2024年抗腫瘤藥行業分析報告目錄TOC\o"1-4"\h\z\u一、腫瘤成為全球最重疾病負擔之一 PAGEREFToc370252223\h51、全球癌癥發病率維持高位 PAGEREFToc370252224\h52、環境污染、老齡化推高中國癌癥發病率 PAGEREFToc370252225\h73、巨大需求推動抗腫瘤藥物市場快速擴張 PAGEREFToc370252226\h11二、抗腫瘤藥物研發歷程 PAGEREFToc370252227\h13三、世界抗腫瘤藥物市場以靶向藥物為主 PAGEREFToc370252228\h161、從傳統化療藥物轉向靶向藥物 PAGEREFToc370252229\h16（1）酪氨酸激酶抑制劑 PAGEREFToc370252230\h19①受體酪氨酸激酶 PAGEREFToc370252231\h20②非受體酪氨酸激酶 PAGEREFToc370252232\h21（2）蛋白酶體和其他種類 PAGEREFToc370252233\h23（3）單克隆抗體 PAGEREFToc370252234\h232、靶向藥物提高生存率和生活質量 PAGEREFToc370252235\h253、靶向藥物市場快速增長 PAGEREFToc370252236\h27（1）獲批的抗腫瘤藥物以靶向藥物為主 PAGEREFToc370252237\h27（2）靶向藥物占據抗腫瘤藥物市場超60%份額 PAGEREFToc370252238\h33四、中國抗腫瘤藥市場：傳統藥物為主、靶向藥物有巨大潛力 PAGEREFToc370252239\h361、未來一段時間內還是以傳統藥物為主 PAGEREFToc370252240\h36（1）植物堿類紫杉醇、多西他賽平分秋色 PAGEREFToc370252241\h39（2）抗代謝類藥首登冠軍寶座 PAGEREFToc370252242\h41（3）烷化劑寶刀不老 PAGEREFToc370252243\h432、國內靶向藥物快速增長、市場潛力大 PAGEREFToc370252244\h453、靶向藥物逐漸進入地方醫保目錄 PAGEREFToc370252245\h48五、小分子靶向藥物研發特點及趨勢 PAGEREFToc370252246\h501、從單靶點到多靶點 PAGEREFToc370252247\h502、生物標志物/伴侶診斷越發重要 PAGEREFToc370252248\h513、以基因表型為特征的個體化治療方案 PAGEREFToc370252249\h534、靶點和信號通路的拓展 PAGEREFToc370252250\h565、從腫瘤到其他疾病領域拓展 PAGEREFToc370252251\h586、開發的時間周期縮短 PAGEREFToc370252252\h59六、抗腫瘤單抗藥研發趨勢 PAGEREFToc370252253\h601、聯合用藥 PAGEREFToc370252254\h602、向（全）人源化方向發展 PAGEREFToc370252255\h613、抗體偶聯藥物ADCs方向發展 PAGEREFToc370252256\h62七、國內靶向藥物研發概況 PAGEREFToc370252257\h621、在研產品眾多 PAGEREFToc370252258\h622、國內壟斷格局將被打破 PAGEREFToc370252259\h65八、靶向藥物的問題 PAGEREFToc370252260\h671、靶點和適應癥較為集中 PAGEREFToc370252261\h672、價格昂貴 PAGEREFToc370252262\h68九、重點品種介紹 PAGEREFToc370252263\h691、吉非替尼 PAGEREFToc370252264\h692、厄洛替尼 PAGEREFToc370252265\h703、埃克替尼 PAGEREFToc370252266\h714、舒尼替尼 PAGEREFToc370252267\h725、尼洛替尼 PAGEREFToc370252268\h736、達沙替尼 PAGEREFToc370252269\h747、索拉非尼 PAGEREFToc370252270\h758、曲妥珠單抗 PAGEREFToc370252271\h769、利妥昔單抗 PAGEREFToc370252272\h7710、貝伐珠單抗 PAGEREFToc370252273\h78十、伊馬替尼成功的啟示 PAGEREFToc370252274\h781、療效突出、一線治療推薦用藥 PAGEREFToc370252275\h782、適應癥的拓展 PAGEREFToc370252276\h803、高昂的價格、靈活的銷售策略 PAGEREFToc370252277\h82十一、國內重點企業簡況 PAGEREFToc370252278\h821、恒瑞醫藥：仿創進入收獲季 PAGEREFToc370252279\h852、浙江貝達、正大天晴、江蘇豪森 PAGEREFToc370252280\h923、海正藥業 PAGEREFToc370252281\h93一、腫瘤成為全球最重疾病負擔之一1、全球癌癥發病率維持高位癌癥是一種古老的疾病，早在幾千年前希波克拉底的著作中就有關于腫瘤的記載和治療方法，而在中國商周時期也有關于腫瘤的記載，傳統醫學自誕生起就開始與腫瘤展開了斗爭，但收效甚微。19世紀建立了腫瘤研究框架，20世紀以來，隨著自然科學的發展，基礎理論的研究與新技術的應用，腫瘤學研究和治療有了長足的進步。但工業化帶來的環境污染，生活方式的改變等導致癌癥發病率居高不下。WHO公布的全球14個國家腫瘤發病率與死亡率在1975至2024年間的變化趨勢顯示：全球在上世紀七八十年代腫瘤發病率較低，之后一路上行，美國等國家在90年代達到高峰，之后略有下降，但發病率仍就維持在高位300/10萬以上。20世紀以來，現代醫學技術在癌癥治療方面取得了較大進步，癌癥死亡率持續下降，但由于發病率居于高位，癌癥仍是全球一個主要死亡原因，在2024年新增人數約為1,270萬，其中肺癌、乳腺癌、結直腸癌、前列腺癌位列前四位，分別新增161、138、124、90萬人，共造成760萬人死亡，其中肺癌、胃癌、肝癌、結直腸癌位列前四位，分別為138、74、70、61萬人。癌癥死亡人數約占所有死亡人數的13%，已超越心血管疾病成為全球死亡人數最多的疾病。2、環境污染、老齡化推高中國癌癥發病率除了基因遺傳之外，環境污染、生活壓力大、不良飲食習慣等生活細節，成為癌癥發病的重要誘因。從“癌癥縣”到“癌癥村”，中國腫瘤發病的歷史與地理坐標背后，是社會發展與生活方式數十年變遷帶來的癌癥高發態勢。全國腫瘤登記中心發布的《2024年中國腫瘤登記年報》顯示：2024年中國腫瘤發病為285.91/10萬。發病率無論男女，城市均高于農村。數據顯示，全國每年新發腫瘤病例估計約為312萬例，平均每天8550人，全國每分鐘有6人被診斷為惡性腫瘤。我國居民中發病率前10位的惡性腫瘤占所有腫瘤發病率的76.39%，居前三位的依次為肺癌、胃癌、結直腸癌，發病率分別為53.6%、36.2%、29.4%，在男性中發病率位于前三的惡性腫瘤為肺癌、胃癌和肝癌，在女性中則為乳腺癌、肺癌、結直腸癌。從媒體公開信息報道看，“癌癥縣”到“癌癥村”普遍與環境污染有關，特別是空氣和水源污染。霧霾天氣、PM2.5、令人失望的控煙狀況，這些關鍵詞背后帶來的是肺癌發病率和死亡率的持續走高，從目前的形勢看，未來十年還會呈現上升趨勢，悲觀點預測可能會出現井噴。人口老齡化是惡性腫瘤發病率上升的重要因素。如圖5所示：全國35歲～39歲年齡段惡性腫瘤發病率為87.07/10萬，40歲～44歲年齡段惡性腫瘤發病率幾乎翻番，達到154.53/10萬；50歲以上人群發病占全部發病的80%以上，60歲以上癌癥發病率超過1%，80歲達到高峰。2024年4月，國家統計局最新公布的第六次全國人口普查結果顯示，我國60歲及以上人口突破1.77億人，占人口總量的13.26％，其中65歲及以上人口接近1.2億人，占8.87％，與2024年第五次全國人口普查相比，60歲及以上人口的比重上升2.93個百分點，65歲及以上人口的比重上升1.91個百分點。按國際標準，65歲以上人口占總人口比例超過7％或60歲以上人口超過10％，就意味著進入老齡化社會。據中國老齡辦預測，2024-2024年中國處于快速老齡化階段，2024年老齡化率將達到17.2%，而2050年將達到30%以上。以日本為例：1970年人口老齡化率為7.1%，1995年達到14.5%，進入老齡化社會，2024年底則大幅上升至22.1%，預計到2055年老齡化率將達到40.5%，每2.5人中就有1位老人。研究表明，平均年齡每增加1歲，惡性腫瘤發病率上升約11.44/10萬，可以預見，隨著中國老齡化社會的到來，癌癥發病率還將維持在高位。根據衛生部頒布的歷年《衛生統計年鑒》提供的信息，2024年開始腫瘤已成為城市居民第一死亡原因，而到2024年時，農村居民前五位疾病死亡率及死亡原因構成中，惡性腫瘤成為頭號殺手。2024年，城市居民腫瘤粗死亡率為162.87/10萬，農村居民粗死亡率為144.11%。根據衛生部統計年鑒數據：三次普查數據，主要癌癥死亡率均有大幅度上升。由于環境污染、吸煙等因素，肺癌死亡率從20世紀70年代的7.09/10萬上升到2024年的30.83/10萬，由第3位上升到第1位；肝癌死亡率由12.54/10萬上升到26.26%；胃癌由19.54/10萬上升到24.71%。在中國某些經濟發達地區，惡性腫瘤發病率上升尤其迅猛。以北京市為例，據《2024年中國腫瘤登記年報》和《2024年北京癌癥地圖》提供的數據顯示，北京市在2024年至2024年期間惡性腫瘤發病率增長近50%。北京市公共衛生信息中心發布的數據表明2024年北京市居民前十位死因中惡性腫瘤處于首位，死亡率達160.97/10萬，占比26.76%；其中男性惡性腫瘤死亡率191.31/10萬，占比28.47%，處于男性死因首位；女性惡性腫瘤死亡率142.46/10萬，占比24.58%，處于第二，僅此于心臟病。3、巨大需求推動抗腫瘤藥物市場快速擴張除了發展中國家與新興工業國家的癌癥發病率在增加之外，以美國為首的西方發達國家的癌癥發病率同樣居高不下。同時，單抗、激酶抑制劑等新型抗癌藥物持續推向市場，助推抗癌藥物市場快速擴張。據IMS數據統計，抗腫瘤藥自從2024年超越降血脂藥后，一直是全球醫藥市場的領頭羊，2024年的銷售額超過了700億美元。盡管有一些重磅藥品面臨專利懸崖的困境，然而由于各大藥企熱衷于腫瘤藥物研發，后續產品及時補充，使得抗腫瘤藥物在疾病治療領域將繼續占據絕對優勢。從全球腫瘤發病率和死亡率分析，我們認為未來十年全球抗腫瘤藥物的市場空間依然很大。主要是基于以下兩點考慮：1.全球發病率總體呈現上升趨勢，造成腫瘤診斷藥物和治療藥物的需求旺盛；2.全球癌癥死亡率雖然逐年降低，但是腫瘤治療具有特殊性，患者需要全程接受科學正規治療以延緩腫瘤進展或防止腫瘤復發，因此死亡率降低意味著患者長期治療的概率增加，導致對治療藥物的需求增加。根據KaloramaInformation的數據分析，2024年全球腫瘤市場份額主要分布來看，美國是全球最大的抗癌藥物市場、歐盟和日本其次，三者所占市場份額分別達到41%，35%，6%。羅氏公司收購基因泰克后成為全球抗腫瘤藥物霸主。2024年，全球腫瘤市場企業份額中，羅氏以35.6%的市場份額奪魁。而在2024年，全球抗腫瘤藥物銷售額排名前十的藥物中羅氏獨占五席，成為最大贏家，美羅華、赫賽汀、阿瓦斯汀、希羅達和特羅凱合計銷售217億美元。2024-2024年，羅氏抗腫瘤抗腫瘤藥物家族再添新丁，黑色素瘤治療靶向藥物威羅菲尼獲批上市，vismodegib獲批用于靶向治療基底細胞癌，治療HER2陽性乳腺癌的藥物帕妥珠單抗經FDA批準上市，2024年1月新一代靶向（ADCs）藥物TDM1獲批上市，預計羅氏未來仍舊保持領先的霸主地位。諾華憑借格列衛的強勁市場銷售，位列第二位，二線藥物依維莫司和尼洛替尼保持快速增長態勢。根據南方所數據：在中國醫院用藥市場，抗腫瘤藥物的銷售規模近幾年來一直穩步增長，尤其是2024年-2024年間，復合增長率達到了24.53%。2024年受到國家治理醫藥購銷商業賄賂等政策環境的影響，抗腫瘤藥物市場規模增幅趨緩，僅增長了11.10%。2024-2024年銷售規模繼續快速增長，2024年達到了587.4億元，同比增長了17.13%。作為新興工業國家，中國還處于快速老齡化社會階段，癌癥發病率和死亡率還在走高。同時，大病醫保在國內逐步推進，抗腫瘤藥物首次進入中國基本藥物，在各地區增補進地方醫保的靶向藥物逐漸增多，在這些有利因素的推動下，我們預計中國抗腫瘤藥物市場未來仍保持快速增長。二、抗腫瘤藥物研發歷程現代腫瘤治療學已有百余年的歷史，但在20世紀40年代前最有效的治療手段只有手術和放療。由于殘留癌腫的微小轉移存在，約1/3的腫瘤細胞難以徹底殺死。后來，人們發現化學藥物可以殺死一些晚期腫瘤細胞并進一步發現物理療法聯合化療可以很好解決殘留癌腫的微小轉移問題，自此開啟了抗腫瘤藥物研發的漫漫征程。1943年，Gilman用氮芥治療淋巴瘤揭開了現代腫瘤化療的序幕。1948年，Farber用葉酸類似物甲氨蝶呤（MTX）治療急性淋巴細胞白血病（ALL）獲得緩解。20世紀50年代，美國國立癌癥研究所NCI成立，抗腫瘤藥物的研發充分展開，期間5-FU和甲氨蝶呤被合成，環磷酰胺、抗腫瘤抗生素放線菌素D等被運用于腫瘤治療。60年代，羥基脲、阿糖胞苷、長春新堿等出現。到了70-80年代，臨床中研發的抗腫瘤藥物主要作用機理是通過對細胞有絲分裂過程的干擾而抑制腫瘤的增殖。70年代，順鉑和阿霉素應用于臨床，使化療從姑息性向根治性目標邁進。90年代，紫杉類和喜樹堿類、奧沙利鉑、伊立替康、吉西他濱、卡培他濱等應用于臨床，對腫瘤細胞免疫和抑癌基因的研究越來越深入。2024年，基因泰克公司的利妥昔單抗上市用于治療非霍奇金淋巴瘤（NHL），2024年FDA批準首個口服激酶抑制劑-伊馬替尼用于慢性粒細胞白血病(CML)，拉開了靶向抗腫瘤藥物的序幕。抗腫瘤藥物市場最顯著的特點是品種繁多，作用機理、適用癥及臨床使用中有著較強的針對性和差異性。目前市場上存在的抗腫瘤藥物可以分為烷化劑類、金屬鉑類、抗代謝類、抗生素類、植物提取類、激素類、小分子靶向藥物及單抗等，以及腫瘤輔助用藥免疫刺激劑。三、世界抗腫瘤藥物市場以靶向藥物為主1、從傳統化療藥物轉向靶向藥物“槍打出頭鳥”vs“糾錯行為”幾十年來，化療一直是腫瘤治療的主要方式之一。傳統化療可以理解為“槍打出頭鳥”，主要是干擾RNA或DNA合成以及有絲分裂等，針對生長快速的細胞。可是除了腫瘤細胞外，正常人體內的某些正常細胞生長繁殖也較快，比如血液細胞、毛囊細胞、粘膜的細胞、肝臟細胞、生殖細胞等。因此，化療藥物在針對體內腫瘤細胞的同時，不可避免的會對體內生長旺盛的正常細胞造成不同程度的損害。這樣，腫瘤細胞被殺死的同時會造成體內很多細胞的“陪葬”，長此以往只會造成“兩敗俱傷”。然而，隨著機體免疫力被摧跨，腫瘤細胞勢必“抬頭”，所以，化療的盲目性不利于腫瘤的長期治療。分子靶向治療是針對可能導致細胞癌變的環節，如細胞信號傳導通路異常、過度表達某些受體蛋白、杭腫瘤血管形成等，從分子水平來逆轉這種惡性生物學行為，從而抑制腫瘤細胞生長，可以看做是一種“糾錯行為”。以厄洛替尼(Erlotinib)為例，其主要靶向表皮生長因子受體(EGFR)，研究表明在許多實體腫瘤中存在EGF的高表達或異常表達，EGFR與腫瘤細胞的增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉移及細胞凋亡的抑制有關，EGF日的高表達引起下游信號傳導的增強，可以看作是厄洛替尼關閉了“EGFR'，這個分子開關，切斷了不正常的信號。靶向藥物主要包括小分子靶向藥物和單抗。單抗不進入細胞內，只是作用于腫瘤細胞表面特異性抗原。小分子靶向藥物可以穿透細胞膜，進入細胞內部與靶點結合，干擾相關蛋白的酶活性。小分子靶向藥物主要為酪氨酸激酶抑制劑，還包括蛋白酶體抑制劑和其他種類。（1）酪氨酸激酶抑制劑蛋白酪氨酸激酶(tyrosinekinase，TK)可分為跨膜的受體型和胞漿內的非受體型兩種，受體TK將胞外信號傳導到細胞內，非受體激酶完成胞內的信號轉導。它們的主要功能都是催化ATPγ位的磷酸基團轉移到蛋白質底物的酪氨酸殘基上，通過靶蛋白的磷酸化反應，使蛋白激酶從非活化構象轉變為活化構象，完成細胞生物信號的傳導，使細胞對各種刺激做出相應的反應，在調控細胞功能上發揮著重要作用。超過50%的原癌基因和癌基因產物都具有異常的蛋白酪氨酸激酶活性，它們的異常表達或非調控活性增高將直接導致細胞增殖調節發生紊亂，與腫瘤的侵襲和轉移、腫瘤新生血管的生成、腫瘤的化療抗性密切相關。目前，抑制TK主要通過2種途徑，即單克隆抗體和小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosinekinaseinhibitor，TKI)。單克隆抗體可與細胞外TK受體結合，阻斷其功能。小分子TKI與ATP結合位點發生作用，抑制細胞內蛋白激酶的活化。針對以上途徑研發藥物已成為當前國際抗腫瘤藥研究的熱點，并且取得了重要進展。本文主要介紹小分子TKI。①受體酪氨酸激酶與腫瘤的發生發展最為密切的受體酪氨酸激酶主要有以下幾個家族：表皮生長因子受體(EGFR)家族：包括HERI(ErbB1)、HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)，此類受體高表達于上皮細胞腫瘤，如非小細胞性肺癌、乳腺癌、頭頸癌、膀胱癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、膠質細胞瘤等。它在細胞的惡性轉化中發揮重要作用。EGFR-TKI代表藥物有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等。血管內皮細胞生長因子受體(VEGFR)家族：主要是抗血管生成，包括VEGFR-1(FLT-1)、VEGFR-2(KDR/FLK-1)和VEGFR-3(FLT-4)。在實體瘤的惡性生長和轉移中，腫瘤的新生血管為腫瘤的生長提供所必需的營養和氧氣。VEGF作為已知最強的血管滲透劑和內皮細胞特異的有絲分裂源，在內皮細胞的增殖、遷移和血管構建中具有重要作用。VEGFR-TKI代表藥物有：舒尼替尼、阿西替尼、以及恒瑞醫藥申報生產的阿帕替尼等。血小板衍化生長因子受體(PDGFR)家族：除了PDGFR-α和PDGFR-β外，還包括集落刺激因子1受體(CSF-1R)、干細胞生長因子受體(c-KIT)。此類受體高表達于上皮細胞腫瘤，如胃腸間質瘤。代表藥物：伊馬替尼、舒尼替尼。成纖維細胞生長因子受體(FGFR)家族：FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4。FGFs主要由中胚層來源的細胞產生，有強烈促增殖和分化作用，對內皮細胞、血管平滑肌細胞、成纖維細胞等均有很強的促有絲分裂作用，以及血管生成作用。胰島素受體家族胰島素受體家族：包括胰島素受體(insulinreceptor，IR)、胰島素樣生長因子-1受體(insulin-likegrowthfactor-1receptor，IGF-1R)以及胰島素相關受體(insulinrelatedreceptor，IRR)。此類受體通常在血液系統腫瘤中高表達。②非受體酪氨酸激酶非受體酪氨酸激酶主要有10大家族，它們在信號轉導通路中起著重要作用，其中明確與惡性腫瘤的發生發展密切相關的是如下4個家族。ABL家族包括兩個成員:c-Abl和Arg。abl基因位于9號染色體，編碼Abl蛋白。c-Abl蛋白是有酪氨酸激酶活性的復合物。CML患者的9號染色體和22號染色體發生易位，9號染色體長臂末端的c-Abl原癌基因斷裂，并與22號染色體長臂末端的c-Bcr基因的3端發生融合形成Bcr-Abl基因，編碼Bcr-Abl蛋白激酶，該激酶在正常細胞中并不表達并且可以在無調控的情況下一直保持生理活性，使調控細胞的信號傳導途徑一直處于活躍狀態，從而源源不斷地產生異常白細胞，骨髓正常生成白細胞的系統被破壞，形成CML病癥。代表藥物有：伊馬替尼、尼洛替尼、達沙替尼等。JAK家族：JAK在細胞因子信號轉導的初始步驟中起著至關緊要的作用。JAK家族包括4個成員:TYK2、JAK1、JAK2、JAK3。JAK/STAT信號轉導通路廣泛參與細胞的增殖、分化、凋亡及免疫調節過程。自2024年來的一些研究發現，Janus激酶2（JAK2）的變異（JAK2V617F）和真性紅細胞增多癥、血小板增多和骨髓纖維化三個血液系統疾病相關。JAK1和JAK3激酶的變異與類風濕關節炎等免疫系統炎癥性疾病有關。代表藥物有：Ruxolitinib(Jakavi)、托法替尼（Tofacitinib）。SRC家族在生長因子誘導的胞內反應中起著重要作用，包括增殖、存活、粘連和遷移。已發現c-Src在結腸癌中活性極高。代表藥物：達沙替尼。FAK家族除FAK外還有Pyk2(CAKβ/RAFTK/cadTK/FAK2)。在乳腺癌和結腸癌組織中，FAK表達極高。FAK不具有經典的癌蛋白功能，但它在整合素信號轉導和整合素所參與腫瘤發展過程及轉移進程中都起著重要作用。（2）蛋白酶體和其他種類mTOR抑制劑：mTOR是一種絲氨酸-蘇氨酸激酶，雷帕霉素靶分子（mTOR）的激活會促進腫瘤細胞的增殖及存活，同時還能引起內皮細胞中的血管源性途徑信號傳導。代表藥物有：替西羅莫司、依維莫司。蛋白酶體抑制劑：蛋白酶體的主要作用是降解細胞不需要的或受到損傷的蛋白質，這一作用是通過打斷肽鍵的化學反應來實現。代表藥物有：硼替佐米、卡非佐米（carfilzomib）。其他類型：主要為多發性骨髓瘤靶向藥物：來那度胺、泊馬度胺(pomalidomide)，盡管抗腫瘤確切作用機制目前尚不十分清楚,但具有免疫調節及抗新血管生成作用。（3）單克隆抗體當機體受抗原刺激時，抗原分子上的許多決定簇分別激活各個具有不同基因的B淋巴細胞。被激活的B細胞分裂增殖形成效應B細胞（漿細胞）和記憶B細胞，大量的漿細胞克隆合成和分泌大量的抗體分子分布到血液、體液中。如果能選出一個制造一種專一抗體的漿細胞進行培養，就可得到由單細胞經分裂增殖而形成細胞群，即單克隆。單克隆細胞將合成針對一種抗原決定簇的抗體，稱為單克隆抗體。單克隆抗體以其高特異性、有效性和低毒性，可以準確地攻擊靶分子,且毒副作用較低，已成為一類重要的抗腫瘤藥物。單克隆抗體抗腫瘤機制包括：免疫介導的效應功能，包括抗體依賴性細胞介導的細胞毒性反應(ADCC)和補體依賴性細胞毒性反應(CDC)。單抗與腫瘤細胞靶抗原特異性結合后，其Fc段可以與NK細胞、巨噬細胞和中性粒細胞等效應免疫細胞表面的Fc受體(FcR)結合，激活細胞內信號，發揮效應功能。NK細胞通過釋放細胞毒性顆粒(穿孔素和顆粒酶)導致靶細胞的凋亡；釋放細胞因子和趨化因子抑制細胞增殖及血管生成。巨噬細胞可以吞噬腫瘤細胞，釋放蛋白酶、活性氧和細胞因子等加強ADCC作用。此外，一些偶聯抗體通過連接細胞毒化合物或放射性物質來殺傷腫瘤細胞，如TDM1（trastuzumabemtansine）、Zevalin等。2、靶向藥物提高生存率和生活質量分子靶向藥物不斷推向市場，增加了腫瘤個體化治療的選擇空間，使部分特定人群受益更為顯著。以羅氏的厄洛替尼為例：獲批用于晚期或轉移性NSCLC患者維持治療和二線治療的EGFR抑制劑。2024年《柳葉刀-腫瘤學》（LancetOncology）報道厄洛替尼III期OPTIMAL研究，OPTIMAL(CTONG0802)是一項在既往未接受化療的表皮生長因子受體（EGFR）突變的165名晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者中開展的隨機、III期研究，其評價這些患者接受一線特羅凱與吉西他濱/卡鉑化療相比的療效。結果顯示，特羅凱（厄洛替尼）治療獨特類型肺癌患者的無進展生存時間（PFS）超過1年，比接受傳統化療的患者延長近三倍（中位值13.1與4.6個月，HR=0.16，p<0.0001），更新(延長6月隨訪后):13.7vs4.6。1年后，在所有經厄洛替尼治療的EGFR活化突變的晚期非小細胞肺癌患者中，超過一半（56%）的患者無疾病進展，而在接受化療者中這個比率僅1.7%。此外，接受厄洛替尼治療的患者發生腫瘤緩解的比例比接受化療的患者多兩倍多（83%與36%；p<0.00001）。接受厄洛替尼治療的患者中觀察到的不良事件和嚴重不良事件的發生率均低于接受化療的患者。兩組均未報告非預期的安全性事件。分子靶向藥物把腫瘤治療推向了一個新階段。靶向治療不同于細胞毒藥物，研究的重點應當是提高生存率和生活質量。根據美國NCCN的診療規范，治療晚期NSCLC的主要目的是延長生存時間，減輕癥狀，維持或改善生活質量，雖不能治愈癌癥，但可以使癌癥變成慢性化。3、靶向藥物市場快速增長（1）獲批的抗腫瘤藥物以靶向藥物為主2024年，FDA批準美羅華（利妥昔單抗）用于非霍奇金氏淋巴瘤，標志著腫瘤靶向治療時代的來臨。從FDA2024~2024年批準的新藥（新分子實體）分析看：1、近幾年獲批抗腫瘤藥物的數量占總數量的比重在增加；2、獲批的抗腫瘤新分子實體以靶向藥物為主。2024年批準了2個抗腫瘤新藥，2024年批準6個，而到2024年批準了12個創15年新高，2024年1-8月也批準了6個。美國藥物研發與制造商協會（PHRMA）公布的2024年在研抗腫瘤數據：超過900種抗腫瘤藥物在臨床中，其中超過200種在Ⅲ期臨床中，預計未來是抗腫瘤藥物集中爆發期。從抗腫瘤新藥的結構來看，小分子靶向藥物和單抗占據了大部分。2024年批準的6個抗腫瘤新藥中小分子靶向占據3個，單抗2個，激素拮抗劑1個；2024年獲批39個新藥，有12個抗腫瘤藥物，其中靶向藥物10個，1個細胞毒類，1個免疫刺激劑。2024年1-8月，批準15個新分子實體，抗腫瘤藥物占據6個，其中5個靶向藥物，1個細胞毒藥物。2024年，FDA批準美羅華（利妥昔單抗）用于非霍奇金氏淋巴瘤；2024年赫賽汀（曲妥珠單抗）用于Her2陽性的乳腺癌治療。至2024年8月，FDA共批準14個單抗（實際15個，其中1個已退市）、1個融合蛋白用于腫瘤靶向治療。國內CFDA共批準7個抗腫瘤單抗，其中國外產品4個，國內產品3個。根據表4，18個大分子靶向藥物針對10個靶點，主要分為三大類：以白細胞分化抗原CD分子為靶點的單抗，如抗CD20、CD30、CD52等單抗，多用于治療白血病和淋巴瘤；以血管內皮生長因子(VEGF)為靶點的單抗，起到抗血管生成作用，多用于治療結腸癌；以表皮生長因子受體(EGFR)家族為靶點的單抗，如抗EGFR單抗（西妥昔單抗、帕尼單抗、尼妥珠單抗），抗Her2單抗（曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、TDM1）用于治療結直腸癌、乳腺癌、胃癌等實體瘤。從適應癥分布看：結直腸癌和淋巴瘤各有4個單抗藥物，3個單抗藥物用于治療乳腺癌，2個用于白血病，總的來說適應癥較為集中。從技術分類看：鼠源單抗2個，嵌合單抗5個，人源化單抗6個，全人源化單抗4個，融合蛋白1個。從分布企業看：羅氏以5個產品居榜首，GSK和Amgen各2個產品，施貴寶、武田、百泰生物等各1個產品。2024年FDA批準伊馬替尼用于治療慢性粒細胞白血病（CML），其突破性的療效使其很快成為CML治療標準。《CancerCell》2024年首刊社論“Editorial:Anexcitingforumforcancerresearch”中有這樣一句話說的非常好，“在癌癥的研究方面，這是一個激動人心的時代，癌癥的生物學研究進展現在已經被有效的應用到了臨床治療上。EGFR等激酶抑制劑在實體瘤治療方面的令人鼓舞人心的結果，為以病因機制為基礎的治療帶來了新時代的曙光”。小分子靶向藥物成為全球制藥公司的開發熱點，新品的陸續上市，為白血病、非小細胞肺癌、胃癌、肝癌、多發性骨髓瘤等疾病提供更為優越的靶向治療。2024年至2024年8月，FDA共批準29個小分子靶向藥物，中國批準1個。其中24個酪氨酸激酶抑制劑，2個蛋白酶體抑制劑，1個mTOR抑制劑，3個其他類。28個用于腫瘤靶向治療，1個用于類風濕，1個用于治療骨髓纖維化。從2024年開始，共有13個小分子靶向藥物在國內上市，其中國外企業12個，國內企業1個。從機理和靶點分，VEGFR抑制劑：索拉非尼、帕唑帕尼、凡德他尼、阿西替尼、瑞格非尼、卡博替尼7個；EGFR抑制劑有：吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、凡德他尼、埃克替尼、阿法替尼6個；Bcr-Abl抑制劑：伊馬替尼、尼洛替尼、達沙替尼、博舒替尼、帕納替尼5個；BRAF抑制劑：威羅菲尼、Trametinib、Dabrafenib3個。從適應癥看：5個酪氨酸激酶抑制劑用于非小細胞肺癌；5個應用于慢性白血病；4個應用于晚期腎癌；4個應用于多發性骨髓瘤；3個應用于胃腸道間質瘤；3個應用于黑色素瘤；2個應用于甲狀腺髓樣癌；2個應用于乳腺癌；1個應用于基底細胞癌；1個應用于類風濕；1個應用于骨髓纖維化。從分布的企業來看：輝瑞以5個產品位列第一，GSK和諾華分別有4個產品，羅氏3個、拜耳、阿斯利康、Celgene各2個。2024年5月，首個酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼獲批用于慢性粒細胞性白血病（CML），由于其對CML突出的治療優勢，2024年12月獲批用于CML一線治療藥物。銷售額從2024年的1.53億美元，增長到2024年的11.28億元，極大的激發了各制藥巨頭對小分子靶向藥物的研發熱情。經過10年的研發投入，2024年有5只小分子靶向藥物獲批，2024當年有8只獲批，2024年前8月有4只獲批。各大制藥公司研發后期的小分子靶向藥物數量較大，預計未來獲批藥物數量維持高位。（2）靶向藥物占據抗腫瘤藥物市場超60%份額由于巨大的需求，以及新的藥物不斷推向市場，抗腫瘤市場保持穩定增長，由于傳統抗腫瘤藥物大多已過專利保護期，競爭較為激烈，市場規模增速放緩，近年來抗腫瘤市場的推動力主要來自于靶向藥物。2024年全球抗腫瘤藥物市場預計為700億美元，靶向藥物市場銷售430億美元，占比已超60%，同比增16%，而其他類增速僅約5%。2024年，全球抗腫瘤藥物銷售十強中有8個為靶向藥物。我們統計了小分子靶向藥物市場銷售情況，從2024年的1.53億美元，上升到2024年的192.7億美元，年復合增長率遠高于抗腫瘤總體市場10-15%的增速。2024-2024年的增速有所放緩，主要是小分子藥物獲批集中在2024-2024年，而2024-2024年僅獲批12個，目前的市場銷售額主要由這些先前的獲批藥物貢獻。隨著2024年后獲批藥物的發力，尤其是托法替尼、克唑替尼等重磅品種的潛力巨大，預計未來增速保持20%以上增長。單抗同樣閃耀抗腫瘤藥物市場，由于單抗靶向治療的理念越來越被接受，與化療藥物聯合用藥帶來的較顯著生存受益，抗腫瘤單抗藥物市場規模一路高歌猛進，從2024年的8.4億美元猛增到2024年的238億美元。抗腫瘤單抗藥物的集中度比小分子靶向藥物要高，2024年銷售額排名前4的抗體占據了90%的市場份額，分別為羅氏的利妥昔單抗30%、曲妥珠單抗26%、貝伐珠單抗26%，ImClone/施貴寶的愛必妥8%份額。也正是這種高度集中，前三大產品進入成熟期后，導致2024-2024年的市場整體增速個位或下滑。羅氏的霸主地位短期內無人撼動，但競爭對手新的潛力品種不可小覷。安進公司用于腫瘤骨轉移的地諾單抗，結直腸癌新藥帕尼單抗，施貴寶治療黑色素瘤的伊匹單抗都有上20億美元的市場潛力，預計禮來即將獲批的胃癌單抗藥ramucirumab也是重磅炸彈級別。四、中國抗腫瘤藥市場：傳統藥物為主、靶向藥物有巨大潛力1、未來一段時間內還是以傳統藥物為主國內市場以傳統抗腫瘤藥物為主：首先，傳統抗腫瘤藥物數量品種多，抗腫瘤譜廣，仍多為一線抗腫瘤治療方案首選；其次，市場上主流的傳統抗腫瘤藥物大部分專利已過期，價格相對靶向藥物較為便宜，多進入國家醫保或大部分省市地方醫保，2024新版基藥首次將抗腫瘤藥納入，也全部為傳統抗腫瘤藥，預計國內市場未來一段時間內還是以傳統藥占據主導。根據PDB數據：2024年國內樣本醫院抗腫瘤藥物市場規模125億元，同比增18%；靶向藥物占據20.7%市場份額，同比增21.3%；激素類占6.4%，同比增12.4%；化學療法藥物占72.9%，同比增17.6%。2024年，PDB樣本醫院國內抗腫瘤藥物銷售十強占抗腫瘤藥總體市場52%份額，銷售規模前10位中傳統抗腫瘤藥占據8席，靶向藥物占據2個，利妥昔單抗和曲妥珠單抗分列第7、10位，反映出傳統抗腫瘤藥物在國內的主導地位，而全球2024銷售前十強中8個是靶向藥物。市場格局壟斷：從前十強藥品各公司市場份額分析，每個藥品的前三位公司份額呈壟斷地位，其中紫杉醇前三位占據74.7%、多西他賽83.4%、培美曲塞91.9%、奧沙利鉑81.8%，替吉奧90.7%。抗腫瘤藥物銷售需要比較強的學術化推廣能力和銷售網絡，未來市場將強者恒強。2024版國家醫保目錄抗腫瘤藥物西藥部分收錄87種（未有靶向藥物），包含了大部分臨床常用的抗腫瘤藥，涵蓋了植物類、抗代謝、烷化劑、激素類、抗生素類、靶向類、其他類等所有類別，按作用機理分：1、作用于DNA化學結構藥物31種；2、影響核酸合成藥物18種；3、作用于核酸轉錄藥物3種；4、作用于拓撲異構酶抑制劑4種；5、干擾微管蛋白合成藥物12種；6、激素類藥物10種；7、其他類8種。2024年版國家基藥目錄首次增補抗腫瘤藥，包括26個化藥（2個為輔助用藥）和1個中藥，涵蓋了傳統類別品種。（1）植物堿類紫杉醇、多西他賽平分秋色FDA1992和1996年分別批準紫杉醇、多西他賽上市后，由于其獨特的抗腫瘤作用（促進微管蛋白聚合、抑制解聚，破壞腫瘤細胞有絲分裂），療效好，抗腫瘤譜廣，植物堿類抗腫瘤藥曾風光無限，2024年紫杉醇銷售額達到15.92億美元，位列銷售額第一位，2024年賽諾菲的多西他賽銷售21.77億歐元。由于專利過期，植物堿類市場大幅下滑，但仍為重要的抗腫瘤一線治療藥物。2024年，樣本醫院植物堿類抗腫瘤藥規模23.95億元，同比增10.7%，占抗腫瘤總體市場19.2%，略低于抗代謝類藥物。主力品種紫杉醇已進入新版基藥目錄，將推動植物堿類整體市場穩定增長，我們預計植物堿類仍為未來一段時間內抗腫瘤藥領頭羊。在國內，紫杉醇和多西他賽一直是乳腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌等一線用藥，在大多數腫瘤的聯合化療方案中常有他們的身影。紫杉醇和多西他賽均為國家醫保品種，2024年紫杉醇進入國家基本藥物目錄。2024年，紫杉醇和多西紫杉醇（多西他賽）占據植物堿類91.6%市場份額，其中紫杉醇占47.8%，多西他賽占43.8%，二者市場份額平分秋色。多西他賽與腫瘤細胞微管蛋白親和力是紫杉醇的2倍，抗腫瘤活性更高些，但價格也相對紫杉醇貴，因此未能入選基藥目錄。紫杉醇受新劑型驅動2024年，樣本醫院紫杉醇銷售同比增19%，主要受新劑型增長驅動。南京思科制藥的力撲素（紫杉醇脂質體）和Celgene公司的Abraxane(白蛋白紫杉醇)合計占54.9%市場份額，同比增45%。紫杉醇脂質體相對傳統紫杉醇制劑有安全性高、耐受性好和腫瘤組織、淋巴組織的被動靶向性特點。這些特性使紫杉醇脂質體天生就有抗淋巴結轉移的優勢，同時也降低了其對心臟、腎臟的毒性作用。由于產品優勢，2024年南京思科占據紫杉醇44.3%份額，同比增49.8%，大幅領先施貴寶的19.8%，預計新劑型未來仍保持快速增長。多西他賽經歷2024-2024年的高增長后，增速放緩，2024年恒瑞占35.7%份額位居第一，領先原研公司賽諾菲的30.6%，齊魯制藥、深圳萬樂分別占17.1%、8.1%，其他公司占8.5%。（2）抗代謝類藥首登冠軍寶座20世紀50年代，氟尿嘧啶被合成用于抗腫瘤，抗代謝藥在全球抗腫瘤藥物市場一直扮演重要角色，后由于產品青黃不接市場份額一度出現下滑。20世紀90年代，吉西他濱、卡培他濱相繼上市，2024年培美曲塞獲批，為抗代謝藥市場注入新的活力。2024年全球抗腫瘤藥銷售十強中有2個為抗代謝藥，分別為培美曲塞25.9億美元，卡培他濱16.2億美元。2024年，國內樣本醫院抗代謝類抗腫瘤藥市場規模25億元，同比增28%，占腫瘤藥市場20%，首次超越植物堿類規模。國內市場，主力品種為培美曲塞、卡培他濱、吉西他濱和替吉奧，市場份額分別為27.5%、22.7%、18.2%、17.9%，四者占據抗代謝藥市場86.3%市場份額。培美曲塞國內三足鼎立培美曲塞通過破壞細胞內葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細胞復制，從而抑制腫瘤的生長，2024年獲FDA批準上市用于惡性胸膜間皮瘤，后獲批用于非小細胞肺癌治療。禮來的原研藥2024年全球銷售額25.94億美元。2024年，禮來和江蘇豪森的培美曲塞上市，2024年齊魯制藥產品上市。由于其療效由于傳統的抗葉酸代謝產品，培美曲塞已進入十幾個省市地方醫保，市場規模保持快速增長，2024年樣本醫院銷售6.88億元，同比增44.3%。江蘇豪森、齊魯制藥、禮來市場份額分別為32.3%、31.5%、28%，呈現三足鼎立格局。卡培他濱將面臨仿制藥沖擊卡培他濱是一種可以在體內轉變成5-FU的抗代謝氟嘧啶脫氧核苷氨基甲酸酯類藥物，由羅氏公司研制，商品名稱為希羅達，2024年獲FDA批準上市，用于乳腺癌、結直腸癌和胃癌一線治療，2024年全球銷售額16.2億美元。卡培他濱2024年3月正式在中國上市，為國家醫保乙類藥品，由于卡培他濱療效較好，口服用藥帶來方便性與安全性，國內市場銷售快速增長，樣本醫院銷售由2024年的8300萬元上升到2024年的5.68億元。2024年9月，FDA批準梯瓦制藥的卡培他濱仿制藥上市，國內有20多家申報生產。（3）烷化劑寶刀不老在各類抗腫瘤化學藥物中，烷化劑是應用最早的抗腫瘤藥物。自1942年應用氮芥治療惡性淋巴瘤以來，烷化劑已成為腫瘤化學治療藥物中主要的一類藥物。烷化劑主要分為氮芥類、亞硝脲類、甲磺酸酯類和金屬鉑類，通過與細胞的生物大分子(DNA、RNA及蛋白質)中含有的電子基團共價結合，發生烷化反應，使這些細胞成分在細胞代謝中失去作用，從而使細胞的組成發生變異，影響細胞分裂，致使細胞死亡。烷化劑因其低廉的價格受到患者青睞，仍然活躍在臨床抗腫瘤一線，多數藥物仍是腫瘤臨床化療方案中不可或缺的。烷化劑主力品種為替莫唑胺和第三代鉑類藥物奧沙利鉑，原研公司為賽諾菲，1996年獲批上市用于結直腸癌一線治療，2024年全球銷售頂峰達到16.93億歐元，后由于仿制藥沖擊，銷售額逐年下滑，2024年銷售9.56億歐元。替莫唑胺原研公司為先靈葆雅，2024年獲FDA批準上市用于腦膠質瘤治療。2024年，全球銷售額9.17億美元。國外烷化劑市場逐漸衰落，國內烷化劑市場仍位居傳統抗腫瘤藥前三位。奧沙利鉑價格雖有較大降幅，但13年進入新版基藥目錄，預計量上有較大提升。新品替莫唑胺維持高增長。根據PDB數據：2024年樣本醫院烷化劑市場規模13.4億元，同比增17.7%，其中奧沙利鉑6.6億元，同比增5.5%；替莫唑胺2.48億元，同比增63%。國內共有15家企業競爭奧沙利鉑市場，整體市場增速趨于平緩，前三家企業THISSEN、恒瑞、賽諾菲市場份額分別為34.8%、28.7%、18.3%，合計占81.8%。2024年，天士力的首仿藥替莫唑胺獲批在國內上市。目前國內4家企業格局，由于雙鷺藥業獲批較晚，市場基本被天士力、奧利安集團、先靈褒雅把持。2、國內靶向藥物快速增長、市場潛力大國內小分子靶向藥物13個，其中國產1個為埃克替尼，市場銷售基本為酪氨酸激酶抑制劑。根據PDB的數據：樣本醫院顯示，國內酪氨酸激酶抑制劑的市場從2024年的約5300萬元增長到2024年的11.6億元，2024~2024年市場增速維持在25%左右，主要因為大部分市場份額由吉非替尼、伊馬替尼、厄洛替尼3種藥物貢獻，而這三種藥品進入相對成熟增長期。隨著新批的潛力品種克唑替尼、埃克替尼、來那度胺等未來的放量，我們預計未來整體市場增速將高于25%的速度增長。國內獲批上市7個抗腫瘤單抗，其中進口4個，國產3個。2024年國內樣本醫院市場規模14.3億元，同比增18.4%，基本被外企產品把持，羅氏的利妥昔單抗、曲妥珠單抗和貝伐單抗共占78.3%份額，國內單抗僅有百泰生物的尼妥珠單抗有實質性銷售，2024年樣本醫院銷售1.53億元，占有一席之地，與競品西妥昔單抗平起平坐。2024年，國內樣本醫院靶向藥物規模25.9億元，占抗腫瘤總體市場約20%，與全球市場的60%相比，還有較大市場潛力。總的來看，小分子靶向抗腫瘤藥物市場更為活躍些，共有13個品種你方唱罷我登場。而單抗類顯得平穩些，目前僅有5個抗腫瘤單抗在國內有實質應用，利妥昔單抗、曲妥珠單抗、西妥昔單抗進入國內已有一段時間，08年后，僅10年批準一個貝伐單抗。3、靶向藥物逐漸進入地方醫保目錄靶向藥物具有高選擇性、低毒特點，利妥昔單抗、曲妥珠單抗、伊馬替尼等靶向藥物的上市，改變了癌癥治療的進程，非霍奇金淋巴瘤、白血病、乳腺癌等患者生存期大幅延長或治愈，癌癥患者的生存質量有較大提高。從2024年開始，越來越多的省份或城市將靶向藥物納入地方報銷目錄范圍。國內靶向藥物需求巨大，預計隨著醫保保障水平提高，獲批上市產品增多，與靶向藥物談判機制促其降價或優惠，患者將受益。單抗類靶向藥物有3個產品進入地方醫保，其中美羅華進入9省醫保，赫賽汀進入2省及5市醫保。總體來看，由于單抗類治療費用較高，進入地方醫保的進程比較緩慢一些。而小分子靶向藥物則要相對順利些，市場上主要的8個激酶抑制劑都或多或少的進入地方醫保，伊馬替尼已進入十幾個省市地方醫保，由于國產仿制藥的上市，價格將會有較大降幅，預計還會有地方醫保將其納入。尼洛替尼進入7個省市地方醫保，吉非替尼進入4個省市，厄洛替尼進入3個省市。國產的埃克替尼13年進入浙江省和青島市醫保報銷目錄。五、小分子靶向藥物研發特點及趨勢1、從單靶點到多靶點以酪氨酸激酶抑制劑研究為例，分子生物學研究發現：在各種因素參與的信號轉導過程中，蛋白酪氨酸激酶介導的信號轉導與腫瘤的發生發展有直接相關。腫瘤細胞中的信號轉導相互交錯，相互影響。幾年來隨著單靶點的酪氨酸激酶抑制劑的應用及研究，發現已經很難達到理想的阻斷腫瘤細胞發生發展和對特定的腫瘤治療,也有可能引起耐藥。因此,多靶點酪氨酸激酶抑制劑成為抗腫瘤藥物的研究熱點。多靶點酪氨酸激酶抑制劑能作用于多個靶點、效率高、安全性好、抑制腫瘤效果顯著。近年來批準的激酶抑制劑大多為多靶點藥物。2、生物標志物/伴侶診斷越發重要個體化用藥意味著那種針對同質病患者人群的“重磅炸彈”模式已經不再適用。基于個體獨特的遺傳、分子和蛋白組學特征的靶向治療藥物，可以更好地改善健康狀況和成本效益。個體化用藥也將更加重視診斷的作用，而現在的診斷產品開發已經不僅僅專注診斷疾病，而是基于生物因素管理和預測個體化用藥的療效。以羅氏的Zelboraf為例，黑色素瘤患者每月的藥物治療費用約為9400美元(112，000美元/年)，而進行一次BRAF-V600的基因變異檢測，花費還不到200美元，比起盲目服用高昂的藥物以及忍受冗長的治療周期，這類伴隨診斷技術將有助于快速判斷抗癌藥物方案是否適合具體的患者。2024年9月12日，羅氏診斷旗下公司Ventana宣布，其基因診斷產品：抗ALK(D5F3)兔單克隆抗體試劑(免疫組織化學法)已經獲得了CFDA的批準，用于輝瑞公司靶向肺癌藥物克唑替尼的伴侶診斷。最為典型的是吉非替尼，吉非替尼是全球首個EGFR-TKI（表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑）藥物，2024年在日本獲批上市，但是ISEL研究數據并不令人滿意，阿斯利康也撤回了吉非替尼的歐洲上市申請，在許多市場包括美國都限制了該藥物許可。但該產品在亞洲國家包括我國療效顯著，兩項關鍵性III期研究INTEREST和IPASS研究相繼取得了非常重要的成果：INTEREST研究顯示，與標準二線化療相比，吉非替尼具有相等的總生存時間以及更好的生活質量獲益；而IPASS研究證明，對經選擇的亞裔患者，與兩聯化療相比，吉非替尼用于一線治療的無進展生存期、客觀緩解率、耐受性以及生活質量獲益方面有統計學顯著性的優勢。EGFR突變在歐洲和亞洲非小細胞肺癌中的發生率分別為10-15%和30-40%，臨床試驗結果表明這些類型的腫瘤對吉非替尼高度敏感。09年IPASS試驗結果在ASCO上公布。在EGFR突變人群中如果用TKI類藥物治療有效率71.2%，優于化療方案。如果EGFR未突變的病人選擇了TKI治療，有效率只有1.1%。2024年7月，EMEA（歐盟藥品管理局）正式批準吉非替尼用于成人的EGFR基因突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌一線治療。吉非替尼的銷售額快速恢復增長。對比基因泰克的赫賽汀（Herceptin）和HercepTes(丹科pharmDx測試)于2024年聯合批準，是藥品與伴侶診斷的經典案例。由于目標患者人群明確，銷售一路高歌。2024年獲批用于HER2陽性轉移性胃癌和胃食管癌，2024年銷售額59億美元。3、以基因表型為特征的個體化治療方案隨著生物醫學的發展，對癌癥基因表型分析有了越來越深入的認識。腫瘤的分型是對腫瘤進行診斷、判斷預后、選擇治療方法以及進行各項研究的基礎，目前的分類還都是以組織病理學為基礎的形態學分類，盡管這樣基于病理組織學的傳統分類對于臨床腫瘤病人的治療有著較好的指導意義。但腫瘤在分子水平具有高度的異質性，形態相同的腫瘤其分子遺傳學改變不盡一致，從而導致腫瘤的預后及對治療的反應差別很大。從分子水平對腫瘤進行分類，能更精確的判斷腫瘤的生物學行為、估計預后并選擇或研究更有針對性的個性化治療方案。在腫瘤的個體化治療方面，經過多年的研究，人們發現癌癥是一種基因病，基本是由于細胞中的基因突變或者染色體的結構變異等導致的。腫瘤細胞基因的突變類型和腫瘤的治療選擇及預后判斷有著密切的關系。最典型的例子就是EGFR或者KRAS的突變，能夠對腫瘤的抗藥性進行預測。隨著腫瘤基因研究的不斷深入，可以預見，將會有越來越多的腫瘤基因突變被發現，并由此可以研究生產出專門針對這一類型突變基因的藥物來進行治療。因此，針對腫瘤病人的腫瘤基因表型進行分子分型分析，是個體化腫瘤治療的必然選擇。以肺癌為例，非小細胞肺癌占全部肺癌的85%。大約有75%的非小細胞肺癌患者在確診時已經為轉移性或晚期，其5年生存率僅為6%。非小細胞肺癌以前被認為是單一的疾病，目前研究其為由一系列驅動基因形成的分子變異的惡性腫瘤。從先前的K-RAS到2024年的EGFR+表型，再到2024年ALK肺癌基因表型的發現（大約3-7%的非小細胞肺癌存在ALK基因異常（ALK陽性），肺癌靶向藥物的研發更有的放矢。2024年，第一個間變性淋巴瘤激酶(ALK)進行靶向治療的藥品crizotinib獲批。現行的全球III期隨機研究，比較了crizotinib和含培美曲塞或多西他賽的標準化療的療效與安全性。納入了347例ALK陽性、IIIB/IV期的已接受過化療治療的非小細胞肺癌患者。結果表明，crizotinib組的中位無進展生存期（PFS）為7.7個月，與接受化療的患者中位3.0個月的PFS相比（HR0.49，95％CI0.37-0.64，P<0.0001）。crizotinib的總有效率也顯著較高（65％對20％，P<0.0001）。基于基因導向的個體化治療體現了藥物基因組學與臨床醫學的完美結合。4、靶點和信號通路的拓展與腫瘤發生和進展相關的重要信號通路有：1、JAK-STAT信號通路由酪氨酸激酶相關受體、酪氨酸激酶JAK和轉錄因子STAT三部分組成。許多細胞因子和生長因子通過JAK-STAT信號通路來傳導信號，這包括白介素、IFN（干擾素）、GM-CSF（粒細胞/巨噬細胞集落刺激因子）、GH（生長激素）、EGF（表皮生長因子）、PDGF（血小板衍生因子）等。JAK-STAT信號通路中某些成分的變化與癌變相關，例如，HER2/neu以及EGFR在乳腺癌和胃癌中高度表達，對有絲分裂高度敏感，從而促進腫瘤細胞增殖。2、PI3K/AKT信號通路通過激素受體、酪氨酸激酶受體以及細胞因子等對許多細胞內外信號產生應答。AKT的過表達也存在于乳腺癌、卵巢癌及甲狀腺癌等癌癥。3、MAPK/ERK信號通路。腫瘤細胞中常見RAS、RAF變異導致細胞過度增殖，例如RAS變異出現在約45%的結腸癌以及約90%的胰腺癌中，而RAF變異則出現在約2/3的黑素瘤中。因此，MAPK/ERK信號通路已經成為一個重要的癌癥治療靶點。從已獲批的小分子靶向藥物來看，靶點主要集中在：EGFR、VEGFR、BCR-ABL、BRAF。從全球在研的小分子靶向藥物看，除了JAK-STAT信號通路抑制劑保持火熱外，PI3K/AKT和MAPK/ERK信號通路抑制劑也有大量產品處于臨床研究中。PI3K、Akt、MEK、c-Met、CDK4/6、Hedgehog通路都是較為熱門的靶點。5、從腫瘤到其他疾病領域拓展腫瘤以外的小分子靶向藥物還主要集中在JAK抑制劑領域。主要是JAK與疾病相關的機理研究的相對較為清楚。anus激酶是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶。有4個家族成員，分別是JAK1、JAK2、TYK2和JAK3/。前3者廣泛存在于各種組織和細胞中，而JAK3僅存在于骨髓和淋巴系統。JAK抑制劑主要用于篩選血液系統疾病、腫瘤、類風濕性關節炎及銀屑病等治療藥物。目前已經有2個JAK抑制劑獲批上市，分別為：Incyte/諾華的Ruxolitinib，和輝瑞的托法替尼（Tofacitinib）。有多個JAK抑制劑處于臨床中，如禮來用于治療類風濕的LY3009104、賽諾菲用于治療骨髓纖維變性的SAR302503(TG101348)都處于臨床Ⅲ期。隨著疾病機理的深入研究，預計未來除腫瘤以外的小分子靶向藥物會越來越多出現。6、開發的時間周期縮短受益于分子生物學、基因組學研究、計算機輔助設計等進步，小分子靶向藥物的開發周期在縮短。以伊馬替尼的研發歷程為例。1960年，Nowell和Hungerford首次在慢性粒細胞性白血病（CML）患者的白血病細胞中發現了費城染色體(Ph染色體)。1973年Rowley確定費城染色體為9號染色體與22號染色體的易位；1982年Annelies證實易位產生的BCR-ABL融合基因為導致CML的原因。2024年5月，伊馬替尼獲批由于CML的一線治療，從發現費城染色體算起時間跨越了41年。而輝瑞的Crizotinib僅用了4年的時間。與以往通過大通量篩選化合物為主的研發手段不同，輝瑞科學家根據相關蛋白激酶的空間結構成功設計出克唑替尼的主體結構。2024年，在NSCLC中發現間變性淋巴瘤激酶(ALK)重排，由于受到了非小細胞肺癌EGFR突變患者受益于酪氨酸激酶抑制劑的啟發，克唑替尼的臨床開發轉而集中于針對ALK陽性非小細胞肺癌患者，crizotinib迅速成功發展為第一個對ALK進行靶向治療的藥品，這一明確方向促使全球臨床開發和注冊流程的顯著提速。這種利用生物標記富集患者人群的創新方法使得整個新藥的研發過程大大縮短。crizotinib于2024年獲批用于治療(VysisALKBreak-ApartFISH探針試劑盒)診斷為ALK陽性的局部晚期或轉移的NSCLC。六、抗腫瘤單抗藥研發趨勢單抗藥物作用靶點單一，除生物標志物/伴侶診斷依賴外，還有一些其他特點：1、聯合用藥與小分子靶向藥物不同，單抗聯合化療一般會起到比較好的治療效果。目前獲批的單抗在臨床治療腫瘤時，多以聯合用藥方案進行。已公布的臨床研究表明，曲妥珠單抗聯合化療治療結果由于抗體單藥或單獨化療。2、向（全）人源化方向發展單克隆抗體藥物發展經歷了四個階段，分別為：鼠源性單克隆抗體、嵌合性單克隆抗體、人源化單克隆抗體和全人源單克隆抗體。人源化抗體中鼠源基因片段大幅減少、全人源化不含鼠源片段，因此大大減少了異源基因對人體引起的免疫副作用。因此，人源化和全人源化是抗體發展方向。2024年人源化抗腫瘤單抗-貝伐單抗（Bevacizumab）獲批后，批準的7個抗腫瘤單抗中1個為嵌合單抗，2個為人源化，4個為全人源化。帕尼單抗是第一個完全人源化單克隆抗體，2024年獲批用于結直腸癌治療。3、抗體偶聯藥物ADCs方向發展抗體藥物偶聯物由單克隆抗體通過生物活性linker與強毒素分子結合形成，是一種定點靶向癌細胞的強效抗癌殺癌藥物。由于它對靶點的準確識別性，非癌細胞不受影響，極大提高藥效并減少毒副作用，全世界近幾年開始了抗體藥物偶聯物研發的熱潮。抗體偶聯藥物（ADCs）是抗腫瘤單抗發展的重要方向。2024年，武田制藥的ACDs藥物布妥昔單抗(brentuximabvedotin)上市，數據顯示，34%難治愈型的霍奇金淋巴瘤病人獲得完全的康復，40%的病人部分復原。2024年2月羅氏制藥的TDM1(trastuzumabemtansine)獲批上市，T-DM1是將抗體赫賽汀（Herceptin）與一種化療藥物emtansine偶聯在一起的藥物。Ⅲ期臨床研究表明，該藥能讓HER2陽性乳腺癌患者更為受益，與標準療法（赫賽汀+化療藥物）相比，死亡風險降低32%，顯著改善了總生存期（OS，30.9個月vs25.1個月）和無進展生存期（PFS，9.6個月vs6.4個月），同時嚴重副作用事件僅為赫賽汀及化療藥物未偶聯情況下的一半。目前，超過10個抗體偶聯藥物處于臨床晚期。七、國內靶向藥物研發概況1、在研產品眾多靶向藥物由于其作用靶點特異性，可阻滯腫瘤生長，療效顯著，同時減少對正常細胞的傷害，安全性更優，是全球抗腫瘤藥物的開發重點。中國龐大的人口基數、老齡化人口比重不斷提高、癌癥發病率持續上升，國外制藥巨頭加大在中國市場抗腫瘤靶向藥物研發和新品推廣力度。同時，也極大刺激了國內企業的研發熱情。從國內企業申報的1類小分子靶向新藥來看，主要是國外同類品種的me-better藥物。浙江貝達的埃克替尼2024年已獲批上市，恒瑞醫藥的阿帕替尼和江蘇豪森的氟馬替尼已申報生產。靶向藥物最重要的還是療效，如果開發的產品在有效性方面沒有優勢，在細分領域沒有區分，最終未免會落到價格廝殺，總體來說開發還需理性，為產品找到合適的定位。小分子靶向藥物相對抗體來說較為簡單，國內企業在小分子藥物仿制方面已積累了較為成熟的經驗，因此開發me-too或me-better藥物更為順手，成功率更高。而抗腫瘤單抗的開發難度要大很多，從申報臨床的數量就可以看出，國內目前僅有10個產品獲批進入臨床。單克隆抗體的研發涉及靶點選擇、基因序列涉及、細胞株篩選、哺乳動物細胞大規模培養技術、抗體純化技術等，流程較為復雜，技術壁壘高，對創新研發能力要求高。因此國內的企業基本已開發國外成熟產品的生物類似物（bio-similars）。從國內獲批臨床的抗腫瘤單抗來看，基本已抗CD20、HER2單抗為主。其中進展最快的是中信國健，抗HER2人源化單抗和抗CD20人鼠嵌合單抗分別于2024和2024年申報生產。2、國內壟斷格局將被打破2024年，浙江貝達的埃克替尼獲批上市，打破了外資在抗腫瘤靶向藥物的壟斷。埃克替尼作為”me-better”藥物，療效和安全性均優于吉非替尼。幾個在國內上市的替尼類藥物化合物專利陸續到期，預計國內仿制藥和自研小分子靶向藥物陸續上市。伊馬替尼國內化合物專利2024年4月到期，β晶型專利2024年到期。6類仿制藥僅需做人體生物等效性試驗，上市速度較快，2024年7月，正大天晴獲得α晶型的伊馬替尼原料和膠囊，江蘇豪森α晶型片劑獲批上市。齊魯制藥、先聲制藥等也申請伊馬替尼生產批件。達沙替尼在國內無化合物專利，但有一水合物晶型保護專利。晶型的專利相對容易繞過，國內正大天晴避開達沙替尼晶型專利開發了達沙替尼的無水物，首家獲批臨床批件并完成了達沙替尼的人體生物等效性研究，申請生產批件已通過現場檢查，有望成為國內首家上市達沙替尼的企業。江蘇豪森也申請了達沙替尼的上市申請，南京卡文迪許正在做生物等效性試驗。齊魯制藥、石藥集團、南京優科等申請原料藥。吉非替尼、厄洛替尼在國內專利2024年到期，從國內申報進度看，預計專利到期后仿制藥可立即獲批上市。同時，恒瑞的阿帕替尼晚期胃癌適應癥已申請生產批件，預計獲批概率較大。總體來看，未來國內小分子靶向藥物市場格局將生變，國內企業也會分一杯羹，壟斷格局將被打破。由于單抗研發的技術壁壘較高，目前僅有百泰生物、中信國健具備產業化能力，因此國產抗腫瘤單抗的進度可能較為緩慢些。八、靶向藥物的問題1、靶點和適應癥較為集中從已上市和在研的小分子靶向藥物來看，靶點主要集中在：VEGFR、EGFR、BCR-ABL、BRAF、AKt、PI3K、MEK等靶點。適應癥較為集中在：非小細胞肺癌、慢性粒細胞白血病、多發性骨髓瘤、黑色素瘤等。目前，超過50種小分子靶向藥物處于臨床晚期，預計未來市場競爭較為激烈。從已上市的抗腫瘤單抗來看，靶點主要集中在CD表面抗原、Her2、EGFR、VEGF等靶點。從適應癥來分看，主要集中在淋巴瘤、白血病、乳腺癌和結直腸癌領域。從CFDA申報資料看：除仿制藥外，國內企業申報小分子靶向藥物靶點集中在EGFR和VEGFR，并且主要是在現有國外上市或在研產品基礎上結構改造得到。這種結構修飾大多數是避開專利為目的。由于作用機理明確，并且已經有國外成功的同類產品上市或處于研發后期，有前期經驗可借鑒，因此研發風險相對降低，在現階段不失為一種相對便捷可行的模式。但從長遠看，未來隨著原研產品專利到期，仿制藥快速融入，市場將變得擁擠。對于國內企業而言，仔細分析目前同類產品的研發狀況，圍繞國內臨床和市場需求選擇立項，盡可能明確產品臨床優勢和特點，找到合適的臨床定位、細分人群和生存空間是非常重要的。對于仿制藥來說，先發優勢十分重要，預計正大天晴和江蘇豪森在伊馬替尼、達沙替尼以及未來的吉非替尼、厄洛替尼仿制藥市場走在市場前列。2、價格昂貴與傳統的化療藥物相比，小分子靶向藥物競爭不激烈，且主要被幾家巨頭把持，價格高昂。與國外不同，短期內中國現行的國家醫保體系無法將其納入。但國家也在逐步試點大病醫保，涉及白血病、肺癌等優先病種。國內現行的策略還是與地方醫保談判，納入部分地方的醫保報銷目錄。如江蘇2024年將伊馬替尼、赫賽汀、尼羅替尼等3種高價藥納入報銷范疇。埃克替尼與浙江醫保談判機制納入醫保報銷。從2024年開始，越來越多的省份或城市將靶向藥物納入地方報銷目錄范圍。國內靶向藥物需求巨大，預計隨著醫保保障水平提高，獲批上市產品增多，與靶向藥物談判機制促其降價或優惠，患者將受益。九、重點品種介紹1、吉非替尼吉非替尼是全球首個EGFR-TKI（表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑）藥物，2024年在日本獲批上市，2024年5月，FDA批準其為經鉑類抗癌藥和多西紫杉醇化療無效的晚期非小細胞肺癌患者的三線治療藥物。但是由于ISEL研究數據并不令人滿意，阿斯利康也撤回了吉非替尼的歐洲上市申請，在許多市場包括美國都限制了該藥物許可。2024年IPASS研究證明，對經選擇的亞裔患者，與兩聯化療相比，吉非替尼用于一線治療的無進展生存期、客觀緩解率、耐受性以及生活質量獲益方面有統計學顯著性的優勢。EGFR突變在歐洲和亞洲非小細胞肺癌中的發生率分別為10-15%和30-40%，臨床試驗結果表明這些類型的腫瘤對吉非替尼高度敏感。2024年7月，EMEA（歐盟藥品管理局）正式批準吉非替尼用于成人的EGFR基因突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌一線治療。2024年全球銷售額6.11億美元，同比增10%。2024年，SFDA批準用于治療既往接受過化學治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)。在對EGFR突變患者靶向治療的優勢下，推動了易瑞沙（吉非替尼）的臨床使用。PDB數據顯示：樣本醫院用藥金額從2024年的約9500萬元上升到2024年的3.2億元。2、厄洛替尼厄洛替尼是一種高效的EGFR-TKI藥物，2024年獲批上市，用于既往接受過至少一個化療方案失敗后的局部晚期或轉移的非小細胞肺癌(NSCLC)患者，在多項臨床研究的推動下，厄洛替尼市場長足邁進，從最初的二、三線治療擴展至一線用藥，用于經FDA批準的試劑盒檢測證實其腫瘤中存在EGFR外顯子19缺失或外顯子21(L858R)取代的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療。2024年獲批用于聯合吉西他濱對局部晚期、不可切除或轉移性胰腺癌治療。2024年銷售3.87億瑞士法郎，2024年銷售13.14億瑞士法郎。2024年獲批進入中國市場，與吉非替尼和埃克替尼為同類競爭品種。根據PDB數據：樣本醫院，2024年銷售7834萬元，2024年銷售2.23億元。3、埃克替尼埃克替尼由浙江貝達藥業研發，2024年6月在國內獲批，是一種高效特異性的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI），與厄洛替尼的分子結構高度類似，可強有力地選擇性抑制EGFR及其3個突變體，用于晚期非小細胞肺癌二線治療。ICOGEN研究于2024年1月正式啟動，同年11月完成400例患者入組，2024年5月研究結束，并于2024年7月申報新藥證書和銷售批文，整個研究在保障高水準的同時短短2年結束，開創了我國創新藥臨床研究的先河。全國27家醫院參加的隨機、雙盲雙模擬、平行對照、多中心Ⅲ期臨床研究(ICOGEN)：以吉非替尼作為對照藥，該研究的主要終點指標為兩組受試者的無進展生存期(PFS)，次要終點指標包括總生存期(OS)、腫瘤客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、疾病進展時間(TTP)、生活質量(HRQOL)和安全性等。主要療效指標無進展生存期PFS埃克替尼較吉非替尼延長約1/3（4.6個月vs3.4個月，p=0.13），兩組的中