629)

0.36%vs.0Hao等131

2014年隨機對照1355例ACS患強化他汀類藥物(n=680)不良反應(強化組vs.中等強度組):ALT/安全性良好，兩組無顯者vs.中等強度他汀類藥

物(n=675AST≥3×ULN:13例vs.10例；CK>5×ULN:2例vs.1例著差異2012年一隨機對照4870例心肌梗血脂康vs.安慰劑死患者研究結束時血脂康組ALT水平較基線降低31.9%,血脂康對肝功能無不良安慰劑組降低32.9%;基線ALT升高的患者，研究結束時兩組均顯著降低影響，且ALT升高患者心血管獲益更多指南·解讀一

、

中

國

人

群

他

汀

類

藥

物

的

應

用

現

狀表1

中國人群應用他汀類藥物的匯總分析及隨機對照研究中安全性數據研究

年份

研究類型

入選患者

用藥

安全性結果

結論總體不良反應發生率：7.460%;胃腸道癥狀：

胃腸道不良反應最常見

3.942%;肝臟癥狀：1.295%;肌肉癥狀：1.173%;神經癥狀：0.653%中國人群中他汀類藥物相關不良反應發生率為7.46%,肝臟癥狀和肌肉癥狀發生率均低于1.5%。注：PCl:經皮冠狀動脈介入治療；ACS:急性冠狀動脈綜合征；ALT:

丙氨酸氨基轉移酶；AST:

天門冬氨酸氨基轉移酶；CK:

肌酸激酶；ULN:正常值上限。Tsui等124

2022年

匯總分析569項研究37828例患者他汀類藥物《他汀不耐受的臨床診斷與處理專家共識》解讀指不能耐受任何種類、任何劑量他汀他汀不耐受指不能耐受某些他汀的某些劑量。指南

·

解讀二、他汀不耐受定義

應用他汀后出現一種或多種他汀相關不良反應，

減量或停用他汀可改善，重啟他汀則再次出現，導致無法維持達標。他汀不耐受定義完全不耐受部分不耐受《他汀不耐受的臨床診斷與處理專家共識》解讀學術機構/組織(年份)定義和(或)診斷標準中國血脂管理指南修訂聯合專家委員會(2023年)定義：應用他汀類藥物后出現與他汀類藥物相關的臨床不良反應和(或)實驗室檢查指標異常。診斷標準：(1)臨床表現：主觀癥狀和(或)客觀血液檢查不正常；(2)不能耐受≥2種他汀類藥物，其中一種的使用劑量為最小劑量；(3)存在因果關系；(4)排除其他原因國際脂質專家小組(2022年)診斷標準：(1)患者不能耐受≥2種他汀類藥物的最低可用劑量；(2)患者不耐受，與已經確定的他汀類藥物相關不良反應或生物標志物明顯異常(如肌酸激酶升高)有關；(3)他汀類藥物劑量減少或停用后癥狀改善或消失；(4)排除藥物相互作用、甲狀腺疾病、維生素D缺乏、既往神經肌肉疾病等誘發因素。另外，區分了完全他汀不耐受(對任何劑量的任何他汀類藥物不耐受)和部分他汀不耐受(對某些劑量的某些他汀

類藥物不耐受)美國國家脂質協會(2022年)定義：他汀類藥物治療相關的一種或多種不良反應，可通過減少劑量或停藥來解決或改善。可分為完全不耐受(不能耐受任何劑量的他汀)和部分他汀不耐受(不能耐受達到患者特定治療目標所需的劑量)。診斷標準：至少應嘗試兩種他汀類藥物，其中至少一種是獲批的最低每日劑量指南·解讀三、他汀不耐受國內外診斷標準

不同學術機構/組織制定的指南或共識中的他汀不耐受定義和(或)診斷標準

《他汀不耐受的臨床診斷與處理專家共識》解讀專家意見他汀不耐受的診斷除注重臨床表現和實驗室檢查異常外，需明確他汀類藥物的使用與不良反應及檢測異常之間的因果關系，且患者不能耐受至少2種他汀類藥物，其中一種為最低每日劑量。指南·解讀三、

他汀不耐受診斷患者不能耐受≥2種他汀，其中一種為最低

每日劑量，包括阿托伐他汀10mg、

瑞舒伐他汀5

mg、辛伐他汀5

mg、匹伐他汀1mg、

普伐他汀10mg、

氟伐他汀20mg、

洛伐他汀

20

mg。共識指出在懷疑他汀不耐受的情況下，需分析以下四個要素，如同時滿足方可診斷：主觀癥狀(如肌痛、無力)和/或客觀實驗

室檢查[如肌酸激酶(CK)

、丙氨酸氨基轉

移酶(ALT)、

天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)]

異常。與其他疾病和藥物相互作用相關的可能性較

低。在開始使用他汀或增加劑量后出現不良反應

，

停藥后緩解，再次用藥后重新出現。排除其他可能原因他汀種類和劑量時間和因果關系臨床表現01020304《他汀不耐受的臨床診斷與處理專家共識》解讀■肌肉不良反應包括肌痛、肌炎、肌病和橫紋肌溶解，大多數情況下不伴

CK升高。應首先排除由慢性體力活動或既往存在的肌肉疾病所致。■為了便于區分和處理不同程度的肌肉不良反應，共識建議根據CK升高梯度定義肌肉不良反應的類別和

程度：>

肌痛定義為肌肉疼痛或無力，CK≤1×ULN;>肌炎，1×ULN<CK≤10×ULN;>肌病，10×ULN<CK≤40×ULN;>橫紋肌溶解最為嚴重，表現為CK>40×ULN,由肌纖維壞死引起，伴腎功能衰竭，急需就醫甚至住院。>真實世界中，CK>10×ULN的情況極少發生。■

肝功能異常相對常見，主要表現為一過性、無癥狀的轉氨酶升高，

ALT/AST很少超過3×ULN(發生率約1%),嚴重肝損傷極為罕見(發生率約0.001%)。他汀類藥物可能引起其他不良反應，如胃腸道不良反應、新發糖尿病等，但通常不會導致他汀不耐受。

因此，他汀相關新發糖尿病等，不列入他汀不耐受的范疇。指南·解讀四

、他汀不耐受臨床表現

肌肉不良反應臨床表現肝功能異常《他汀不耐受的臨床診斷與處理專家共識》解讀1.決定處方他汀時，要對患者進行充分的教育，包括藥物的用法用量、注意事項、心血管獲益、依從治療的重要性等。2.要確保患者對他汀類藥物治療的益處有足夠了解，盡量減少對降脂治療的不必要擔憂和媒體信息的干擾。3.當診斷他汀不耐受時，評估可改變的危險因素很重要，糾正這些因素可提高對他汀類藥物的耐受性。4.如果出現嚴重不良反應，無論是否與他汀有因果關系，都應及時處理。5.若出現他汀類藥物相關肌肉癥狀和/或CK>4×ULN

,

需停用他汀類藥物，并密切監測。6.若ALT/AST升高至≥3×ULN

及合并總膽紅素升高，應酌情減量或停藥，2~4周后復查轉氨酶。7.肌肉癥狀的處理流程包括檢查、評估、調整、隨訪監測、再調整等步驟。8.共識建議使用他汀類藥物相關肌肉癥狀臨床指數(SAMS-CI)

輔助判斷：得分<7分、7~8分、9~11分分別為肌肉癥狀不大可能、可能、很大可能與他汀類藥物相關。指南·解讀五、他汀不耐受臨床處理《他汀不耐受的臨床診斷與處理專家共識》解讀項目分值(分)部位、性質對稱髖屈肌/大腿疼痛3對稱小腿疼痛2對稱上肢近端疼痛2非特異性、不對稱、間歇性1時間治療<4周出現癥狀3治療4~12周出現癥狀2治療>12周出現癥狀1停藥停藥后改善(2周內)2停藥后改善(2~4周內)1停藥后沒有改善(>4周)0換用其他他汀類藥物4周內再次出現相同癥狀34~12周內再次出現相同癥狀1得

分

(

分

)<77~89~11肌肉癥狀與他汀類藥物的相關性不大可能可能很大可能指南·解讀他汀類藥物相關肌肉癥狀臨床指數

(SAMS-Cl)量表《他汀不耐受的臨床診斷與處理專家共識》解讀出現疑似他汀不耐受相關肌肉不良反應查明并糾正出現肌肉不良反應的原因評估及確認不良反應與他汀類藥物的相關性SAMS-CI

量表評估并改善危險因素：維生素

D

水平、過量運動、甲狀腺功能減退癥、合并用藥等檢測

CK水平CK>10xULN

4×ULN<CK≤10×ULN

CK≤4xULN檢測有無血紅蛋白尿及腎功能損傷給予水化治療繼續他汀類藥物治療4周監測肌肉癥狀及

CK

水

平癥狀緩解或消失重啟他汀類藥物治療，減少劑量或換用另一種代謝途徑的他汀類藥物.4周隨訪，并再次評估肌肉癥狀及CK

水平·與非他汀類降脂藥1依折麥布和(或)PCSK9

抑制劑1聯合用藥·換用其他非他汀類降脂藥·藥物治療與非藥物治療(飲食、生活方式，改善可干預的危險因素等)相結合指南·解讀

他汀類藥物相關肌肉不良反應的處理流程

注

：SAMS-CI:他汀類藥物相關肌肉癥狀臨

床指數；CK:肌酸激酶；ULN:正常值上限；PCSK9:

前蛋白轉化酶枯草溶菌素9。繼續他汀類藥物治療。癥狀復發且為中重度停用他汀類藥物咨詢專家無變化是否《他汀不耐受的臨床診斷與處理專家共識》解讀出現疑似他汀不耐受相關轉氨酶異常查明并糾正引起轉氨酶異常的原因ALT/AST<3×ULN

ALT/AST≥3×ULN

或膽紅素升高(總膽紅素>2mg/dl)酌情減量或停藥按照患者風險及目標值，如有必要進行聯合治療4

周2~4周復查轉氨酶ALT/AST<3×ULN

ALT/AST

≥3×ULNALT/AST<3×ULNALT/AST

≥3×ULN

或膽紅素升高再次啟動他汀類藥物治療：低劑量同一類他汀類藥物或換用其他類型他汀類藥物指南·解讀

肝功能異常的處理流程

注：ALT:丙氨酸氨基轉移酶；

AST:

天門冬氨酸氨基轉移酶；

ULN:正常值上限。停用他汀類藥物咨詢肝病專家進一步治療繼續他汀類藥物治療：原劑量或酌情減量繼續他汀類藥物治療復查轉氨酶《他汀不耐受的臨床診斷與處理專家共識》解讀項目因素細分不可改變因素人口統計學指標>80歲；女性；亞裔遺傳SLCO1B1rs4149056

(經辛伐他汀誘發的肌肉疾病證實)線粒體基因G12630A突變可改變因素生活方式高強度運動；飲酒；藥物濫用；葡萄柚或蔓越莓食用過多基線臨床指標或身體狀況基線CK水平升高；維生素D缺乏；低體重指數；肥胖；虛弱合并癥,腎功能受損肝病：1型或2型糖尿病；膽道梗阻；,代謝綜合征；>甲狀腺功能減退：>

肌

肉

疾

病

；急性感染

；器官移植；>嚴

重創

傷藥物相互作用CYP3A4抑制劑/底物：如環孢霉素、大環內酯類、唑類抗真菌藥、煙酸、夫西地酸、維拉帕米、胺碘酮、秋水仙堿、萊特莫韋、HIV/HCV蛋白酶抑制劑；CYP2C9抑制劑/底物：如環孢霉素、酮康唑、胺碘酮；OATP1B1抑制劑：如吉非羅齊、環孢霉素、萊特莫韋、HIV蛋白酶抑制劑指南·解讀五、他汀不耐受的危險因素注：SLCO1

B1:

溶質載體有機陰離子轉運體家族成員1B1;CK:陷病毒/丙型肝炎病毒；CYP2C9:

細胞色素P4502C9;OATP1B1:肌酸激