1Chapter16解熱鎮痛抗炎藥

Antipyretic&AnalgesicDrugs黔南醫專藥學教研室234概述解熱鎮痛藥為一類具有解熱、鎮痛藥理作用，同時具顯著抗炎、抗風濕作用的藥物。故又名解熱鎮痛抗炎藥。鑒于其抗炎作用與糖皮質激素不同，自1974年始國際上將這類藥物歸入非甾體類抗炎藥類(non-steroidalantiinflammatorydrugs,NSAIDs)。567NSAIDs的藥理作用及作阿用機制抑制PG合成酶（中樞、外周）→抑制PG生物合成→發揮解熱、鎮痛和抗炎作用8病毒細菌細菌產物抗原-抗體內毒素組織損傷外熱原PG合成酶-環氧酶發熱花生四烯酸前列腺素（PG）解熱1.NSAIDs解熱作用機制吞噬細胞內熱原磷脂體溫調定點NSAIDs--9總結PG這個物質

炎癥介質前列腺素（PG）致熱因子致痛因子101、解熱作用特點：降低發熱者體溫，對正常人無影響。機理：抑制下丘腦體溫調節中樞環氧酶(COX-2)活性，從而抑制該部位前列腺素(PG)的合成，使體溫調節中樞的體溫定點恢復正常。與氯丙嗪解熱作用比較11122、鎮痛作用機制

13

鎮痛作用特點為非麻醉性(非成癮性)鎮痛藥，無欣快感、耐受性、呼吸抑制。鎮痛強度弱于哌替啶，對慢性鈍痛有效，對創傷性劇痛、內臟絞痛無效。鎮痛作用部位主要在外周。（與嗎啡比較）鎮痛機制是抑制局部PG合成，減輕PG致痛作用，且降低痛覺感覺器對緩激肽致痛作用的敏感性。14藥物鎮痛強度作用部位機制成癮性呼吸抑制應用阿司匹林中等外周

抑制PG合成無無

慢性鈍痛

嗎啡強中樞

激動阿片受體有有

急性劇痛嗎啡與阿司匹林的鎮痛作用比較：15163、抗炎作用苯胺類藥物無抗炎作用

174.其他作用抑制某些細胞黏附分子的活性表達抗腫瘤預防和緩解阿爾茲海默病發病延緩角膜老化1819NSAIDs的臨床應用抗炎抗風濕：治療風濕及類風濕性關節炎、強制性脊柱炎、骨關節炎等解熱鎮痛：各種慢性鈍痛，如感冒發熱頭痛、偏頭痛、牙痛、神經痛、關節痛、肌肉痛和痛經等。20NSAIDs的不良反應：胃腸道反應皮膚反應腎損害肝損害心血管系統的不良反應血液系統反應其他：中樞神經系統的反應21環氧酶(cyclooxygenase，COX)22NSAIDs的作用與抑制COX的關系NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2生理性PGs合成減少致炎性PGs合成減少不良反應解熱、鎮痛、抗炎結構酶生理作用誘導酶致炎作用23NSAIDs的分類非選擇性COX（環氧酶）抑制藥水楊酸類：阿司匹林（Aspirin）苯胺類：對乙酰氨基酚（Paracetamol）吲哚基和茚基乙酸類：吲哚美辛（Indomethacin）芳基酸類：雙氯芬酸（Diclofenac）布洛芬（Ibuprofen）烯醇類：吡羅昔康（Piroxicam）吡唑酮類：保泰松（Phenylbutazone）烷酮類：萘丁美酮（Nabumetone）異丁芬酸類：蘇林酸（Sunlindac）

24選擇性COX-2抑制藥吲哚基乙酸：依托度酸（Etodolac）烯醇酸類：美洛昔康（Meloxicam）二芳基吡唑類：塞來昔布（Celecoxib）二芳基呋喃酮類：羅非昔布（Rofecoxib）磺酰苯胺類：尼美舒利（Nimesulide）2526體內過程吸收：口服后迅速吸收，在腸粘膜、肝臟和紅細胞中水解成水楊酸。分布：水楊酸與血漿蛋白結合率約85%，游離型可分布到全身各組織器官。阿司匹林（Aspirin）27消除：主要經肝臟代謝，由腎臟排泄。排泄速度和量與尿液pH有關，堿化尿液使藥物排出增加。小量（＜1g）呈一級消除動力學特征，而大量則呈零級動力學特征28藥理作用和臨床應用1、解熱鎮痛：降低發熱者體溫，不影響正常體溫。對輕、中度體表疼痛，尤其是炎癥性疼痛有明顯療效。臨床常用于感冒發熱頭痛、偏頭痛、牙痛、神經痛、關節痛、肌肉痛和痛經等。2、抗炎抗風濕：大劑量（3-5g/d）有明顯消炎抗風濕，使急性風濕熱患者退熱，關節紅、腫、痛緩解，血沉下降，主觀感覺良好。293、抗血栓形成：30血小板的COX-1對阿司匹林的敏感性大于血管壁內的COX-1，故在小劑量時主要是抑制血小板中的COX-1，使TXA2合成減少，因此小劑量Aspirin可用于預防和治療心肌梗塞、冠狀動脈硬化性疾病。31抑制血小板的必須是小劑量，看一下aspirin小劑量和大劑量，不太一樣的地方小劑量→抑制血小板PG合成酶→TXA2（血栓素A2）合成減少→防止血栓形成大劑量→抑制血管壁中PG合成酶→PGI2（前列環素）合成減少→促血栓形成322024/2/13抗血栓減少血栓素A2（TXA2）合成,抑制血小板聚集。小劑量（40mg/d）,共價修飾血小板COX活性中心的絲氨酸，酶失活，減少TXA2合成。成熟血小板不再合成新的COX。大劑量抑制血管壁內皮細胞中前列環素（PGI2）生成，易促進血小板聚集和血栓形成。阿司匹林不可逆性抑制血小板COX，且小劑量有效；其他藥物則為可逆性抑制。332024/2/13小劑量阿司匹林

（40~50mg/日）

預防血栓形成，治療缺血性心臟病和心肌梗死，降低其病死率和再梗死率；預防栓塞：心絞痛、血管形成術、有腦血栓傾向的一過性腦缺血等。34

超過

200

個大規模隨機臨床對照研究參與人數超過

200000

人安全性可靠：經過

110

年臨床應用驗證世界各國指南一致推薦阿司匹林用于血管事件預防美國新聞周刊80年代封面新聞：阿司匹林，神奇的藥物35全世界各國指南均推薦阿司匹林

用于預防心腦血管事件歐洲心臟病協會美國糖尿病協會美國醫師學會歐洲動脈粥樣硬化協會美國心臟病學會中華醫學會美國心臟協會歐洲高血壓協會2024/2/1336確切的療效AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ,2002,324:71-86阿司匹林使嚴重血管事件風險下降約

1

/

4阿司匹林使非致死性心肌梗死風險下降約

1

/

3阿司匹林使非致死性卒中風險下降約

1

/

4阿司匹林使血管性死亡風險下降約

1

/

62024/2/1337推動阿司匹林廣泛使用，從我做起“一天一片阿司匹林，可以提高美國人民的素質……”1985年美國衛生部部長瑪格麗特.赫克勒“我做到了，你呢？”382024/2/134.其他長期并規律性服用降低結腸癌（可能也包括直腸癌）風險。阻遏阿爾茨海默病的發生。放射誘發的腹瀉、驅除膽道蛔蟲。大劑量aspirin促進尿酸排泄，也可用于痛風治療。3940不良反應胃腸道反應抑制COX-1和PGs合成，降低胃黏膜的保護功能；出現惡心、嘔吐、胃潰瘍等；飯后服用本藥可減輕胃腸道反應。41凝血障礙：引起出血

原因：久用可抑制血小板聚集；大劑量可抑制肝臟合成凝血酶原，Vitk可預防。注意：

嚴重肝損害、低凝血酶原血癥、VitK缺乏癥忌用，術前1～2周停用。

42水楊酸反應過量時出現的中毒反應，表現為頭痛、頭暈、耳鳴、視聽力障礙等綜合癥。應靜脈滴注碳酸氫鈉堿化尿液，加快本藥從尿中排出。過敏反應蕁麻疹、過敏性休克、“aspirin哮喘”。哮喘的發生與抑制了COX及PGE合成有關用腎上腺素無效，可用抗組胺藥和糖皮質激素。43瑞夷(Reye)綜合征病毒感染伴發熱的兒童有發生Reye綜合癥（急性肝脂肪變性——腦病綜合征）危險，表現為短暫發熱、驚厥或頻繁嘔吐，嚴重肝功能不良合并腦病，雖少見，但可致死，宜用對乙酰氨基酚代替。腎臟老人及腎功障礙者易致腎損害。44減少阿司匹林吸收率抗酸藥膽紅素、苯妥英、萘普生、硫噴妥、T3、T4、甲糖寧誘發潰瘍糖皮質激素出血雙香豆素肝素丙戊酸、呋塞米、青霉素、甲氨蝶呤等弱堿性藥阿司匹林競爭腎小管主動分泌載體，血藥濃度增加競爭血漿蛋白結合點，血藥濃度增加阿司匹林與各種藥物相互作用示意圖45Aspirin不良反應總結“姨為您揚名”姨（夷）：瑞夷綜合癥為（胃）：胃腸道反應您（凝）：凝血障礙揚（楊）：水楊酸反應名（敏）：過敏反應4647苯胺類

對乙酰氨基酚（acetaminophen）又名撲熱息痛（paracetamol），是目前應用量最大的解熱鎮痛藥物之一。本身是非那西丁的活性代謝產物48藥理作用及臨床應用解熱鎮痛作用與aspirin相當幾乎無抗炎抗風濕作用臨床僅用于解熱鎮痛。無明顯胃腸刺激作用，對不宜使用aspirin的頭痛、發熱患者，適用本藥。49不良反應偶見皮膚粘膜過敏反應極少數患者可致腎毒性過量誤服（1015g以上），可致急性中毒性肝壞死長期應用導致依賴和腎損害5051

貝諾酯又名撲炎痛，新型抗風濕藥兼有阿司匹林和對乙酰氨基酚兩種藥物的作用臨床應用：風濕性疾病、輕中度疼痛（慢性風濕性關節炎、頭痛、神經痛、術后疼痛）不良反應：輕度消化道反應；嗜睡、眩暈、耳鳴；肝腎損害者慎用52吡唑酮類氨基比林（aminophenzone）保泰松(phenylbutazone)

羥基保泰松(oxyphenbutazone；羥布宗)

[作用特點]解熱、鎮痛作用較弱，一般不用抗風濕作用很強，常用于風濕性類風濕性關節炎,關節強直性脊椎炎等較大劑量可促進尿酸排泄，可用于治療急性痛風氨基比林可引起致命性粒細胞缺乏癥，已不再單獨使用，僅用于某些復方制劑

53

吲哚衍生物及類似物吲哚美辛（Indomethacin，消炎痛）強大非選擇性COX抑制劑，抗炎、鎮痛和解熱作用強大。臨床主要用于抗炎和鎮痛，如骨關節炎、腱鞘炎、強直性脊椎炎等。對急性痛風也有效。對癌性發熱及其他不易控制的發熱有效。54不良反應以眩暈、前額痛、精神障礙等CNS不良反應發生頻率最高；誘發或加重胃和十二指腸潰瘍等胃腸反應次之；也可出現過敏反應、哮喘發作、中性粒細胞和血小板減少等。55芳基丙酸類丙酸類衍生物是應用較廣的NSAIDs布洛芬（ibuprofen）萘普生(naproxen)酮洛芬(ketoprofen)抗炎作用突出，胃腸反應發生率低。主要用于風濕性關節炎、強直性關節炎等，也可用于痛經的治療。5657選擇性COX-2抑制劑代表藥物：羅非考昔(refecoxib)塞來昔布(celecoxib)尼美舒利(nimesulide)臨床應用用于治療風濕性關節炎、骨關節炎及其他炎癥性疼痛。療效確實、不良反應較輕、少等優點。58常用解熱鎮痛藥復方制劑及其成分名稱成分復方阿司匹林片乙酰水楊酸、非那西丁、咖啡因復方撲爾敏片乙酰水楊酸、非那西丁、咖啡因、撲爾敏氨咖啡片非那西丁、氨基比林、咖啡因去痛片非那西丁、氨基比林、咖啡因、苯巴比妥安痛定注射液氨基比林、安替比林、巴比妥59解熱鎮痛藥的研究進展及展望劑型改造開發新的無活性前體藥復方制劑的研制結構修飾選擇性COX-2抑制劑60“解熱鎮痛藥”口訣

乙酰水楊酸，抑制PGE；

解熱又鎮痛，抗炎抗風濕；

抑制血小板，防治血栓塞；

不良反應多，“姨為您揚名”PGE：前列腺素合成酶61思考題試從作用部位、原理、用途和不良反應等方面比較阿司匹林與嗎啡的鎮痛作用。試從作用部位、原理、用途和不良反應等方面比較阿司匹林與氯丙嗪的解熱作用。62632024/2/13附抗痛風藥痛風體內嘌呤代謝紊亂血中尿酸過多尿酸鹽沉積于關節、結締組織和腎臟，引起粒細胞浸潤，引起局部炎癥和疼痛。抗痛風藥通過抑制尿酸合成或促進尿酸排泄而產生治療作用。痛風急性發作