第九章：彌漫性血管內凝血DIC：是指在某些致病因子作用下，凝血因子和血小板被子激活，大量可溶性促凝物質入血引起的一種以凝血功能障礙為主要特征的病理過程。凝血功能障礙：（高凝、低凝）A、早期：血液處于高凝狀態—微循環中廣泛性微血栓形成B、后期：血液處于低凝狀態—繼發纖溶系統功能增強（大量的凝血因子和血小板消耗）臨床表現：出血、休克、器官功能障礙和溶血性貧血。第一節病因和發病機制一、常見病因：1、感染性疾病：革蘭氏陰性或陽性菌感染，敗血癥等。病毒性肝炎、流行性出血熱、病毒性心肌炎等；2、腫瘤性疾病：胰腺Ca、結腸Ca、肝Ca、胃Ca、宮頸Ca等；3、產科意外：胎盤早期剝離、宮內死胎、羊水栓塞等；4、其他：如創傷性大手術肝、腦、肺等大手術及器官移植。嚴重軟組織創傷、擠壓傷綜合癥、大面積燒傷、休克、毒蛇咬傷等。二、發病機制主要環節：A、血管內皮細胞廣泛受損傷→激活凝血因子Ⅻ→啟動內源性凝血系統。B、組織嚴重損傷→大量組織因子入血→啟動外源性凝血系統。（一）血管內皮細胞廣泛損傷—激活因子Ⅻ—啟動內源性凝系1）感染、抗原抗體復合物→血管內皮細胞損傷→內皮正膠原裸露；2）膠原、內毒素（帶負電）與Ⅻ接觸后激活→Ⅻa（具有活性）→啟動內源性凝血系統→血液凝固、血栓形成（高凝狀態）；3）Ⅻ、Ⅻa經可溶性蛋白水解酶水解生成Ⅻf，（Ⅻ碎片：稱為酶性激活性或液相激活）。Ⅻf可激活激肽酶原轉變為激肽釋放酶；4）Ⅻ激肽釋放酶Ⅻa→促使內源性凝血系統反應加速。此外，近年來研究發現，血管內皮細胞損傷，還可通過以下環節引起或促進凝血過程。A、血管內皮細胞損傷時前列腺環素（PGI2）釋放↓→血小板聚集加速→凝血過程加速。注：前列環素：具有抑制血小板聚集和對抗血栓素A2的作用。B、血管內皮細胞損傷→釋放因子Ⅲ和因子Ⅴ→啟動外源性凝系統；ⅫfC、因子Ⅶ—→Ⅶa—→啟動外源性凝系統。（二）組織嚴重損傷——因子Ⅲ→啟動外源性凝血系統（1）產科意外及某些婦科疾病：前置胎盤、胎盤早期剝離、宮內死胎、葡萄胎、羊水栓寒等。（2）大面積組織損傷：嚴重創傷、大面積燒傷、擠壓綜合癥等。（3）惡性腫瘤：前列腺癌、胃癌、肺癌、胰腺癌、肉瘤等。組織損傷→因子Ⅲ釋放入血→因子Ⅲ+血漿中的Ca+Ⅶ復合物→啟動外源性凝血系統→DIC。（三）血細胞大量破壞——在DIC發病機制中有重要作用。1、紅細胞——主要是紅細胞內含有：1）磷脂：具有類似組織凝血酶的作用，可促使凝血反應；2）ADP：有促進血小板聚集的作用導致血液凝固和微血栓形成。臨床常見：急性溶血，異型輸血，惡性瘧病→紅細胞大量破壞→磷脂ADP→促進凝血反應和微血栓形成。2、中性粒細胞、單核細胞及早幼粒細胞（早幼粒細胞性白血病）：其內含有促凝物質。某些因素如內毒素、化療等可引起這類細胞破壞，釋放促凝物質——啟動外源性凝血系統→促進DIC發生。3、血小板——在DIC發生中起著重要作用1）血小板表面有多種糖蛋白如：（1）GPⅠb：可促使血小板與內皮下膠原粘鏈；（2）GPⅡb、GPⅢa：能結合纖維蛋白原，并通過鈣離子的連接，在血小板之間“搭橋”使血小板聚集。2）血小板聚集后，其凝血活性增強，可釋放多種血小板因子（PF1—7）——加速凝血反應。3）血管內皮細胞損傷，膠原裸露—可致血小板粘附聚集，形成血小板團塊，阻塞血管。4）內毒素，免疫復合物，凝白酶可直接損傷血小板，促進其粘附聚集和釋放反應→促進DIC形成。總之在DIC的發生中，血小板的作用多屬繼發性，少數情況下起原發作用（如血栓性血小板減少性紫癜）。（四）其他促凝血物質進入血液1、某些大分子顆粒：如羊水內容物，抗原抗體復合物，轉移性癌細胞細菌高分子右旋糖酐等可直接激活Ⅻ因子啟動內源性凝血系統。2、急性胰腺炎：釋放入血的胰蛋白酶可使凝血酶原轉變為凝血酶，從而促使DIC的發生。第二節：促進DIC發生發展的因素一、單核巨噬細胞系統功能障礙單核巨噬細胞系統具有吞噬功能，可吞噬、清除血液中的凝血酶、纖維蛋白原及其他促凝物質；也可清除纖溶酶、FDP及內毒素等。當這一功能嚴重障礙或由于大量吞噬了其他物質，如壞死組織、細菌和內毒素等使其功能處于“封閉”狀態，則可促進DIC發生。長期大量使用腎上腺糖皮質激素或嚴重的酮癥酸中毒時，該系統的功能下降可誘發DIC。二、肝功能障礙正常肝細胞既能生成也能消除凝血與抗凝物質，對維持政常的凝血與抗凝機制起重要作用。當肝功能嚴重障礙時，可使凝血、抗凝、纖溶過程失調。引起凝血與抗凝血機制平衡紊亂，而易誘發DIC。三、血液高凝狀態A.妊娠三周開始孕婦血液中血小板及凝血因子（Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ等）逐漸增多；而具有抗凝作用及纖溶活性的物質減少（如抗凝血酶Ⅲ、纖溶酶原激活物）；B.胎盤產生的纖溶酶原活化素抑制物PAI—2增多。妊娠4個月后，血液漸趨高凝狀態，妊娠末期最明顯。故當產科意外（胎盤早期剝離、宮內死胎、羊水栓塞等）時，易發生DIC。C、嚴重酸中毒和晚期腫瘤患者，其血液高凝狀態也是DIC的誘因之一。四、其它（1）休克時，因微循環障礙，血漿成分外滲，血液粘度增加，流速減慢，這些均利于DIC發生。（2）巨大血管瘤時，由于微血管中血流緩慢，出現渦流，及內皮細胞損傷等也有利DIC的產生。（3）6-氨基已酸、對羥基芐安等藥物可引解溶系統過度抑制，血液粘度增多，如這類藥物使用不當，可促進DIC發生。第三節：分期及分型一、分期根據DIC的病理生理特點和發展過程，典型的DIC可分為如下三期：1、高凝期：由于各種病因導致凝血系統被激活，結果使凝血酶產生增多，血液中凝血酶含量增高，微循環中形成大量微血栓。此時主要表現為血液的高凝狀態。2、消耗性低凝期：大量凝血酶的產生，微血栓的形成，使凝血因子和血小板被消耗而減少，此時，由于繼發性纖溶系統也被激活，血液處低凝狀態。有出血表現。3、繼發性纖溶期：由于激活纖溶系統被激活，大量纖溶酶元變成纖溶酶。纖維旦白—纖溶酶—FDP（纖維蛋白降解產物），具有很強的抗凝作用，所以此期患者有明顯的出血傾向。二、分型（一）按DIC發生快慢分型1、急性型：當DIC病因作用迅速而強烈時，通常表現為急性型。A、特點是DIC可在數小時或1—2天內發病。B、臨床表現明顯，常以休克和出血為主，病情迅速惡化。分期不明顯。實驗室檢查明顯異常。C、常見原因：嚴重感染，特別是格蘭氏陰性菌引起的敗血癥休克、異型輸血、嚴重創傷、急性移植排斥反應等。2、慢性型：A、特點是病程長，由于此時機體有一定的代償能力，且單核吞噬細胞系統功能較健全；B、臨床表現：較輕，不明顯，臨床診斷較困難，常以某器官功能不全為主的表現，有時僅有實驗室檢查異常，尸檢時才被發現。在一定條件下轉為急性型。C、常見原因：惡性腫瘤、膠原病、慢性溶血性貧血等。3、亞急性型：特點是在數天內逐漸形成DIC，其表現常駐介于急慢性之間。常見病有惡性腫瘤轉移、宮內死胎等。（二）按DIC的代償情況分型1、失代償型：此型特點是凝血因子和血小板的消耗超過生成。實驗室檢查可見血小板和纖維蛋白原等到凝血因子明顯減少。患者常有明顯的出血和休克等。常見于急性型DIC。2、代償型：特點是凝血因子和血小板的消耗及其代償基本上保持平衡。實驗室檢查通常無明顯異常。臨床表現不明顯或僅有輕度出血和血栓形成癥狀，易被忽視，也可轉為失代償型。常駐見于輕度DIC。3、過度代償型：特點是此型患者機體代償功能較好，凝血因子和血小板代償性生成迅速，甚至超過其消耗。可出現纖維蛋白原等凝血因子暫時性升高，出血及栓塞癥狀不明顯。常見于慢性DIC或恢復期DIC。如病因的作用性質及強度發生變化，也可轉為失代償型DIC。此外，局部型DIC是在指靜脈瘤、主動脈瘤、心臟室壁瘤、人造血管、體外循環、、器官移植后的排斥肥應等情況下，病變局部有凝血過程的激活，主要產生局限于某一器官的多發性微血栓，全身有輕度的血管內凝血存在。因此，嚴格地說，它是全身性DIC的一種局部表現。第四節機體的功能代謝變化與臨床表現一、出血是DIC最常見而又突出的癥狀；也是診斷DIC的重要依據之一，有人統計出血平均率高達85%，多數發生在血液處于低凝狀態期。臨床表現：多部位嚴重出血傾向輕者：皮膚、粘膜上出現瘀點。傷口、注射部位滲血不止重者：皮膚出現瘀斑；大片狀出血。內臟出血：肺咯血、胃腸道嘔血、便血、腎血尿、生殖系統陰道流血等，常因肺或腦出血而致死。機制：1、血小板的減少和凝血因子的消耗：微循環內廣泛微血栓形成，使血小板和各種凝血因子（ⅦⅧⅩⅫ因子）被大量消耗，血液轉入低凝狀態—出血（因此過去有人將DIC稱做消耗性凝血病）。2、繼發性纖溶亢進：主要是由于：A、Ⅻf使激肽釋放酶原轉變成激肽釋放酶；B、一些器官（如子宮、前列腺、肺）受損，大量纖溶酶原活化素釋放入血。激肽釋放酶和纖溶酶原活化素可使纖溶酶原轉變為纖溶酶，使纖維蛋白降解，導致出血。3、纖維蛋白（元）降解產物（FDP）形成：由于繼發性纖溶亢進，使纖維蛋白溶解成大量FDP（多肽A、B、C、X、Y、D、E等多肽片段和二聚體、多聚體等）。FDP的作用：A、具有強烈的抗凝作用，可阻止纖維蛋白單體聚合，拮抗凝血酶及抑制血小板聚集。B、可使毛細血管通透性加強，加重血液滲出。二、休克DIC發展過程中，常發生循環功能障礙，特別是急性DIC常伴休克。重度及晚期休克又可促進DIC的形成。二者互為因果，形成惡性循環。DIC時發生休克的主要機制如下：1、微血栓形成：DIC時，廣泛微血栓形成，造成回心血量不足。冠脈系統血栓形成造成心肌缺血，心肌收縮力減弱，導致心輸出量下降。2、出血嚴重出血導致血容量明顯減少。3、血管擴張由于激肽、補體系統激活和FDP增多，引起微動脈、毛細血管前括約肌舒張，微血管壁通透性增加，使外周阻力降低，導致血壓下降。三、器官功能障礙因微血管內廣泛的微血栓形成，許多器官的血液灌流量減少，發生缺血性壞死和出血，導致受累器官功能障礙。1、腎：最易受損，可發生腎皮質壞死和急性腎功能不全。患者出現少尿或無尿、血尿、蛋白尿、和氨質血癥等。2、肺：肺血管廣泛栓塞可引起肺水腫，肺出血和呼吸困難，嚴重時引起呼吸衰竭。3、腦：腦組織可發生出血，水腫、患者表現為神智模糊、嗜睡、驚劂、昏迷等。4、其它：冠脈系統內微血栓形成，可致心肌梗死而發生心力衰竭；胃腸道受累可出現嘔吐、腹瀉消化道出血等；腎上腺皮質受累可引起皮質出血壞死，出現急性腎上腺皮質功能衰竭（即華－佛綜合征）；垂體受累，可引起垂體出血、壞死、導致席漢綜合征。四、微血管病性溶血性貧血DIC時可伴發微血管病性溶血性貧血。這種貧血具有溶血性貧血的特點，周圍血涂片中可發現一些異常的紅細胞及紅細胞碎片，統稱為裂體細胞。其外型呈盔甲形、星形、新月形等。這些細胞脆性很大，易發生溶血。由于這種溶血性貧血主要因微血管病變所致，故稱為微血管病性溶血性貧血。裂體細胞形成的原因是：由于微血栓形成后造成血流受阻。①紅細胞被擠入內皮細胞間隙發生扭曲、變形。②纖維蛋白性微血栓沉積于微血管形成纖維蛋白網狀物，使紅細胞粘附，滯留或掛在纖維蛋白網上在血流不斷沖擊下而破裂形成紅細胞碎片。第五節防治原則DIC的防治應采取綜合措施，主要原則如下：1、治療原發病由于DIC多為繼發，因此及時治