第一節生物膜與生物轉運第二節吸收第三節分布第四節排泄第三章外源化學物的生物轉運外源化學毒物經與機體接觸部位進入血液的過程為吸收(absorption)；由體循環分散到全身組織細胞中為分布(distribution)；在組織細胞內經酶類催化發生化學結構與性質變化的過程稱為生物轉化或代謝轉化(metabolism)；在代謝過程中可能形成新的衍生物以及分解產物，即代謝產物；外源化學毒物及其代謝物離開機體稱為排泄(excretion)。代謝過程與排泄過程合稱為消除（elimination）。ADME過程吸收、分布和排泄過程中，以物理學過程為主，而且具有類似的機理，故統稱為生物轉運（biologicaltransportation）外源化學物主要依據物理學規律，本身不發生化學結構改變，從接觸部位吸收，轉運進入血液、再轉運至組織與臟器、最終轉運到排泄器官離開機體過程。代謝過程稱為生物轉化（biologicaltransformation）指外源化學物的代謝變化過程，即外源化學物在代謝器官由一系列酶介入，發生化學結構的改變的過程。化學毒物對機體的毒性作用，一般取決于兩個因素：一、化學毒物的固有毒性和接觸量；二、化學毒物或其活性代謝物在靶器官內的濃度及持續時間。掌握外來化合物的生物轉運和生物轉化過程，可有助于了解其生物學作用及毒性作用。外源化學物的吸收、分布和排泄過程是通過由生物膜構成的屏障的過程。第一節生物膜和毒物轉運生物膜生物膜（biomembrane）是細胞膜和細胞器膜的總稱。生物膜主要由脂質和蛋白組成，生物膜表面也含有少量的糖。生物膜的基本結構是連續排列的脂質雙分子層，膜蛋白可以是結構蛋白、受體、酶、載體和離子通道等。具有多孔性磷脂雙分子層構成了生物膜的基本骨架，而生物膜的功能主要通過蛋白質來進行。膜蛋白為球蛋白，分布于脂雙層表面或嵌入脂分子中，有的甚至橫跨整個脂雙層；流動鑲嵌模型細胞膜具有流動性；組成細胞膜的各種成分在膜中的分布是不均勻的，即具有不對稱性。生物膜的功能1.生物膜可將細胞或細胞器與周圍環境隔離，保持細胞或細胞器內部理化性質的穩定外，還可以選擇性地允許或不允許某些物質透過以便攝入或排出一些物質。2.保障有機體和外環境中物質的交換，從而維持有機體的正常生命活動。3.許多化學物的毒性作用與生物膜有關，特別是大多數毒性較強和作用較為專一的毒物更是如此。KCN主要作用于線粒體內膜細胞色素C氧化酶；有機磷化合物是作用于半埋藏在生物膜外表面的乙酰膽堿酯酶上。受體是鑲嵌在生物膜脂質雙分子層中的某些特殊蛋白質，是外來化合物作用的靶；存在于細胞膜、胞漿或細胞核內。不同的受體有特異的結構和構型。受體的存在使得某些化學物質選擇性地作用于一定的細胞（靶細胞或靶器官）。蛋白質：結構蛋白、受體、酶、載體、離子通道等生物膜組成脂質糖結構：流動鑲嵌模型功能隔離功能生化反應和生命活動的場所內外環境物質交換的屏障第一節生物膜和毒物轉運化學物通過生物膜的轉運方式（耗能與否）：主要有被動擴散（passivediffusion）簡單擴散，膜孔過濾，易化擴散主動運輸（activetransport）主動轉運，胞飲和吞噬毒物的跨膜運轉被動轉運是順濃度梯度進行，不消耗能量的；而主動轉運和胞飲和吞噬消耗能量，并可逆濃度梯度進行。易化擴散和主動轉運由載體介導，可飽和。主動運輸和被動運輸生物轉運主動轉運(activetransport)被動轉運膜動轉運(cytosis)簡單擴散(simplediffusion)易化擴散(facilitateddiffusion)濾過(filtration)胞吞(endocytosis),胞飲(pinocytosis)胞吐(exocytosis)毒物的跨膜運轉1.簡單擴散（simplediffusion）2.膜孔過濾（filtration）3.主動轉運（activetransport）4.易化擴散（facilitatediffusion）5.胞飲（pinocytosis）和吞噬（phagocytosis）影響轉運的主要因素：外源化學物本身結構分子量大小脂-水分配系數帶電性與內源性物質的相似性等。1.簡單擴散簡單擴散又稱脂溶擴散，大多數化學毒物經簡單擴散方式通過生物膜。是生物轉運的主要機制。不需要消耗能量，外來化合物與膜不發生化學反應，生物膜不具有主動性，只相當于物理學過程。不需載體，不受飽和限速與競爭性抑制的影響。簡單擴散方式的條件是：①膜兩側存在濃度梯度；②外源化學物有脂溶性；③外源化學物是非解離狀態。外源化學物的脂溶性可用脂-水分配系數來表示：脂-水分配系數是當一種物質在脂相和水相的分配達到平衡時，其在脂相和水相中溶解度的比值。解離型極性大，脂溶性小，難以擴散；而非解離型極性小，脂溶性大，容易跨膜擴散。非解離型的比例，取決于該外源化學物的解離常數pKa和體液的pH。2.膜孔過濾（filtration）是外來化合物透過生物膜上的親水性孔道的過程。由嵌入脂質雙分子層中的蛋白質結構中親水性氨基酸構成。影響因素化學物分子量的大小：0.4nm孔道通過＜200的分子毒理學意義：在滲透壓梯度和液體靜壓作用下，大量的水可以通過這些孔道進入細胞。水還可以作為載體，攜帶一些其他化學物的分子通過此種孔道。外來化合物通過生物膜由低濃度處向高濃度處移動的過程。生物膜的主動轉運具有下列特點：①需有載體參加；②外源化學物可逆濃度梯度轉運；③該系統需消耗能量，因此代謝抑制劑可阻止此轉運過程；④載體對轉運的外源化學物有特異選擇性；⑤轉運量有一定極限，當外源化學物達一定濃度時，載體可達飽和狀態；由同一載體轉運的兩種外源化學物間可出現競爭性抑制。3.主動轉運每一循環消耗一個ATP,轉運出三個Na+，轉進兩個K+4.易化擴散（促進擴散）不易溶于脂質的外來化合物，利用載體由高濃度處向低濃度處移動的過程。不消耗能量。具有一定的主動性和選擇性，也可稱為載體擴散或促進擴散。例如，水溶性的葡萄糖由胃腸道進入血液，由血漿進入紅細胞，并由血液進入神經組織，都是通過載體擴散。易化擴散5.胞飲和吞噬胞吞（endocytosis）胞吞對顆粒物稱為吞噬（phagocytosis），對液滴稱為胞飲（pinocytosis）。胞吞胞飲胞吐細胞需要外排的大分子，先在細胞內形成囊泡，囊泡移動到細胞膜處，與細胞膜結合，將大分子排出細胞毒物進入有機體的方式主要是擴散而不是主動運輸。對脂溶性毒物的無選擇吸收。大多數脂溶性物質（如DDT等農藥殘留等）主要通過在脂質雙層中的簡單擴散而通過生物膜。水溶性較強的毒物主要通過細胞膜的水相膜孔進行擴散。水溶性較弱的毒物和重金屬離子化合物也可通過主動運輸的方式通過生物膜。小結第二節吸收吸收（absorption）是指外源化學物從接觸部位，通常是機體的外表面或內表面（如皮膚，消化道粘膜和肺泡）的生物膜轉運至血循環的過程。主要途徑：胃腸道、呼吸道和皮膚。在毒理學實驗研究中有時還采用特殊的染毒途徑如腹腔注射、靜脈注射、肌內注射和皮下注射等。首過效應：外源化學物在從吸收部位轉運到體循環的過程中已開始被消除，此即在胃腸道粘膜、肝和肺的首過效應（first-passeffect）。例如，乙醇可被胃粘膜的醇脫氫酶氧化，嗎啡在小腸粘膜和肝內與葡糖醛酸結合。首過效應可減少經體循環到達靶器官組織的外源化學物數量，或可能減輕毒性效應。外源化學物在吸收部位引起的消化道粘膜、肝和肺的損傷也與首過效應有關。一般外來化合物在胃腸道中的吸收過程，主要是通過簡單擴散，還可以通過膜孔過濾、吞噬或胞飲和主動轉運系統。水和食物中的有害物質主要是通過消化道吸收。毒物的吸收可發生于整個胃腸道，甚至是在口腔和直腸中，但主要是在小腸，因腸絨毛，可增加200～300m2的小腸吸收面積。一、經胃腸道吸收小腸絨毛顯微組織圖影響胃腸道吸收的因素：1.胃腸蠕動的快慢2.溶解度和分散度3.酸堿度4.胃腸道內容物的狀況外源化學物經胃腸道被動擴散主要取決于外源化學物的脂溶性和酸離解常數（pKa）、胃腸道內pH。有機酸和有機堿在不同pH溶液中的解離度不同，在胃腸道不同部位的吸收有很大差別。如：弱酸（苯甲酸）易被胃所吸收；相反，在小腸內（小腸液pH約7.6）則苯甲酸吸收減少，而弱堿（苯胺）吸收增多。有機酸和有機堿一般是以分子態吸收，其解離態不容易吸收，因此胃腸道內的PH值通過影響其pKa，而影響其吸收。分子量較小的水溶性化學物可經膜孔濾過。通過膜孔的水流可能攜帶小分子外源化學物通過膜。一些顆粒物質如偶氮染料和聚苯乙烯乳膠可通過吞噬或胞飲作用進入小腸上皮細胞。某些外源化學物受胃腸道中的消化酶或菌群的作用后，可形成新的外源化學物而影響其吸收或改變其毒性。不隨同門靜脈血流進入肝臟，未經肝臟的生物轉化過程，直接進入體循環。氣體、易揮發液體和氣溶膠在呼吸道中的吸收主要是通過簡單擴散。二、經呼吸道吸收影響經呼吸道吸收的因素肺泡氣與血漿中的濃度差。飽和狀態下，氣體在血液中的質量濃度（mg/L）與在肺泡氣中的質量濃度（mg/L）比值，稱為血氣分配系數。越大，溶解度越高，表示該氣體越易被吸收。氣體在呼吸道內的吸收速度與其溶解度和相對分子質量也有關。一般情況下，吸收速度與溶解度成正比。吸收還與肺的通氣量和血流量，特別是兩者比值有關。通氣/血流比值。氣體溶解度的高低也與此有關。氣態物質水溶性影響其吸收部位，易溶于水的氣體在上呼吸道吸收，水溶液性較差的氣體則可深入肺泡，并主要通過肺泡吸收。吸入氣溶膠沉積部位與顆粒大小的關系氣溶膠的部位取決顆粒物大小

直徑在5μm以上顆粒物在鼻咽部沉積直徑在2～5μm的顆粒物沉積在氣管支氣管區域。直徑在1μm及以內的顆粒物可到達肺泡，它們可被吸收入血或通過肺泡巨噬細胞吞噬移動到粘液纖毛遠端的提升裝置被清除，或通過淋巴系統清除。可溶性有毒顆粒物很快被吸收入血引起中毒，不溶性顆粒物則可引起肺塵埃沉著病。顆粒物可引起上呼吸道炎癥、肺炎（如錳塵）、肺肉芽腫（如鈹塵）、肺癌（如石棉塵、鎳塵）、肺塵埃沉著病（如二氧化硅塵）以及過敏性肺部疾患。

毒物經皮吸收必須通過表皮或附屬物（汗腺、皮脂腺和毛囊）。汗腺和毛囊占皮膚總面積的0.1％～1.0％，但吸收毒物的速度很快。化學物質主要還是通過占皮膚表面積較大比例的表皮吸收。三、毒物經皮吸收

化學物質經皮吸收必須通過多層細胞才能進入真皮小血管和毛細淋巴管。經皮吸收的限速屏障是表皮的角質層。

非極性毒物的擴散速度與其脂溶性成正比，與其分子量成反比。經皮吸收第一階段是毒物擴散通過角質層。經皮吸收第二個階段包括毒物擴散通過表皮較深層（顆粒層、棘層和生發層）及真皮，然后通過真皮內靜脈和毛細淋巴管進入體循環。腹腔、皮下、肌肉內和靜脈注射進行染毒。靜脈注射化學物直接進入血液，分布全身。腹腔注射因腹腔具有豐富的血流供應和相對廣大的表面積，使外源化學物的吸收迅速。經腹腔染毒的化合物主要通過門脈循環吸收，因此在其到達其他器官前必先經過肝臟。皮下或肌內注射時吸收較慢，但可直接進入體循環。四、其他途徑的毒物吸收第三節分布外源化學物通過吸收進入血液和體液后，隨血流和淋巴液分散到全身各組織的過程稱為分布（distribution）。不同的外源化學物在體內各器官組織的分布也不一樣。器官或組織的血流量和對外源化學物的親和力是影響外源化學物分布的最關鍵的因素。

在外源化學物的初始分布階段主要取決于器官或組織的灌注速率。人體器官組織灌注速率高的有肺、腎上腺、腎、甲狀腺、肝、心、小腸、腦。灌注速率低的有皮膚、骨骼肌、結締組織、脂肪

某些毒物不易通過細胞膜而使其分布受限，僅存在于血液中；而有些毒物可迅速通過細胞膜而分布在全身；有些毒物因為蛋白結合、主動轉運或高度脂溶性而在機體的某些部位蓄積。影響分布的主要因素化學物與血漿蛋白結合化學物與其他組織成分結合化學物在脂肪組織和骨骼中貯存沉積體內各種屏障的影響毒物蓄積部位可被認為是貯存庫（storagedepot）。

進入血液的化學毒物在某些器官組織蓄積而濃度較高，如果化學毒物對這些器官組織未顯示明顯的毒作用，稱為貯存庫。一、外源化學物分布的毒理學意義

意義：一方面對急性中毒具有保護作用，可減少在靶器官中的外源化學物的量；另一方面貯存庫中的毒物與血漿中游離型毒物間存在平衡，當血漿中游離型毒物被排除后，貯存庫中的化學物就會釋放進入血液循環，而成為血液中游離型毒物的來源，具有潛在的危害。血漿中各種蛋白均有結合其他化學物質的功能，尤其是白蛋白的結合量最高。

結合型外源化學物由于分子量增大，不能跨膜轉運，暫無生物效應，不被代謝排泄，可延緩消除過程和延長外源化學物的毒作用。1.與血漿蛋白結合作為貯存庫

外源化學物與血漿蛋白結合是可逆的，與血漿中游離型外源化學物形成動態平衡。

游離型外源化學物轉運到靶部位產生毒作用，游離型外源化學物濃度與毒作用強度相關。與血漿蛋白結合的差異也可導致外源化學物分布的物種差異，主要是白蛋白濃度、結合親和力或與內源性物質的競爭結合的物種差異。不同的外源化學物與血漿蛋白質結合的量不同，如安替比林不結合，苯巴比妥結合50％，殺蟲劑狄氏劑結合99％。肝和腎具有與許多外源化學物結合的能力。

肝、腎既是一些外來外源化學物貯存的場所，又是體內有毒物質轉化和排泄的重要器官。2.肝和腎作為貯存庫一般外源化合物與肝、腎組織的高度親和力可使其易于由血液中向肝、腎濃集，為肝、腎成為主要代謝和排泄器官創造條件，有利于減少外源化合物對機體的損害作用。脂溶性有機物易于分布和蓄積在體內脂肪內，如有機氯農藥（氯丹、DDT、六六六）、多氯聯苯、多溴聯苯和二惡英（TCDD）等。攝入同等劑量的農藥，肥胖者中毒癥狀較輕，消瘦者較重。但當脂肪迅速動用時，可使血中濃度突然增高而引起中毒。3.脂肪組織作為貯藏庫由于骨骼組織中某些成分與某些外源化學物有特殊親和力，因此這些物質在骨骼中的濃度很高。如氟離子可替代羥基磷灰石晶格基質中的OH-，使骨氟含量增加，而鉛、鉻和鍶則替代了骨質中的鈣而貯存在骨中。因此骨是氟、鉛、鉻和鍶等的貯藏部位，也是毒物侵害部位。4.骨骼組織作為貯藏庫

三、特殊的屏障

屏障是阻止或減少外源化學物由血液進入某種組織器官的一種生理保護機制。主要的屏障有血-腦屏障，胎盤屏障和血-眼屏障等，但是這些屏障都不能有效地阻止親脂性物質的轉運。1.血-腦屏障血-腦屏障（blood-brainbarrier）并非是對毒物進入中樞神經系統的完全屏障，僅表現為較身體其他多數部位的通透性小。由于血-腦脊液屏障的存在，許多毒物不易進入中樞神經系統。

①中樞神經系統的血管內皮細胞結合緊密，細胞間沒有或僅有很小的孔隙。②腦毛細血管內皮細胞含有一種ATP依賴的轉運體，即多藥耐受蛋白（mdr蛋白），它可將某些化學物質轉運回血液。③中樞神經系統的毛細血管很大程度上被膠質細胞（星狀細胞）包圍。④中樞神經系統組織間液的蛋白質濃度較機體其他部位要低。血腦屏障的基礎血腦屏障血-腦屏障的作用防止了毒物分布到中樞神經系統，避免對中樞神經系統的毒性。對于水溶性小到中等的分子，毛細血管內皮的緊密連接和膠質細胞的脂質膜是主要的屏障。但是也有例外（一些脂溶性外源化學物如TCDD）新生動物的血-腦脊液屏障還沒有發育完全，這也是嗎啡、鉛等化學物質對新生兒的毒性較成人大的原因之一。2.胎盤屏障胎盤是由在母體與胎體血液循環之間的多層細胞構成。大部分毒物是通過單純擴散穿過胎盤。

胎盤具有生物轉化能力，這可防止某些有毒物質到達胎體。胎體不同組織中毒物的濃度取決于胎體組織富集毒物的能力。由于胎體的血-腦脊液屏障發育不完善，某些化合物如鉛和二甲基汞在胎體腦中有較高的濃度。血-眼屏障，血-睪屏障等可以保護這些器官減少或免受外來外源化學物的損害。在性腺，由于有多層細胞將生殖細胞與毛細血管分隔開，如卵母細胞為粒層細胞包繞，精原細胞由支持細胞和血-睪屏障的其他成分所包繞，可阻止水溶性毒物進入生殖細胞。3.其他屏障血睪屏障示意圖第四節排泄排泄（excretion）是外源化學物及其代謝產物向機體外轉運的過程，是生物轉運的最后一個環節。毒物通過不同的途徑排出機體，主要經腎臟（尿）、經膽汁和經肺（呼氣）排出。

還可隨各種分泌物，如汗、唾液、淚水和乳汁等排出。腎臟是排泄外來外源化學物最重要的器官，涉及腎小球的被動濾過、腎小管的重吸收和主動分泌。一、經腎臟（尿）排泄腎小球的毛細血管有較大的膜孔（約7～10nm）并有濾過壓，因此除與大分子蛋白結合的外源化學物外，分子量＜60000的外源化學物分子幾乎都能通過腎小球濾過而到達腎小管。1.腎小球濾過

2.腎小管重吸收腎小球濾液所含的很多重要的機體內源性外源化學物（如葡萄糖，氨基酸）由載體轉運方式重吸收。由于原尿中水被重吸收，脂溶性外源化學物的濃度增高，可經被動擴散從腎小管回到血液中。腎小管通過分泌H+、NH3、重吸收HCO3-在調節機體酸堿平衡方面起著重要作用。外源化學物主動分泌腎小管有機陰離子轉運體有機陽離子轉運體3.腎