第二章生物藥劑學與藥物動力學一、理論部分1.301.何謂生物藥劑學?研究它的目的是什么?生物藥劑學是研究藥物及其劑型在體內的吸收、分布、代謝與排泄過程，闡明藥物的劑型因素，機體生物因素與藥物療效之間相互關系的科學。研究生物藥劑學的目的是為了正確評價藥劑質量，設計合理的劑型、處方及生產工藝，為臨床合理用藥提供科學依據，使藥物發揮最佳的治療作用。2.302.請敘述藥物的體內過程包含的范圍?(1)吸收過程吸收是指藥物從用藥部位進入體內循環的過程；(2)分布過程分布是指藥物進入體循環后向各組織、器官或者體液轉運的(3)代謝或生物轉化過程藥物在吸收或進入體循環后，受腸道菌叢或體內酶系統的作用，結構發生轉變的過程；(4)排泄過程排泄是藥物或其代謝產物排出體外的過程。3.303.簡述生物膜的結構?細胞膜主要由磷脂質、蛋白質和少量糖類所組成。以脂質雙分子層為基本結構，磷脂質與結構蛋白相聚集、形成球形蛋白和脂質的二維排列的流體膜。4.304.簡述生物膜的性質?(1)膜的流動性構成的脂質分子層是液態的。具有流動性。(2)膜結構的不對稱性膜的蛋白質、脂類及糖類物質分布不對稱。根據蛋膜外的蛋白質和脂類大部分以糖蛋白和糖脂的形式存在。(3)膜結構的半透性膜結構具有半透性，某些藥物能順利通過，另一些藥物則不能通過。由于膜的液體脂質結構特征，脂溶性藥物容易透過，脂溶性很小的藥物難以通過。5.305.藥物的跨膜轉運有哪幾種機制?(1)被動擴散指藥物的膜轉運服從濃度梯度擴散原理，即從高濃度一側向低濃度一側擴散的過程，分為單純擴散和膜孔轉運兩種形式。(2)載體媒介轉運借助生物膜的載體蛋白作用，使藥物透過生物膜而被吸收的過程，可分為促進擴散和主動轉運兩種形式。(3)膜動轉運是指通過細胞膜的主動變形將藥物攝入細胞內或從細胞內釋放到細胞外的轉運過程，可分為胞飲和吞噬兩種形式。6.306.被動轉運具有哪些特點?(1)藥物從高濃度側向低濃度側的順濃度梯度轉運；(2)不需要載體，膜對藥物無特殊選擇性；(3)不消耗能量，擴散過程與細胞代謝無關，不受細胞代謝抑制劑的影響；(4)不存在轉運飽和現象和同類物競爭抑制現象。7.307.何謂促進擴散?有那些特點?促進擴散(facilitateddifusion)又稱易化擴散，是指一些物質在細胞膜載體的幫助下，由膜的高濃度側向低濃度側擴散的過程。特點：(1)由于需要載體參與，促進擴散具有結構特異和飽和現象。(2)結構類似物往往會產生競爭作用，一種物質的促進擴散會被另一種物質所抑制。(3)促進擴散服從順濃度梯度擴散原則，不消耗能量。(4)促進擴散的速度要比單純擴散速度快得多，某些高極性的藥物的促進擴散轉運速度更快。8.308.主動運轉有那些特點?(1)逆濃度速度轉運；(2)需要消耗機體能量；(3)需要載體參與，載體物質通常與藥物有高度的選擇性；(4)主動轉運的速率及轉運量與載體的量及其活性有關，(5)結構類似物能產生競爭性抑制作用；(6)受代謝抑制制劑的影響，如2-硝基苯酚、氟化物等物質可以抑制細胞代謝而影響主動轉運過程；(7)有結構特異性和部位特異性，如膽酸和維生素B?的主動運轉只有在小腸上段進行，而維生素Bi?則在回腸末端被吸收。9.309.簡述胃腸道不同部位pH值?及轉運藥物大約時間為多少?胃的pH為1～3,轉運時間30～40min,十二指腸的pH為4～6,轉運時間很短6s;小腸的pH為6～7,轉運時間2～8h,結腸的pH為8,轉運時間長達24h。10.310.循環系統轉運的過程?(1)被胃吸收的藥物經胃冠狀靜脈、胃網膜左靜脈等進入肝門靜脈；(2)吸收到小腸絨毛內毛細血管中的藥物經過十二指腸靜脈、小腸靜脈、上腸系膜靜脈進入肝門經脈；(3)由大腸吸收的藥物經過上腸系膜靜脈、下腸系膜靜脈進入肝門靜脈；(4)藥物由肝門靜脈、進入肝繼而進入體循環；(5)淋巴液是由胸導管注入左鎖骨下靜脈進入全身循環，經淋巴系統吸收的藥物，不受肝首過作用的影響。11.311.何謂藥物的“肝首過作用”?藥物透過胃腸道生物膜吸收經肝門靜脈入肝后，在肝藥酶作用下藥物可產生肝首過效應愈大，藥物被代謝越多，其血藥濃度也愈小，藥效會受到明顯的影響。12.312.藥物在淋巴液中的吸收、轉運有什么特點?(1)淋巴液的流速比血流慢得多，約為血流的1/500～1/1000。故對一般藥物淋巴系統的轉運幾乎可以忽略。(2)淋巴液流速因攝取脂肪而加快時，則流經淋巴系統的藥物量將有所增加，故對結構與脂肪相似的藥物或大分子藥物，淋巴系統可能發揮作用。(3)淋巴液從腸淋巴管、胸導管直接注入左鎖骨下靜脈進入全身循環，對藥物不經門靜脈而受肝臟首過作用影響，具有一定意義。13.313.何謂多晶型現象?各型之間的溶解度和溶出速度有何差別變?化學結構相同的藥物，由于結晶條件不同，可得到數種晶格排列不同的晶型，這種現象稱為多晶型現象。多晶型可分穩定型、亞穩定型和無定型。穩定型熵值最小，熔點高，溶解度小，溶出速度慢；無定型溶解時不必克服晶格能，溶出最快；亞穩定型介于上述二者之間，其熔點較低，具有較高的溶解度和溶出速度。14.314.何謂釋放度?藥典2005年版規定有幾種釋放度測定方法，各適合于哪些制劑?釋放度系指藥物從緩釋制劑、控釋制劑，腸溶制劑及透皮貼劑等在規定條件下釋放的速度和程度。共有三種方法，分別適于：(1)用于緩釋制劑或控釋制劑(2)用于腸溶制劑(3)用于透皮貼劑15.315.何謂溶出度?測定溶出度有何意義?溶出度是指在規定溶出介質中，藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑溶出的速度和程度。對固體藥物制劑而言，溶出是影響吸收的重要因素。如果某些難溶性藥物不易從制劑中釋放、溶出，則該藥物制劑的生物利用度很低。對于藥理作用強烈、安全指數很小的藥物，如果制劑溶出太快，則極容易發生不良反應甚至中毒。因此，固體制劑的溶出速度能夠在一定程度上反映藥物的吸收情況，可以作為考察固體制劑內在質量的指標。16.316.何為定位釋藥制劑?口服定位釋藥制劑有哪三種?為了改善藥物在胃腸道的吸收，避免其在胃腸生理環境下滅活或避免緩、控釋制劑因受胃腸道運動影響而導致吸收不完全，或為了治療胃腸道局部疾病，提高療效，降低毒副作用等，需要將藥物口服后直接輸送到某一特定部位吸收的制劑稱為口服遲釋制劑，亦稱為口服定位給藥系統。根據藥物吸收部位與胃腸道不同病灶部位，口服定位給藥系統分為口服胃滯留制劑、口服小腸遲釋制劑和口服結腸遲釋制劑三種。17.317.藥物在什么情況下發生蓄積?其機理?當藥物對某一些組織有特殊的親和性時，該組織就可能成為藥物的貯庫。此時藥物從組織解脫入血的速度比進入組織的速度慢。這種藥物連續應用時，該組織的藥物濃度有逐漸升高的趨勢，即發生蓄積。其機理如下：(1)油水分配系數較高的藥物具有較高的親脂性，容易從水性血漿環境中分布進入脂肪組織。這一分布過程是可逆的。但藥物從脂肪組織中解脫非常慢，以至于藥物已從血液中消除，組織中的藥物仍可滯留很長時間。(2)細胞內存在的蛋白質、脂肪和酶等，能與藥物產生非特異性結合，但一般是可逆的。由于結合物不能透過細胞膜，故使藥物蓄積在組織中。(3)在某些情況下，藥物能夠不可逆的與特殊組織結合，例如某些藥物或代謝中間產物可與組織蛋白以共價鍵不可逆結合。18.318.人血漿含有60多種蛋白質，其中有幾種與大多數藥物結合有關?人血漿含有60多種蛋白質，其中三種蛋白質與大多數藥物結合有關：即白蛋白(albumin)、a-酸性糖蛋白(alphaacidglycoprotein,AAG)和脂蛋白白蛋白占血漿蛋白總量的60%,在藥物-蛋白質結合中起主要作用。大多數酸性藥物和一些堿性藥物如青霉素類可與白蛋白結合。許多堿性和中性藥物如普奈洛爾、奎尼丁等可與AAG或脂蛋白結合。19.319.血腦屏障按中樞神經系統的構造，包括那幾種屏障?(1)從血液中直接轉運至腦內時的血液-腦屏障；(2)從血液轉運至腦脊液時的血液-腦脊液屏障；(3)通過腦脊液轉運至腦內時的腦脊液-腦屏障。20.320.藥物從中樞神經系統向組織的排出主要經過那些途徑?在藥物排出過程中起主要作用的是腦脊液和脈絡叢。藥物從腦脊液向血液中排出，主要通過蛛網膜絨毛濾過方式進行。蛛網膜絨毛具有較大孔隙，藥物通過這種孔隙的濾過并沒有特別的制約，甚至連甘露醇、蔗糖、菊粉、右旋糖酐或血漿蛋白之類高分子物質亦容易通過，一般物質以這種濾過機制排出。另一條排出途徑為腦脊液經脈絡叢的主動脈轉運機制進入血液。例如碘離子注射大腦腦室后，排出速度比蔗糖，菊粉更迅速，故推測還兼有脈絡叢的主動分泌所致。酚紅、碘吡啦舍、對氨基馬尿酸等酸性物質，青霉素類抗生素，以及季銨鹽類強堿性化合物，均通過脈絡叢的主動轉運機制，從腦脊液轉移至血液中。21.321.藥物代謝物反應分哪兩大類?(1)第一相反應包括氧化、還原和水解三種。通常是脂溶性藥物通過反應生成極性基團。(2)第二相反應即結合反應，通常是藥物或第一相反應的代謝產物結構中的極性基團與機體內源性物質反應生成結合物。22.322.藥物或其代謝物的腎臟排泄有幾個過程?各有什么特征?三個過程：腎小球濾過、腎小管重吸收、腎小管分泌。(1)腎小球濾過作用血液由入球小動脈進入腎小球，腎小球毛細管內皮上分布著很多直徑6～10nm的小孔，通透性較高。分子量約在70000以上的血漿蛋白不能濾過，其它分子量小的物質能濾過。(2)腎小管重吸收腎小管內的擴散在一定程度上象一種典型的脂類屏障。尤其在遠曲小管區，濾過的脂溶性藥物被重吸收進入血液，直至血漿內的濃度和遠曲小管的尿內濃度相同。任何化合物受pH影響的排泄取決于下述因素，pKa、脂溶性與蛋白質結合程度及該化合物以原形排泄的程度等。(3)腎小管主動轉運(分泌)主要在遠曲小管，腎小管上皮有分泌酸和堿的機能。所轉運的化合物都是高度電離的，它可以逆濃度梯度排泄。23.323.腎小管主動分泌有哪些特征?(1)需要載體參與；(2)需要能量，可受ATP酶抑制劑二硝基酚(DNP)的抑制；(3)由低濃度向高濃度逆梯度轉運，某些藥物只需通過一次腎血液循環就可以從血漿中幾乎完全被清除；(4)存在競爭性制作用；(5)有飽和現象，當血藥濃度逐漸增高時，腎小管分泌量將達到特定值，該值被稱為腎小管的飽和分泌量；(6)血漿蛋白結合率一般不影響腎小管分泌速度。24.324.腎小管主動分泌中，有機酸的分泌是通過陰離子分泌機制。請敘述該分泌機制的代表物質和常見藥物，陰離子分泌機制的代表性物質為對氨基馬尿酸(PAH),因此又稱為PAH機制。通過該機制分泌的藥物有磺胺類、馬尿酸類、噻嗪類等。25.325.何謂藥物動力學?藥物動力學(pharmacokinetics),是應用動力學的原理與數學處理方法，定量地描述藥物在體內動態變化規律的學科。藥物通過各種途徑進入體內，其吸收、分布、代謝和排泄，即ADME過程均存在“量時”變化或“血藥濃度經時”變化，對這一動態變化過程規律進行定量描述即為藥物動力學的基本任務。26.326.藥物動力學研究內容大致可分幾個方面?(1)建立藥物動力學模型；(2)探討藥物動力學參數與藥物效應間關系；(3)探討藥物結構與藥物動力學規律的關系，開發新藥；(4)探討藥物劑型因素與藥物動力學規律的關系，開發新型給藥系統；(5)以藥物動力學觀點和方法進行藥物質量的認識與評價；(6)應用藥物動力學方法與藥物動力學參數進行臨床藥物治療方案的制定27.327.藥動學常用一室，二室模型，請分別描述其概念?雙室模型如何分“中央室”和“周邊室”?(1)一室模型(singlecompartmentmodel)藥物進入體內以后，能迅速想各組織器官分布，以致藥物能很快在血液與組織臟器之間達到運動態平衡的都屬于這種模型。(2)二室模型(twocompartmentmodel)藥物進入體內后，能很快進入機體的某些部位，但對另一些部位，需要一段時間才能完成分布。從速度論的觀點將機體劃分為兩個獨立系統，即“二室模型”。在二室模型中，一般將血液以及部分藥物分布能瞬時達到與血液平衡的部分劃分為一個“隔室”,稱為“中央室”;與中央室比較，將血液供應較少，藥物分布達到與血液平衡時間較長的部分劃分為“周邊室”或稱“外室”。28.328.在動力學研究中，通常將藥物體內轉運的速度過程分為幾種類型?(1)一級速度過程(firstorderprocesses)一級速度過程系指藥物在體內某部位的轉運速度與該部位的藥量或血藥濃度的一次方成正比的速度過程，稱一級動力學過程。一級速度過程具有以下特點：①半衰期與劑量無關；②一次給藥的血藥濃度-時間曲線下面積與劑量成正比；③一次給藥情況下，尿排泄量與劑量成正比。(2)零級速度過程(zeroorderprocesses)零級速度過程系指藥物的轉運速度在任何時間都是恒定的，與藥物量或濃度無關。臨床上恒速靜滴的給藥速率以及控釋制劑中藥物釋放速度均為零級速度過程，亦稱零級動力學過程。(3)非線性速度過程(nonlinearprocesses)當藥物的半衰期與劑量無關，血藥濃度-時間曲線下面積與劑量成正比時，其速度過程被稱為線性速度過程。當藥物在體內動態變化過程不具有上述特征，其半衰期與劑量有關，血藥濃度-時間曲線下面積與劑量不成正比時，其速度過程被稱為非線性速度過程。此時，藥物體內動態變化可以用Michaels-Menten方程描述，因而也稱Michaels-Menten型速度過程或米氏動力學過程。29.329.何謂生物半衰期(t1z)?何謂表觀分布容積?生物半衰期(biologicalhalf-life)是指藥物在體內的量或血藥濃度消除一半所需要的時間。生物半衰期是衡量一種藥物從體內消除快慢的指標。表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution)是體內藥量與血藥濃度間相互關系的一個比例常數，用V表示。它可以設想為體內的藥物按血漿濃度分布時，所需要體液的理論容積。30.330.何謂穩態血藥濃度?在多劑量給藥時，按一定劑量、一定給要間隔，多次重復給藥，隨著給藥次數n的增大，血藥濃度不斷增加，當n充分大時，血藥濃度不再升高，隨每次給藥作周期性變化。此時藥物進入體內的速率等于從體內消除的速率，這是的血藥濃度稱為穩態血藥濃度，或稱坪濃度。31.331.何謂首劑量與維持劑量?重復給藥時，在開始用藥至達穩態需要一段較長的時間。因此，為盡快達到有效治療目的，通常首次劑量增大，使其很快達到有效治療血藥濃度，以后再按給藥周期給以維持劑量，使血藥濃度維持在一定有效治療濃度范圍。首次給以的較大劑量，稱為負荷劑量或沖擊量，亦稱首劑量。維持劑量是在負荷劑量之后，按給藥周期給以用來維持有效血藥濃度水平的32.332.非線性動力學定義?出現非線性動力學的可能原因?有些藥物的體內過程，不能用一級速度過程或線性過程表示，呈與線性動力學不同的藥物動力學特征。這種藥物動力學特征稱為非線性藥物動力學。在多數情況下，涉及容量限制過程的藥物均可顯示非線性性質。藥物代謝酶以及藥物轉運過程中涉及的載體系統均呈現一定的容量限制性，這種容量限制性來自代謝酶及載體系統的飽和性。通常體內酶活性以及載體數量均有一定限度，當給藥劑量及其所產生的體內濃度超過一定的限度時，酶的催化能力和載體轉運能力即達到飽和，故其動力學呈現明顯的劑量(濃度)依賴性。33.333.非線性動力學特征的藥物，其體內體內過程具有那些特點?呈現非線性動力學的藥物，其體內過程具有以下特點：(1)血藥濃度和AUC與劑量不成正比。(2)藥物的消除不呈現一級動力學特征，即消除動力學是非線性的。(3)當劑量增加時，消除半衰期延長。(4)其它藥物可能與其競爭酶或載體系統，影響其動力學過程。(5)藥物代謝物的組成比例可能由于劑量變化而變化。34.334.統計矩的原理已普遍應用于藥動學，常用到“MRT”代表什么意思?在正態分布累計曲線，對數正態分布累積曲線和靜脈注射后藥時曲線(呈單指數方程特征)時，平均發生在何處?MRT即平均滯留時間(meanresidencetime,MRT),被定義為即藥時曲線的一階矩與藥時曲線的零階矩的比值。理論上，正態分布的累積曲線，平均發生在樣品總體的50%處，對數正態分布的累積曲線，則在63.2%處。靜脈注射后藥時曲線呈單指數項方程特征情況下，MRT代表了所應用劑量被各種過程消除63.2%的時間。35.335.簡述治療藥物監測的概念。治療藥物監測是以藥物動力學與藥效動力學理論為指導，借助現代先進分析技術與電子計算機手段，通過對患者血液或其他體液中藥物濃度檢測，利用藥代動力學參數和公式，協助臨床醫師使給藥方案個體化，以提高療效，避免或減少毒副反應，達到最佳治療效果。同時為藥物過量中毒的診斷和處理提供重要的實驗室依據。36.336.群體藥物動力學的定義與研究目的是什么?群體藥物動力學(populationpharmacokinetics,PPK)是將經典藥物動力學基本原理和統計學方法相結合，研究藥物體內過程的群體規律，研究藥物動力學參數的統計分布及影響的藥物動力學分支學科。研究的主要目的是更有效地利用臨床常規血藥濃度監測數據，獲取有用信息；定量考察患者生理、病理因素及各種隨機效應對動力學參數的影響，以優化個體化給藥方案。37.337.群體藥物動力學基本概念是什么?群體藥物動力學用固定效應和隨機效應因素描述個體之間的藥物動力學差固體效應是指年齡、體重、身高、性別、種族、肝腎功能等對藥物體內過程的影響，這些因素是相對固定的，固定效應參數用0表示，在回歸方程中用來估算藥物動力學參數的均值。隨機效應包括個體間和個體自身變異：(1)個體變異是除固定變異外，不同病人之間的隨機誤差。(2)個體自身變異是指研究人員、實驗方法及病人自身隨時間的變異及模型38.338.生物利用度的定義與意義?生物利用度(bioavailability,BA)是指制劑中藥物被吸收進入血液循環的速度與程度。生物藥劑學的大量研究資料已經表明：制劑的處方；制備工藝等因素能影響藥物的療效；含有等量相同藥物的不同制劑、不同藥廠生產的同一種制劑、甚至同一藥廠生產的同種制劑的不同批號間的療效有可能不一樣。生物利用度的意義就是衡量制劑療效差異的重要指標。39.339.生物利用度包括那幾方面?生物利用度包括兩方面的內容：生物利用速度與生物利用程度。生物利用速度即藥物進入血液循環的快慢，它可用吸收速率常數k。或平均吸收時間MAT表示，但生物利用度研究中常用達峰時比較制劑間的吸收快慢，達峰時小，藥物吸收快。峰濃度亦與吸收速度有關，但它還與吸收的量有關。生物利用程度，即藥物進入血液循環的多少，可通過血藥濃度一時間曲線下的面積表示，因為它與藥物吸收總量成正比。40.340.何謂相對生物利用度和絕對生物利用度?相對生物利用度是同一種藥物不同制劑之間比較吸收程度與速度而得到的生物利用度。絕對生物利用度是藥物吸收進入體循環的量與給藥劑量的比值，實際工作中以血管外給藥制劑與靜脈注射制劑的藥-時曲線下面積(AUC)之比計算血管外制劑的絕對生物利用度。41.341.人體生物利用度與生物等效性的區別?人體生物利用度是指制劑中藥物被吸收進入血液循環的速度與程度。生物等效性是指一種藥物的不同制劑在相同實驗條件下，給以相同劑量，其吸收速度和程度沒有顯著差異。兩者概念不盡相同，但試驗方法基本一致。42.342.敘述生物等效性統計分析中的方差分析?方差分析是常用的組間差異檢驗的顯著性檢驗方法，且為其它統計分析方法的基礎。方差分析應用的條件是：(1)試驗設計的隨機性；(2)方差齊性；(3)統計模型的可加性；(4)殘差的獨立性和正態性等。在生物等效性評價中對應的要求為：(1)受試者的選擇與分組的隨機性。(2)試驗組與參比組的誤差來源和影響因素相等或相當。(3)誤差的作用具有可加性且不交互影響。(4)評價指標為正態分布。43.343.化學藥品進行臨床前藥動學試驗時，對血漿蛋白結合實驗方法的要求?(1)人或動物的血漿蛋白結合試驗方法很多，如平衡透析法、超濾法、分配(2)選用一種方法至少應進行3個濃度〔應包括有效濃度在內〕的血漿蛋白(3)每個濃度至少重復試驗3次，以了解血漿蛋白結合率是否有濃度依賴性。44.344.對創新藥應進行體內的代謝轉化情況研究，具體有哪些規定?(1)如藥物的排泄百分率很低(如<50%),而且對其代謝物的化學結構未能確定時，可先探明代謝物的組分，標明M1或M2等，由LC-LC-NMR等方法初(2)在申報生產前應闡明主要代謝的可能代謝途徑及其結構，并研究其轉化(3)對有藥理學或毒理學作用的主要活性代謝物，也應作動力學分析。45.345.速釋、緩釋、控釋制劑臨床前單次給藥的藥代動力學研究有什么要求?(1)采用自身對照或分組對照進行試驗，每組動物數不少于6只；(2)禁食12小時以上，在清醒狀態下，按每只動物等量給藥，給藥劑量參照(3)在給藥過程中，制劑不得有破損；(5)血藥濃度-時間數據可采用房室模型法或非房室模型法估算相應的藥代動力學參數；(6)至少應提供AUC、Tmax、Cmax、trz等參數，并與同劑量的普通制劑所獲的參數進行比較，闡述受試制劑吸收程度是否生物等效并具有所設計的釋藥特征。46.346.新藥臨床藥代動力學研究的內容?(1)新藥I期臨床試驗中健康受試者的藥代動力學研究，包括有：①單次給藥的藥代動力學研究②多次給藥的藥代動力學研究③如新藥為口服制劑，應進行進食對藥物吸收影響的研究。(2)新藥Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗的藥代動力學研究，包括有：①新藥在相應病人體內的藥代動力學研究，包括有單次給藥和多次給藥的藥代動力學研究，以了解病理狀態對新藥藥代動力學的影響。②如新藥為前體藥物或在人體內主要以代謝方式進行消除的藥物，需進行新藥的代謝途徑、代謝物結構及其藥代動力學的研究。③根據新藥藥理學特點、臨床用藥需要及試驗條件的可行性，研究者可選擇性地進行新藥與其他藥物相互作用中的藥代動力學研究；新藥特殊藥代動力學研究(包括肝、腎功能受損，老年人等因素對藥代動力學的影響);特殊人群的藥代動力學研究及人體內血藥濃度和臨床藥理效應相關性的研究等。47.347.簡述Caco-2細胞模型的基本特點及其在口服藥物吸收過程研究中的應用。I.Caco-2細胞(thehumancolonadenocarcinomacelllines的簡稱)模型的(1)Caco-2細胞與人小腸上皮細胞在形態上十分相似，具有相同的細胞極性和緊密連接；(2)存在于小腸上皮中的種種轉運系統、代謝酶等在Caco-2細胞中都有相同的存在。Ⅱ.Caco-2細胞模型的跨膜轉運實驗可以用來模擬藥物在體內的經小腸上皮吸收過程，其在藥物開發中的應用主要有：(1)用于藥物結構-轉運關系的研究；(2)用于藥物及制劑處方組成透膜性和黏膜毒性的評價；(3)用于前體藥物口服吸收的快速評價；(4)用于吸收過程藥物相互作用的預測；(5)用于藥物在小腸上皮代謝穩定性的估計；(6)用于揭示小腸上皮吸收的限速因素；(7)用于評價腸腔內pH值對吸收的影響。二、實踐部分48.348.生物藥劑學研究中的劑型因素主要包括那些?生物藥劑學研究中的劑型因素不僅是指注射劑、片劑、溶液劑等藥劑學中的劑型概念，而是廣義地包括與劑型有關的各種因素。它主要包括：(1)藥物的某些物理化學性質，如同一藥物的不同、酯、絡合物或前體藥物，即藥物的化學形式及藥物的化學穩定性等。(2)藥物的某些物理性質，如粒子大小、晶型、溶解度、溶出速率等。(3)藥物的劑型及用藥方法。(4)制劑處方中所用的輔料的性質與用量。(5)處方中藥物的配伍幾相互作用。(6)制劑的工藝過程、操作條件及貯存條件等。49.349.生物藥劑學研究中的生物因素主要包括那些?(1)種族差異是指不同的生物種類，如小鼠、大鼠、兔、狗、猴等不同的實驗動物和人的差異，及同一種生物在不同地理區域和生活條件下形成的差異，如不同人種的差異。(2)性別差異指動物的雌雄和人的性別差異。(3)年齡差異新生兒、嬰兒、青壯年和老年人生理功能的差異。(4)生理和病理條件的差異生理因素如妊娠及各種疾病引起的病理因素能(5)遺傳因素人體內參與藥物代謝的各種酶的活性可能存在著很大個體差異，這些差異可能是遺傳因素引起。50.350.生物藥劑學的研究工作主要有哪幾方面?(1)固體制劑的溶出速率與生物利用度研究，(2)根據機體的生理功能設計緩控釋制劑，(3)研究微粒給藥系統在血液循環中的命運，為靶向給藥系統設計奠定基礎，(4)研究新的給藥途徑與給藥方法，(5)研究中藥制劑的溶出度和生物利用度，(6)研究生物藥劑學的研究方法。51.351.近年來，生物藥劑學研究中采用了哪些新技術和新方法?(1)細胞培養模型在生物藥劑學研究中的應用建立細胞培養模型是近年來藥物吸收研究方面取得的重要成就。如腸道上皮細胞培養技術已越來越多地應用于藥物吸收機制的研究，應用最多的是Caco-2細胞模型。還有呼吸道上皮細胞模型用于肺部給藥研究等。(2)生物物理實驗技術在生物藥劑學研究中的應用如電子顯微技術及掃描隧道顯微技術；中子衍射方法；振動光譜等。(3)微透析技術在生物藥劑學研究的應用(4)人工神經網絡在生物藥劑學中的應用52.352.哪些生理因素可影響藥物的胃腸道吸收?(1)胃腸液的成分與性質消化道中不同的pH環境決定弱酸性和弱堿性物質的解離狀態，由于消化道上皮細胞是一種類脂膜，分子型藥物比離子型藥物易于吸收。胃腸道的pH值只影響被動吸收，而主動轉運很少受其影響。(2)胃排空和胃空速率。(3)腸內運行。(4)食物的影響。(5)胃腸道代謝作用的影響。(6)胃腸血流速度。53.353.為什么說水楊酸在胃中易吸收?水楊酸的pKa為3.0,在胃中(pH=1.0)未解離型和解離型的比例為：3.0-1.0=1g(Cu/ci)即水楊酸在胃中解離型和未解離型的比例為1:100,有99%以上的水楊酸在胃中呈分子型，故水楊酸易被胃吸收。54.354.請以pH分配假說，解釋藥物的解離常數與脂溶性對藥物在胃腸吸收的影響?藥物的吸收取決于藥物在胃腸道中的解離狀態和油/水分配系數的學說稱之為pH-分配假說。對弱酸或弱堿性藥物而言，由于受到胃腸道內pH值的影響，藥物以未解離型(分子型)和解離型(離子型)兩種形式存在，二者所占比例由藥物的解離常數pKa和吸收部位pH值所決定。胃腸道上皮細胞膜為類脂膜，是藥物吸收的通道，也是一層屏障。通常脂溶性較大未解離型分子容易通過，而解離后的離子型不易透過，難以吸收。胃腸液中未解離型與解離型藥物濃度之比是藥物解離常數pKa與消化道pH的函數，其關系可用享-哈(Henderson-Hasselbalch)方程式表達：C表示未解離型藥物，C;表示解離型藥物。55.355.影響溶出的藥物理化性質有哪些?(1)藥物的溶解度藥物的溶解度與溶出速度直接相關，當藥物在擴散層中的溶解度增大，擴散層與總體液體可形成較大的濃度差，則藥物溶出速度加快。(2)粒子大小藥物顆粒的表面積與顆粒的直徑成反比。藥物粒子越小，則與體液的接觸面積越大，藥物的溶出速度增大，吸收也加快。(3)多晶型(4)溶劑化物藥物含有溶媒而構成的結晶成為溶劑化物。溶劑為水的稱為水合物，不含水的為無水物。藥物在水中的溶解度和溶解速度是以水合物<無水物<有機溶劑化物的順序增加。56.356.美國FDA提出的口服藥物按生物藥劑學分類系統管理，是如何依據通透性和溶解特征預測藥物在體內-體外的相關性?生物藥劑學分類系統是依據藥物的通透性和溶解特征將藥物分成四大類：I類溶解度高，通透性高，如果藥物的胃排空速度比溶出速度快，存在體內外相關性，反之則無。Ⅱ類溶解度低，通透性高，如果藥物在體內外的溶出速度相似，具有相關性；但給藥劑量很高時就難以預測。Ⅲ類溶解度高，通透性低，透過是吸收的限速過程，且溶出速率沒有相關性。IV類溶解度低，通透性低，溶出和透過都是吸收的限速過程，不能預測其體內外相關性。57.357.藥典2005年版對緩、控釋制劑體外釋放度試驗溫度及取樣時間點有哪些要求?溫度控制37℃±0.5℃體外釋放速度試驗應能反映出受試制劑釋藥速率的變化特征，且能滿足統計學處理的需要，釋藥全過程的時間不應低于給藥的間隔時間，且累積釋放率要求達到90%以上。除另有規定外，通常將釋藥全過程的數據作累積釋放百分率-時間的釋藥速率曲線圖，制訂出合理的釋放度檢查方法和限度。緩釋制劑從釋藥速率曲線圖中至少選出3個取樣點，第一點開始0.5~2小時的取樣時間點t(累積釋藥約30%),用于考察藥物是否有突釋；第二點為中間的取樣時間點t(累積釋藥約50%),用于確定釋藥特性；最后的取樣時間點t(累積釋放率>75%),考察釋藥量是否基本完全。控釋制劑除以上3點外，還應增加2個取樣時間點。此5點可用于表征體外58.358.片劑、膠囊劑等固體劑型溶出試驗數據處理有何目的?(1)由體外實驗歸結出若干參數，用以描述藥物或藥物制劑在體外溶出或釋59.359.固體藥物制劑制訂溶出標準的藥物固體制劑體外溶出特性的評價意義在于預測該制劑在消化道中的溶解相關性確定。中國藥典二部附錄規定普通片劑45分鐘內溶出的藥物量必須達70%以上。60.360.藥物的劑型因素對吸收和生物利用度有何影響?口服劑型生物利用度情況如何排序?藥物的劑型對藥物的吸收和生物利用度有很大的影響。因為藥物的不同劑型，給藥部位及吸收途徑各異，藥物被吸收的速度與量亦可能不同。不同口服劑型，藥物的溶出速度不同，其吸收的速度與程度相差很大，這種差異必然會影響藥物的起效時間、作用強度、作用持續時間、不良反應等。般認為，口服劑型生物利用度高低的順序為：溶液劑>混懸劑>顆粒劑>膠囊劑>片劑>包衣片。61.361.溶液劑型吸收特點及影響口服溶液中藥物吸收的因素有哪些?溶液劑型中藥物吸收的特點：溶液型藥物是以分子或離子狀態分散在介質中，所以口服溶液劑的吸收是口服劑型快中最快、且較完全，生物利用度高。影響口服溶液中藥物吸收的因素有：溶液的粘度，滲透壓，增溶作用，絡合物的形成及藥物穩定性等。62.362.影響混懸液吸收及生物利用度因素有哪些?藥物粒子大小，晶型，附加劑，分散溶媒的種類，粘度及組分間的相互作用等。(1)當藥物是難溶于水的固體顆粒，粒度大小影響甚大，粒徑在0.1～1mm時，其吸收速度受到溶出速度的限制。(2)多晶型藥物的混懸劑在貯存過程中，可能會發生晶型轉變。混懸液中的藥物多為無定型或亞穩定型晶型藥物顆粒，在貯存期間可能緩慢轉變為穩定晶型，導致生物利用度的降低。(3)分散溶媒和附加劑也會改變混懸液中藥物的吸收特性。63.363.影響片劑吸收的因素有哪些?片劑是廣泛應用的劑型之一。片劑在胃腸道中經歷著崩解、分散和溶出的全過程。影響片劑中藥物吸收的因素很多，除生物因素外，還有藥物的顆粒的大小、晶型、pKa值、脂溶性，片劑的崩解度、溶出度、處方組成、制備工藝和貯存條件等劑型因素。(1)提高藥物的溶出速度溶出與吸收密切相關，通常藥物的溶出快吸收就(2)加入口服吸收促進劑通常大分子、極性藥物很難透過生物膜，可使用65.365.增加藥物溶出的方法有哪些?(1)增加藥物的溶解度溶解度是藥物的固有理化性質，水溶性大的藥物通(2)增加藥物的表面積較小的藥物顆粒有較大的比表面積，減小藥物的粒67.367.請敘述各種注射劑的釋放速率的排列順序?水溶液>水混懸液>油溶液>O/W乳液>W/O型乳劑>油混懸液。(1)體外經皮滲透研究將皮膚夾在擴散池的供給池與接受池之間，藥物應用于皮膚的角質層面，按一定時間間隔測定皮膚另一面接受介質中藥物濃度，計算藥物通過單位面積皮膚的速率。常用的擴散池有立式擴散池、平行擴散池和流通擴散池。(2)透皮吸收的體內研究經皮給藥系統應用于皮膚上后，間隔一定時間抽取血樣，測定血藥濃度，可得血藥濃度-時間曲線，與靜脈注射相等劑量后所得的血藥濃度-時間曲線進行比較，可以求得經皮吸收的藥物量。69.369.為什么說pH值和滲透壓常常影響眼部藥物吸收的因素之一?并以阿替洛爾滴眼劑為例滲透壓對眼部藥物吸收的影響?眼用藥物大多是有機弱堿形成的水溶性鹽，制劑中為增加藥物溶解度和穩定性，pH值常調節至弱酸性。這種滴眼劑滴入結膜囊中有可能刺激淚液分泌，造成藥物流失。如從提高藥物的分子型濃度和增加角膜滲透速度考慮，弱堿性藥物滴眼劑的pH值應適當調高。但堿性溶液比酸性溶液更易刺激淚液分泌。根據pH對流淚而引起的藥物流失的研究，在中性時流淚最少，所以不論解離型或分子型藥物，在pH中性附近范圍內吸收都增加。等張溶液不引起流淚和不適，一般生物利用度較好；高張時流淚顯蓍增加，生物利用度下降；低張時對流淚無明顯影響，生物利用度也較高。例如，阿替洛爾滴眼劑的滲透壓降至80mOsm/kg時，房水中和虹膜-睫狀體中的藥物濃度分別比血漿濃度高2倍和3倍，局部藥物濃度提高，有利于β-受體阻滯劑發揮療效，并且能夠降低藥物的全身副作用。70.370.眼用膜劑優點和應用實例?(1)以水溶性高分子材料聚乙烯醇為成膜材料制所的眼用膜劑，使用后在結膜囊內被淚液緩慢溶解，形成粘稠溶液，不易流失，且可粘附在角膜上延長接觸時間，使眼部能維持較長的藥效。如毛果蕓香堿眼用膜劑，一次用藥一片，藥效可維持8～12小時，能夠滿意地控制眼壓。(2)以水不溶性高分子材料為控釋膜的毛果蕓香堿控釋眼膜，能以近零級釋藥速度連續釋藥達一周，用藥量僅為滴眼劑的1/5,而控制眼壓作用相近，維持時間長，還可避免長期應用滴眼劑帶來的明顯近視和視力下降等副作用。71.371.藥物由于本身理化性質及其機體組織的親和力差別，在體內的分布大致分為幾種情況?(1)組織中的藥物濃度與血液中的藥物濃度幾乎等于的藥物，即具有在各組織內均勻分布特征的藥物。安替比林是這類藥物的代表，具有這種分布特點的藥物，可用于測定體液容積。(2)組織中的藥物濃度比血液中的濃度低，則V將該藥實際分布容積小。水溶性藥物或與血漿蛋白結合率高的藥物，如青霉素等有機酸類藥物，主要貯存于(3)組織中的藥物濃度高于血液中的藥物濃度，則V將比該藥實際分布容積大。脂溶性藥物易被細胞或脂肪組織攝取，血漿濃度較低，可是V值常超過體液總量，如地高辛的表觀分布容積為600L。當一種藥物具有較大的表觀分布容積時，此藥物排除就慢，比那些不能分布到深部組織中去的藥物藥效要強，毒性要大。72.372.簡述影響藥物分布的主要因素?(1)體內血液循環與血管透過性的影響不同臟器組織的血流量明顯不同，血液循環情況會影響藥物向臟器組織的轉運速度。(2)藥物與血漿蛋白結合的能力進入血液的藥物，可分為血漿蛋白結合型與游離型兩種。與蛋白結合的藥物很難自由地向血管外擴散，故藥物與血漿蛋白結合不僅影響藥物的體內分布，同時也影響藥物的代謝和排泄。(3)藥物的理化性質與透過生物膜的能力(4)藥物與組織的親和力(5)藥物相互作用對分布的影響。73.373.除藥物自身的因素外，影響蛋白結合的因素還有哪些?藥物與蛋白結合除了受藥物的理化性質、給藥劑量、藥物與蛋白質的親和力及藥物相互作用等因素外，還與下列因素有關：(1)動物種差藥物的蛋白結合率因動物種類不同而差異較大，這是由于各種動物的血漿蛋白對藥物的親和性不同所引起。故從動物實驗結果來預測對人體的作用時應注意這一因素。(2)性別差異動物性別差異影響蛋白結合的研究，以激素類藥物報道為最(3)生理和病理狀態年齡是影響蛋白結合的一個重要因素，因為血漿容量及其組成隨年齡而改變。機體某些組織發生病變時，蛋白結合率可發生變化。74.374.藥物在體內代謝的臨床意義表現在哪五個方面?(1)代謝使藥物失去活性如普魯卡因在體內被水解后，迅速失去活性。(2)代謝使藥物降低活性如氯丙嗪的代謝產物去甲氯丙嗪，其藥理活性就比氯丙嗪差。(3)代謝使藥物活性增強如解熱鎮痛藥非那西丁在體內轉化為極性更大的代謝物對乙酰氨基酚，藥理活性比非那西丁明顯增強。(4)代謝使藥理作用激活通常的前體藥物，就是根據此種作用設計的。如左旋多巴在體內經酶解脫羧后再生為多巴胺。(5)代謝產生毒性代謝產物如異煙肼在體內的代謝物乙酰肼。75.375.何謂首過效應?舉例說明哪些給藥途徑可避免?藥物吸收過程中在胃腸道(由于胃酸、各種消化酶、腸道內微生物產生的酶的影響)和肝臟中(被肝臟藥酶轉化或與組織成分結合)發生的生物轉化作用，除注射給藥途徑外，常采用舌下給藥、直腸下部給藥等，還可采用經皮給藥的貼劑、經呼吸道吸入或鼻腔粘膜吸收的氣霧劑和粉霧劑、經口腔粘膜吸收的口腔粘附片等。76.376.藥物從乳汁轉運受到那些因素影響?母親在哺乳期應禁用或慎用那些藥物?藥物從母血通過乳腺轉運，藥物的轉運受下列因素影響：(1)藥物的濃度梯度：乳汁中的藥物濃度與母體的血藥濃度有關，未與蛋白結合的游離藥物越高，藥物從血漿到乳汁的轉運越快。(2)藥物的脂溶性：乳汁中的脂肪含量比血漿高，脂溶性大的藥物容易穿過生物膜到乳汁中。(3)血漿與乳汁的pH:乳汁的正常pH范圍是6.8～7.3,通常弱酸性藥物在乳汁中的濃度比其血漿濃度低，某些弱酸性藥物的乳汁中濃度等于或高于血漿中(4)藥物分子大小：分子越小，越容易轉運。母親在哺乳期應禁用或慎用一些藥物，如磺胺、抗生素等。如果哺乳期需要服用一些比較安全的藥，最好在嬰兒哺乳后或下次哺乳前3～4小時用藥。77.377.以靜脈注射一室模型為例，簡述如何依據血藥濃度-時間數據求算基本藥動學參數k、V、tz?靜脈注射給藥后，測得不同時間的一組C-t數據，以lgC對t作圖，可得一條直線。經線性回歸，得方程y=a+bx,其中：斜率b和截距a。V=Xo/C?78.378.在什么情況下采用尿藥排泄數據進行動力學分析?(1)藥物本身缺乏精密度較高的含量測定方法；(2)某些劇毒或高效藥物，用量太小或體內表觀分布容積太大，造成血藥濃度過低，難以準確撿出；(3)血液中干擾性物質使血藥濃度無法測定；(4)缺乏嚴密的醫護條件，不便對用藥對象進行多次采血。可以考慮采用尿藥排泄數據進行動力學分析。79.379.分析單室模型靜脈注射給藥，有關動力學參數的求法有幾種?重(1)血藥濃度的對數對時間作圖，即lgC→t作圖。重(2)尿藥排泄速度的對數對時間作圖，即作圖。(3)尿藥排泄虧量的對數對時間作圖，即1g(x”-X)→t作圖。亦即三條直線是平行的，這三種方法作圖均為直線，其斜率均亦即三條直線是平行的，從它們的斜率均可求出k。一般采用血藥濃度法比較準確。80.380.殘數法在藥物動力學參數的求算中是非常重要的，請敘述其操作步驟有幾點?(1)作lgC-t圖；(2)用消除相(曲線尾段)幾個點作直線求k;(3)將直線外推得外推線，求吸收相各時間Ci,C?,C?……在外線相應處(4)外推濃度一實測濃度=殘數濃度(Cr)(5)作lgCr-t圖得殘數線，從殘數線的斜率求出ka.需要注意的是，應用殘數法，必須是ka.≥k的情況下，這符合大多數藥物。81.381.二室模型藥物血管外途經給藥后，血藥濃度-時間曲線圖由幾個部分曲線組成?(1)吸收相：藥物濃度持續上升，因為在這一階段，藥物吸收為主要過程；(2)分布相：藥物濃度下降，說明吸收至一定程度后，藥物從中央室向周邊(3)消除相：藥物濃度逐漸地衰減，因為分布平衡后，體內過程主要是消除。82.382.如何判別隔室模型?(1)作圖判斷對血藥濃度數據，用半對數紙作圖(1gC-t)作初步判斷，如圖形為一直線，則可能是一室模型。(2)用殘差平方和(SUM)判斷計算血藥濃度實測值與計算值的SUM,應(3)用擬合度(r2)判斷按公式計算r2,2愈大說明所選模型與該藥有較好83.383.達坪濃度與半衰期有什么關系?以半衰期的個數n來表示時，達到坪濃度某一分數半衰期個數n坪濃度%(Css%)84.384.重復給藥的血藥濃度波動程度，由于采用標準值不同，細述有哪三種表示方法?濃度差，與穩態最小血藥濃度的百分數，即：這三種方法所用的基準不同，但都反映出多劑量給藥達穩態時的濃度波動程度。85.385.試述識別非線性藥物動力學的方法?識別非線性藥物動力學，可采用下述方法：靜脈注射一系列劑量(如高、中、低三個劑量),可得到不同劑量在各個取樣點的血藥濃度-時間(ti,Ci)對應數據組。按下述方式處理數據：(1)作血藥濃度-時間特征曲線，如三條曲線相互平行表明在該劑量范圍內為線性過程，反之則為非線性過程。在估算其藥物動力學參數，需采用非線性藥物動力學有關方程進行。(2)以每個血藥濃度值除以相應的劑量，將這個比值對t作圖，若所得的曲線明顯不重疊，則可預計存在某種非線性。(3)以AUC分別除以相應的劑量，如果所得各個比值明顯不同，則可認為存在非線性過程。(4)將每個濃度-時間數據按線性模型處理，計算各個動力學參數。若有一些或所有的藥物動力學參數明顯地隨劑量大小而改變，則可認為存在非線性過程。86.386.用矩量估算藥動學參數時，對靜脈注射后的單室模型特征的藥的平均滯留時間是類似半衰期的統計矩，MRT代表給藥劑量或藥物濃度消除掉63.2%所需的時間。故對于靜脈注射后具單室模型特征的藥物，其MRT符合以下公式式中k為一級消除速率常數，由上式可見t1z=0.693MRTiy87.387.何謂臨床最佳給藥方案?根據臨床個體病人具體病情設計，以最佳給藥途徑、優良的藥物制劑、最適給藥劑量和最佳給藥間隔，使治療達到安全、有效、經濟，特別是使治療既產生最佳療效又不引起不良反應、能夠滿足治療目的要求的給藥方案，即臨床最佳給藥方案。88.388.患者病情診斷清楚，確定了適宜藥物后，應根據那些因素制定給藥方案?患者病情診斷清楚，確定了適宜藥物后，應根據下列因素制定合理的給藥方(1)應考慮那些與藥物的有效性和安全性有關的因素，即藥物的效應和毒性(如治療窗、毒副作用、濃度-反應關系等);(2)應考慮人體對所用藥物制劑的反應，即藥物動力學因素(如吸收、分布、代謝和排泄規律等特點);(3)應考慮患者的生理狀態(如年齡、體重、性別等)、臨床狀態、病理狀態(如治療時狀態、有無肝、腎功能異常或心功能疾病等導致藥物動力學性質改變);(4)應考慮給藥劑量、給藥途徑、遺傳差異、耐藥性及藥物相互作用、患者的順從性及其他環境(如吸煙或飲酒)等因素。89.389.簡述制定給藥方案的步驟。已確定有效治療血藥濃度的藥物，制定臨床給藥方案的步驟通常是：(1)根據治療目的要求和藥物性質，選擇最佳給藥途徑和藥物制劑。(2)根據藥物治療指數和藥物半衰期，按藥物動力學方法估算血藥濃度允許波動的幅度，確定最佳給藥間隔。(3)根據已知有效血藥濃度范圍，按藥物動力學方法計算最適給藥劑量(包括符合劑量和維持劑量)。(4)將前三步確定的試用方案用于病人，觀察療效與反應，監測血藥濃度，進行安全性和有效性評價與劑量調整，直至獲得臨床最佳給藥方案。90.390.如何根據半衰期確定給藥方案?當T=t2時，怎么給藥，才能使血藥濃度迅速達到穩態濃度?藥物的生物半衰期(tuz)在臨床給藥方案設計中具有重要指導意義。若按tiz給藥(t=t?),則大約經5～7個tiz可達到穩態血藥濃度。根據藥物的tiz來制定給藥方案，簡單方便。由于藥物tz的不同，根據tiz設計給藥方案大致分三種類型：(1)按tuz給藥(r=trz)適用于中速處置類藥物(tuz=4h～8h)。為使血藥濃度迅速達到穩態濃度，可采用首劑量等于維持劑量2倍的給藥方案。(2)tuz很短的藥物若該藥物治療窗較寬，可采用適當加大給藥劑量，適當延長給藥間隔(t>tiz)的給藥方案。若治療窗較窄的藥物，可采用靜脈滴注的給藥方案。(3)ti?較長的藥物可采用適當縮短給藥間隔(t<tz=多次分量的給藥91.391.目前常用的血藥濃度測定方法有哪幾種?現代分析技術的發展是開展治療藥物監測的先決條件，常用的方法有高效液相色譜法(HPLC)、熒光偏振免疫法(FPIA)、酶免疫法(ELISA)等。92.392.在血藥濃度-效應關系已確定，那些藥物需要監測?在血藥濃度-效應關系已經確立的前提下，下列情況需要進行治療藥物監測：(1)治療指數窄的藥物，如地高辛、鋰鹽、茶堿等。(2)中毒癥狀容易與疾病本身相混淆的藥物，如三環類抗抑郁藥。(3)個體差異大、具有遺傳種族差異的藥物。(4)同一種藥物因治療目的不同，血藥濃度范圍不同的藥物，如水楊酸用于鎮痛、抗風濕、抗炎時，其劑量和血藥濃度相差較大。(5)在治療劑量范圍內，具非線性動力學特征的藥物，如苯妥英等。(6)需要長期用藥的患者。(7)了解患者服藥依從性。(8)合并用藥時，藥物的相互作用。(9)常規劑量時出現毒副反應。93.393.開展治療藥物監測的臨床意義有哪幾個方面?(1)指導臨床合理用藥、提高藥物治療水平(2)確定合并用藥的原則(3)對防止藥物過量中毒和藥物急性過量中毒的診斷具有重要意義(4)作為臨床輔助診斷的手段有些藥物血藥濃度與效應有較好的相關性，當臨床用藥已達最大劑量尚不見療效時，是否臨床診斷正確，開展TDM研究有重要意義。(5)可作為醫療差錯或事故的鑒定依據和評價病人是否按醫囑處方用藥的手94.394.肌酐的意義，不同腎功能人體(以男性為例)的肌酐清除率分別為多少?體內肌酐清除率是判斷腎小球濾過功能的指標。腎功能正常的成年男性肌酐清除率為100～120ml/min,輕度腎功能減退者為50～80ml/min,中度腎功能減退者肌酐清除濾可降至10～50ml/min,嚴重腎功能減退者<10ml/min.。一般藥物的腎清除率與體內肌酐清除率成正比。95.395.估算群體藥物動力學參數的方法有哪三種?(1)單純集聚數據分析法(NPD法)將所有個體的原始血藥濃度數據集中，共同對模型擬合曲線，確定群體藥物動力學參數。(2)兩步法(TS法)先對個體原始血藥濃度時間數據進行分別的曲線擬合，求得個體藥物動力學參數；第二步將個體參數進行統計分析，得到群體參數的均值及個體間和個體內的變異，最后得到特定藥物動力學與固定效應之間的關系。(3)非線性混合效應模型法(NONMEM法)將經典藥物動力學模型與各固定效應模型，個體間、個體自身變異的統計模型結合起來，一步求算出群體藥物動力學參數。96.396.敘述應用非線性混合效應模型計算群體藥動學方法?非線性混合效應模型(nonlinearmixedeffectmodel,NONMEM)是介于NPD與TS法之間，把病人的原始血藥濃度時間數據集合在一起，同時考慮到年齡、體重、身高、腎功能、肝功能損害等病理情況以及合并用藥、吸煙及飲食等因素對藥物處置的影響，把經典藥物動力學模型與各固定效應模型，個體間、個體自身變異的統計模型結合起來，一步求算出群體藥物動力學參數。用于臨床監測稀疏數據群體分析的數學方法和模型，利用擴展非線性最小二乘法原理一步估算出各種群體藥代動力學參數。不同藥物的體內處置過程表現為不同的速率類型和房室模型，可用經典藥物動力學參數表示，如一級吸收單室模型的主要參數為k、k、V、tiz、CL。在群體藥代動力學中這些參數表達的是群體特征，即群體典型值(或群體均值)。97.397.群體藥物動力學實驗設計與數據收集的注意事項(1)數據的完整性盡可能地收集每一患者的詳細資料，包括生理、病理指標；臨床檢驗結果；用藥情況；血藥濃度采樣時間及測定結果等。(2)取樣點數每個患者一般應取2～4點。(3)樣本數一般認為應不少于50例。(4)準確性與長期性服藥時間和劑量嚴格按給藥方案進行，準確記錄取樣時間，注重數據的長期積累。(5)合理分組數據收集時要有分組的考慮。(6)建立數據庫98.398.具體介紹NONMEM程序的研究步驟有那些?(1)查閱相關文獻并依據文獻報道確定影響因素。(2)建立包括各影響因素(生理因素如年齡、性別、體重、身高等；病理情況如腎、心、肝、胃腸道等各器官功能；其它因素如抽煙、喝酒、合并用藥、遺傳、環境等及隨機因素(如偶然誤差等)的數據庫。(3)建立固定效應模型，用NONMEM法求取固定效應參數，設計個體的初劑量。(4)病人給予初劑量后，取1～2點血藥濃度，用Bayesian反饋程序進行反饋處理，進一步求出病人個體的藥物動力學參數，在根據個體藥物動力學參數調整給藥方案，將血藥濃度控制在理想范圍內。99.399.群體藥物動力學的臨床應用有那些?能獲得較理想的群體參數。(2)生物利用度可以發揮NONMEM法能處理零散數據的優點，利用臨床監測中收集的數據估算藥物在病人中生物利用度。(3)合并用藥群體藥物動力學可以定量研究藥物相互作用的影響。(4)藥動藥效學藥動藥效學研究使治療藥物濃度監測從單純的血藥濃度上升到濃度與效應的結合，并考察藥效學指標。(5)新藥開發NONMEM法克服了經典研究方法取樣過多的局限性，而本法僅需采血2～4次，很適合開展特殊群體的研究。群體藥物動力學研究也可為上市藥物再評價、新藥開發與臨床試驗等方面的研究提供了新的方法和手段。(6)優化個體化給藥方案群體藥物動力學用于個體化給藥方案設計的研究很多，如已有氨基糖苷類及其它抗生素、抗癲癇類藥物、茶堿、地高辛、環孢素等研究報道。100.400.臨床前藥代動力學研究的實驗動物有何具體要求?一般采用成年和健康的動物。常用動物有狗、小鼠、大鼠、兔和豚鼠等。選擇實驗動物的基本原則有：(1)首選動物應與藥效學或毒理學研究一致。(2)動力學研究應從同一動物多次采樣，盡量避免合并樣本的研究方法；(3)創新藥應選用兩種動物，其中一種為嚙齒類動物；另一種為非嚙齒類動物。其他類別的藥物，可選用一種動物進行實驗；(4)口服用藥不宜選用兔子等食草類動物。(5)盡量在清醒狀態下進行實驗。101.401.化學藥品臨床前藥代動力學研究對分析方法基本要求?(1)特異性必須證明所測的物質是預期的分析物，內源性物質和其他代謝物不得干擾樣品的測定。對于色譜法至少要考察6個不同個體空白樣品色譜圖、空白生物樣品外加對照物質色譜圖(注明濃度)及用藥后的生物樣品色譜圖。(2)標準曲線與定量范圍根據所測定物質的濃度與響應的相關性，用回歸分析方法(如用加權最小二乘法)獲得標準曲線。標準曲線高低范圍為定量范圍，在定量范圍內濃度測定結果應達到試驗要求的精密度和準確度。用至少5個濃度建立標準曲線，應使用與待測樣品相同的生物介質，定量范圍要能覆蓋全部待測濃度，不允許將定量范圍外推求算未知樣品的濃度。建立標準曲線時應隨行空白生物樣品，但計算時不包括該點。(3)精密度與準確度要求選擇3個濃度的質控樣品同時進行方法的精密度和準確度考察。低濃度選擇在定量下限附近，其濃度在定量下限的3倍以內；高濃度接近于標準曲線的上限；中間選1個濃度。每一濃度每批至少測定5個樣品，為獲得批間精密度，應至少連續3個分析批合格。精密度用質控樣品的批內和批間相對標準差(RSD)表示，相對標準差一般應小于15%,在定量下限附近相對標準差應小于20%。準確度一般應在85%～115%范圍內，在定量下限附近應在80%～120%范圍(4)定量下限定量下限是標準曲線上的最低濃度點，要求至少能滿足測定3~5個半衰期時樣品中的藥物濃度，或Cmx1io~'2o時的藥物濃度，其準確度應在真實濃度的80%～120%范圍內，RSD應小于20%。應有至少5個標準樣品測試結果證明。(5)樣品穩定性根據具體情況，對含藥生物樣品在室溫、冰凍和凍融條件下以及不同存放時間進行穩定性考察，以確定生物樣品的存放條件和時間。還應注意儲備液的穩定性以及樣品處理后的溶液中分析物的穩定性。[6]提取回收率應考察高、中、低3個濃度的提取回收率，其結果應精密和可重現。102.402.以生物利用度進行制劑間生物等效性評價時有那幾個指標?制劑的生物利用度應該用峰濃度Cmax、達峰時間Tmax和血藥濃度-時間曲線下面積AUC三個指標全面地評價，它們是制劑生物等效性評價的最主要的三個藥動學參數。103.403.生物利用度的研究方法有幾種?應如何確定具體方法生物利用度的研究方法有三種：血藥濃度法、尿藥數據法和藥理效應法方法。選擇取決于研究目的、測定藥物的分析方法和藥物的藥代動力學性質。(1)血藥濃度法血藥濃度法是生物利用度研究最常用的方法。受試者分別給予試驗制劑與參比制劑后，測定血藥濃度，估算生物利用度。(2)尿藥濃度法當體內藥物或其代謝物的全部或大部(>70%)經尿排泄，且排泄量與藥物吸收量的比值恒定時，則藥物吸收的程度可以用尿中排泄量進行計算，從而進行藥物制劑生物等效性評價，此方法稱尿藥法。(3)藥理效應法如果藥物的吸收程度與速度采用血藥法與尿藥法均不便評價，而藥物的效應與藥物體內存有量有定量關系，且能較容易地進行定量測定時，可以通過藥理效應測定結果進行藥動學研究和藥物制劑生物等效性評價，此方法稱藥理效應法。104.404.進行人體生物利用度和生物等效性試驗時，對生物樣品分析方法的特異性和樣品的穩定性有何要求?(1)特異性必須證明所測定物質是原形藥物或特定的活性代謝物，內源性物質和相應的代謝物不得干擾對樣品的測定。對于色譜法至少要考察6個來自不同個體的空白生物樣品色譜圖、空白生物樣品外加對照物質色譜圖(注明濃度)(2)樣品穩定性根據具體情況，對含藥生物樣品在室溫、冰凍或凍融條件105.405.進行人體生物利用度和生物等效性試驗時，對生物樣品分析方法的標準曲線和定量范圍、定量下限有何要求?(1)標準曲線和定量范圍根據測定物質的濃度與響應的相關性，用回歸分必須用至少6個濃度建立標準曲線，應使用與待測樣品相同的生物介質，線滿足測定3～5個消除半衰期時樣品中的藥物濃度，或Cmax的1/10～1/20時的藥物濃度。其準確度應在真實濃度的80%～120%范圍內，相對標準差(RSD)應小于20%,信噪比應大于5。應至少由5個標準樣品測試結果證明。106.406.進行人體生物利用度和生物等效性試驗時，對生物樣品分析方法的精密度與準確度、提取回收率有何要求?(1)要求選擇3個濃度的質控樣品同時進行方法的精密度和準確度考察。低濃度接近定量下限(LLOQ),在LLOQ的3倍以內；高濃度接近于標準曲線的上限；中間選一個濃度。每一濃度至少測定5個樣品。應小于15%,在LLOQ附近RSD應小于20%。般應在85%～115%范圍內，LLOQ附近應在80%～120%范圍內。107.407.進行人體生物利用度和生物等效性試驗時，對生物樣品分析方法的質控樣品和質量控制有何要求?(1)質控樣品系將已知量的待測藥物加入到生物介質中配制的樣品，用于質量控制。一般配制高、中、低三個濃度的質控樣品。(2)質量控制應在生物樣品分析方法確證完成之后開始測試未知樣品。每個未知樣品一般測定一次，必要時可進行復測。每批生物樣品測定時應建立新的標準曲線，并隨行測定高、中、低三個濃度的質控樣品。質控樣品測定結果的偏差一般應小于20%。108.408.進行生物利用度試驗時，如何進行合理的體內實驗分組和交叉實驗給藥安排?一個受試制劑與一個參比制劑比較的情況下，采用雙周期的交叉試驗設計，以減少不同試驗周期和個體差異對試驗結果的影響。(1)試驗時將受試者按隨機原則分成兩組。(2)一組先服用受試制劑，后服用參比制劑；另一組先服用參比制劑，后服用受試制劑。(3)通常應間隔1周或2周。半衰期長的藥物，需有更長的間隔時間。(4)試驗包括3個制劑(受試制劑2個和參比制劑1個)時，宜采用3制劑3周期二重3×3拉丁方試驗設計。各周期的間隔期，通常為1周或2周。4h后統一進標準餐。109.409.何謂生物利用度試驗的洗凈期?設置洗凈期的目的及依據?生物利用度的洗凈期是指兩次試驗周期之間的間隔時間或交叉試驗時各次用藥間隔的時間。設置洗凈期的目的是為了避免前一次所用藥物對后一次試驗產生影響。洗凈期的確定一受試藥物的tiz而定。要求洗凈期應保證受試藥物體內消除99%以上，按藥物動力學原理進行計算，洗凈期一般不小于7個tiz,洗凈期通常為1周或110.410.生物等效性統計分析時，為什么要將AUC與Cmax進行對數轉由于生物等效性評價的藥動學指標中AUC和Cmax為非正態分布，接近對數正態分布，其變異隨平均值增大而增大，經對數轉換后可成為正態分布或接近正態分布的參數，使其數據趨于對稱，變異與平均值無關。111.411.簡述生物利用度研究的新課題與進展。(1)生物利用度研究的新對象包括大分子藥物；手性藥物；中藥；內源性物質；新型給藥系統等。(2)關于個體生物等效性。(3)關于吸收速度的評價。(4)生物利用度的群體藥動學求算。112.412.緩釋、控釋、遲釋制劑體內-體外相關性可歸納為哪3種?怎么才能認定體內外具有相關性?(1)體外釋放曲線與體內吸收兩條曲線上對應的各個時間點應分別相關，這(2)應用統計矩分析原理建立體外釋放的平均時間與體內平均滯留時間之間的相關，由于能產生相似的平均滯留時間可有很多不同的體內曲線，因此體內平均滯留時間不能代表體內完整的血藥濃度-時間曲線；(3)將一個釋放時間點(tso%、tgo%等)與一個藥代動力學參數(如AUC、Cmax緩釋、控釋、遲釋制劑體內外相關性，系指體內吸收相的吸收曲線與體外釋放曲線之間對應的各個時間點回歸，得到直線回歸方程的相關系數符合要求，即113.413.緩、控釋制劑動物藥動學實驗的動物及參比制劑的選擇原則是什么?實驗動物選擇原則是：采用6只以上體重差異不超過1.5kg的成年beagle狗或雜種狗。參比制劑選擇質量合格的普通制劑或質量合格的上市被仿制產品。114.414.緩、控釋制劑生物利用度評價的目的?新藥研究中，緩控釋制劑生物利用度評價的目的，主要是回答下列問題：(1)與參比制劑比較，在吸收程度與速度上有無差異?(2)是否有明顯的緩、控釋特征?(3)多次給藥時血藥濃度達穩態的速度與程度，穩態血藥濃度的波動情況?(4)體內緩、控釋特征與體外釋放試驗是否有相關性?(5)緩、控釋特征是否受食物影響?115.415.化學藥品進行臨床前藥物動力學實驗時，如何進行組織分布試驗具體要求是什么?(1)選用大鼠或小鼠。選擇一個劑量(一般以有效劑量為宜)給藥后，參考血藥濃度-時間曲線的變化趨勢，選擇至少3個時間點分別代表吸收相、平衡相和消除相的藥物分布；(2)至少測定藥物在心、肝、脾、肺、腎、胃腸道、生殖腺、腦、體脂、骨骼肌等組織的濃度，以了解藥物在體內的主要分布組織；(3)特別注意藥物濃度高、蓄積時間長的組織和器官，以及在藥效或毒性靶器官的分布(如對造血系統有影響的藥物，應考察在骨髓的分布);(4)若某組織的藥物濃度較高，應增加觀測點，進一步研究該組織中藥物消(5)每個時間點，至少應有5個動物的數據；(6)進行組織分布試驗，必須注意取樣的代表性和一致性。同位素標記物的組織分布試驗，盡可能提供給藥后不同時相的整體放射自顯影圖像。116.416.化學藥品進行臨床前藥動學試驗時，應當注意事項?(1)應提供有關測試方法學的確證資料；(2)應提供每只動物每個時間點的數據、均數和標準差；每只動物的藥物濃117.417.速釋、緩釋、控釋制劑臨床前多次給藥的藥代動力學研究具體要求?(1)對于緩釋、控釋制劑可采用自身對照或分組對照進行試驗，每組動物數不應少于6只；給藥，其余應在進食前2小時或進食后至少2小時后給藥；(3)連續給藥4～5天(7個半衰期以上),在適當的時間〔通常是每次給藥(2)年齡18～40歲周歲。同一批受試者年齡不宜相差10歲以上；(3)體重正常受試者的體重一般不應低于50kg。按體質指數(BodyMass(4)身體狀況無心、肝、腎、消化道、神經系統、精神異常及代謝異常等病史；體格檢查示血壓、心率、心電圖、呼吸狀況、肝、腎功能和血象無異常。(5)試驗前兩周內未服用任何其他藥物。(6)同意簽署知情同意書。受試者例數按有關規定，受試者例數為18～24例。119.419.生物利用度試驗對生物樣品采集時間點的確定有何要求?采樣點的設計對保證試驗結果可靠性及藥代動力學參數計算的合理性，均有十分重要的意義。要求如下：(1)通常應有預試驗，為合理設計采樣點提供依據；(2)應用血藥濃度測定法時，一般應兼顧到吸收相、平衡相(峰濃度)和消除相。服藥前應先取空白血樣；(3)在血藥濃度-時間曲線各時相及預計峰時間前后應有足夠采樣點。a.一般在吸收分布相部分至少取2-3個點；b.平衡相至少需要3個點；c.消除相取6個或6個以上點；d.總采樣點不少于11個；e.采樣持續到受試藥原形或其活性物3～5個半衰期時；f.或持續采樣至血藥濃度為Camx的1/10～1/20以后。(4)受試藥不能用血藥濃度測定方法進行檢測時，若該藥原形或活性代謝物主要由尿排泄(70%以上),亦可以尿藥法進行測定。尿樣的收集頻度、間隔時間應滿足估算受試藥原形或活性代謝物經尿的排泄程度。120.420.緩控釋生物等效性試驗時，多次給藥雙周期交叉試驗中，試驗設計具體做法?(1)服藥方法每日1次用藥的緩釋、控釋制劑，受試者于空腹10小時后晨間服藥，服藥后繼續禁食2小時，每日2次(每12小時1次)的制劑，首劑于空腹10小時后服藥，并繼續禁食2小時，第二劑應在餐前或餐后2小時服藥。每次用150～200ml溫開水送服。(2)以普通制劑作為參比制劑時，該參比制劑照常規方法服用，但應與緩釋、控釋受試制劑的劑量相等。(3)采樣點的設計連續服藥的時間達7個消除半衰期后，通過連續測定至少3次谷濃度，以證實受試者血藥濃度已達穩態。谷濃度采樣時間應安排的不同測定血藥濃度。121.421.緩、控釋制劑生物等效性試驗時，對藥代動力學參數與數據的要求有些?均數和標準差。(2)受試者至少連續3次測定穩態谷濃度(Cmin)(3)各受試者在血藥濃度達穩態后末次給藥的血藥濃度-時間曲線。穩態峰濃的實測值。并計算末次劑量服藥前與達t時間(4)受試者的穩態時曲線下面積(AUC”)、平均穩態血藥濃度(Cav)。Cv=AUC*/t,式中AUC”系穩態條件下用藥間隔期0-t時間的AUC,(5)各受試者血藥濃度波動度(DF)。DF=Cmax-Cmin/Cav×100%122.422.單次給藥臨床藥代動力學研究時，采集生物樣品的時間點如何確定?采樣點，一般在吸收分布相至少需要2-3個采樣點，平衡相至少需要3個采樣點，消除相至少需要6個采樣點，一般不少于11個采樣點。應有3~5個消除半衰期的時間，或采樣持續到血藥濃度Cmx的1/10~1/20。如果同時采取尿樣時，則應采取服藥前尿樣及服藥后收集不同時間段的尿樣。為保證最佳的采樣點，建議在正式實驗前，進行預試驗工作，然后根據預試驗的結果，審核并修正原設計的采樣點。123.423.新藥申報時對多次給藥臨床藥代動力學研究要求提供哪些數(1)各受試者的3次谷濃度數據。(2)各受試者最后一次服藥后的穩態血藥濃度-時間的數據和曲線圖及其平均數據(±SD)和曲線圖。(3)各受試者最后一次用藥后的有關吸收、分布及消除的主要藥代動力學參(4)各受試者的穩態濃度(Csg)、平均穩態濃度(Cay)、峰谷波動系數(DF)的數據和其平均值(±SD)。(5)對多次給藥的藥代動力學的規律和特點及與單次給藥藥代動力學進行比較，并作扼要討論和小結。(1)新藥在相應病人體內的藥代動力學研究，包括單次給藥或/和多次給藥的藥代動力學研究，以觀察病理狀態對新藥藥代動力學的影響。試驗設計除受試者為相應病人外，其他試驗條件和要求均與I期臨床藥代動力學研究相同。(2)如新藥在人體內主要以代謝方式消除，并產生具有藥理作用或毒性作用的主要活性代謝物時，應進行藥物在人體的代謝途徑、結構及其轉化量的研究。如果活性代謝物的化學結構未能確定，可先標明為M1或M2