抗凝藥物的認識靜脈血栓栓塞癥〔VTE〕包括深靜脈血栓形成〔DVT〕、肺栓塞〔PE〕，是繼急性冠脈綜合征和腦卒中之后位列第三位的心血管疾病。在醫院所有死亡病例中，VTE約占10%，歐盟6國，每年病癥性VTE發生總數100萬，死亡病例數超過艾滋病、乳腺癌、前列腺癌及交通事故造成死亡的總和。美國死亡病例超過29.6萬/年，致死性PE在死亡前確診不到50%。背景知識背景知識高凝狀態血管壁損傷循環淤滯房顫左心室功能障礙活動受限或癱瘓靜脈機能不全或靜脈曲張腫瘤、肥胖或妊娠造成的靜脈閉塞維柯氏三角，顯示了血流異常〔循環淤滯〕、血管壁異常〔血管壁損傷〕以及凝血因子異常〔高凝狀態〕在靜脈血栓栓塞癥發生中的作用VTE發生的危險因素

IIaCa2+

VIIIVIIIaIIIPlt------------------PF3Ca2+

IIaXaVVaCa2+正常凝血過程〔瀑布學說〕PF3〔磷脂〕

凝血酶原(II)凝血酶(IIa)纖維蛋白原(I)可溶性纖維蛋白穩固性纖維蛋白[內源性途徑]膠原等帶負電荷外表HMWKKXIIXIIa[外源性途徑]組織損傷釋放組織因子〔III〕XIXIaIIa、IXa

XIIa、KIXIXaVIIaVIIXIIIXIIIa

參加因子：X

Xa

VIII、IX、XI、XIIV、X、II、IIII、VIICa2+、PF3Ca2+IIaHMWKPKK凝血因子同義名稱生理作用病理表現Ⅰ纖維蛋白原血漿蛋白的一種主要成分。纖維蛋白原活性的前體，受凝血酶的催化作用形成纖維蛋白嚴重肝功能障礙時，合成減少，凝血時間延長，纖維蛋白原缺乏癥時明顯減少Ⅱ凝血酶原在凝血酶原激活物和鈣離子的催化下形成凝血酶嚴重肝功能障礙時，合成減少，凝血時間延長Ⅲ組織因子；組織凝血活素只存在于組織中，與鈣離子及某些血漿凝血因子（Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ）形成凝血酶原激活物Ⅳ鈣離子參與內源性及外源性凝血酶原激活物的形成，促進凝血酶原形成凝血酶及纖維蛋白原形成纖維蛋白血液濃度降低后，凝血時間延長Ⅴ易變因子；血漿加速球蛋白參與內源性和外源性凝血酶原激活物的形成缺乏時引起類血友病甲（副血友病）Ⅵ血清加速球蛋白因子Ⅴ轉變過程的中間產物，作用同因子ⅤⅦ前轉變素參與外源性凝血酶原激活物的形成缺乏時引起類血友病乙Ⅷ抗血友病球蛋白參與內源性凝血酶原激活物的形成缺乏時患血友病甲，即傳統所謂的血友病Ⅸ血漿凝血活素成分同上缺乏時患血友病乙Ⅹ斯多特－拍勞因子參與內源性和外源性凝血酶原激活物的形成Ⅺ血漿凝血活素前質參與內源性凝血酶原激活物的形成，主要是激活因子Ⅸ缺乏時患血友病丙Ⅻ接觸因子血液與粗糙表面接觸后被激活，從而在鈣離子及血小板第3因子作用下與某些血漿凝血因子（Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅴ）作用形成內源性凝血酶原激活物缺乏時凝血時間延長ⅩⅢ纖維蛋白穩定因子促進纖維蛋白原的聚合，參與纖維蛋白凝塊的形成

各種凝血因子的生理作用及病理表現

小結一1、凝血因子是參與血液凝固過程的各種生化物質的總稱。2、凝血因子分為主要凝血因子與凝血輔因子兩大類。3、主要凝血因子包括參與內源途徑的凝血因子Ⅻ、Ⅺ、Ⅷ，外源途徑的Ⅶ、Ⅲ〔組織因子TF〕、Ⅸ因子，共同途徑的Ⅹ、Ⅴ、Ⅱ、Ⅰ、ⅩⅢ因子，以及參與所有途經的Ⅳ因子即Ca2+。4、輔助凝血因子包括Fitzgerald因子、Fletcher因子〔激肽釋放酶原)，以及von-Willebrand因子〔血管性假血友病因子〕。小結二1、大多數凝血因子是蛋白酶，同時也是酶的作用底物。2、啟動因素激活某一個凝血因子后，凝血因子便按順序依次激活〔蛋白酶水解〕，形成“瀑布〞效應反響鏈。3、內源性凝血途徑由血管受損內膜下膠原纖維或玻璃其他帶負電荷的異物外表激活Ⅻ因子啟動；外源性凝血途徑由損傷組織釋放的因子Ⅲ啟動；共同凝血途徑從Ⅹa因子起始。新的凝血機制觀點1、內源性途徑與外源性途徑之間存在著功能的交叉，外源性的因子Ⅶa和Ⅲ形成的復合物可直接激活Ⅸ因子，從而代替了Ⅺ和Ⅻa因子的功能。2、細胞的血液凝固模型研究說明：因子Ⅸa/Ⅷa激活Ⅹ因子的能力是TF/Ⅶa的50倍，因此，在TF介導的Ⅱa因子形成過程中，Ⅸ因子可能處于中樞地位。3、Ⅻ因子的裂解產物和Ⅸa因子也能激活外源性的因子Ⅶ。4、凝血酶除促進纖維蛋白形成外，還通過激活血小板蛋白酶激活受體信號轉導通路，激活血小板，促使血小板α顆粒釋放Ⅴ因子，還提供血小板因子3反響外表，中和肝素，Ⅱa還可激活Ⅴ、Ⅷ放大因子，激活Ⅺa因子，催化Ⅱ因子加速自身Ⅱa因子形成等，因此，在新的凝血機制觀點中，PLT與Ⅱa因子的作用地位得到加強。5、Ⅻa因子不參與生理、病理性血栓形成，但參與接觸性〔異物〕血栓形成。抗凝藥物的開展簡史Alban.EurJClinInvest2005

有效、安全、方便1930s1940s1980s1990s2000s普通肝素:多個作用靶點，注射VKAs:多個作用靶點，口服LMWHs:多個作用靶點，皮下注射直接凝血酶抑制劑:單個靶點，口服和注射間接Xa因子抑制劑:

雙靶點，注射直接Xa因子抑制劑

單個靶點，口服現在DTIs,directthrombininhibitors肝素抗凝機制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426肝素組織因子抗凝血酶III內源性凝血途徑普通肝素是1916年由美國約翰霍普金斯大學醫學院生理系大學生McLeanJ發現的，1937年由加拿大BestCH與MurrayG首次應用于臨床。肝素1、肝素平均相對分子質量15000，對Ⅹa因子與IIa因子的作用強度比為1∶1。2、普通肝素可與抗凝血酶Ⅲ〔AT-Ⅲ〕分子中的賴氨酸殘基結合而改變其構型，變構后的AT-Ⅲ可與凝血因子Ⅱａ、Ⅸａ、Ⅹa、Ⅺａ、Ⅻａ結合成復合物使其失去活性而起到抗凝作用，因此普通肝素對凝血的3個階段都有抑制作用。3、口服普通肝素在消化道內不能吸收，靜脈注射可即刻發揮抗凝作用。普通肝素激活PLT作用較強，能被血小板因子4〔PF4〕中和，需根據體重調整劑量。4、普通肝素的主要不良反響是出血，肝素誘導的血小板減少癥，還有骨質疏松、嗜酸性粒細胞增多。13普通肝素并非臨床的最正確選擇ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑202140年代華法林進入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s華法林1、華法林為維生素Ｋ拮抗劑，1939年由LinkKP發現，1953年首次用于臨床。2、凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝中首先合成為前體，無抗凝活性，這些凝血因子的氨基末端谷氨酸殘基需在維生素Ｋ參與下羧基化，才具有抗凝生物活性。華法林可抑制此羧基化，從而發揮抗凝作用。3、口服后很快自腸道吸收，90％與血漿蛋白結合。在肝中被細胞色素P450酶系代謝，代謝產物與葡萄糖醛酸結合由尿和糞便排出。4、對于腦卒中等危險患者的長期應用較為方便，但給藥方案復雜，停藥后抗凝效果還能持續多天，而且可與藥物、食物相互作用，產生不可預知的效應。華法林并非臨床的最正確選擇ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑202180年代低分子肝素進入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s低分子質量肝素1、1976年Johnson發現由普通肝素經過解聚和別離所得〔一般相對分子質量低于7000為低相對分子質量肝素〕。2、與AT-Ⅲ特異結合，而后抑制Ⅱa和Ⅹa因子的活性。肝素對凝血酶活性的抑制，需要其肽鏈上的五聚糖有足夠的長度，較短的肽鏈不能催化此反響，但仍能抑制Ⅹa因子，因此低相對分子質量肝素對Ⅹa與Ⅱa因子的抑制作用強度不同。相對分子質量越大，抗Ⅱa因子活性越強。3、皮下注射吸收完全，生物利用度高達90%，半衰期較長，為3～5h，血小板減少癥發生率較低〔約0.1%〕，PF4中和作用弱，不良反響小，一般不需要實驗室監測凝血指標。4、魚精蛋白可局部中和低相對分子質量肝素。肝素、低分子肝素抗IIa活性差異藥物平均分子量(D)抗Xa/抗IIa比例UFH:普通肝素15000100：100Tinzaparin:亭扎肝素6750100：50

Dalteparin:達肝素6000100：40

Nadroparin:那屈肝素4500100：28

Enoxaparin:依諾肝素4200100：20

Fondparinux:磺達肝癸鈉1725100：0GerotziafasGT,etal.JThrombHaemost2007;5:955–6220低分子肝素并非臨床的最正確選擇普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa與抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d

抗Xa大于抗IIa活性(抗Xa：抗IIa=2~4:1)低分子量肝素抗凝機制ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19(2):137-150;JEFFREYI.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2021;14:1152-1175小結一1、肝素需要持續檢測，有嚴重不良反響，如出血、血栓形成、骨質疏松、不能口服。2、低分子質量肝素較平安，使用更方便，但不能口服，沒有解毒藥，不能用于腎衰病人。3、華法林治療窗窄，同其他藥物及食物相互作用，像普通肝素一樣也需要常規檢測。臨床急需新型、口服抗凝藥物…小結二1、血液凝固的過程是一個級聯式的放大反響，理論上來講，多個凝血因子均可作為靶點，但由于級聯反響的“交叉對話〞因素，以及反響“交叉點〞Ⅹa因子、Ⅱa因子位于凝血共同途徑，目前研究較為廣泛，主要作用靶點。2、全球較大規模公司1979—2021年以Ⅹa、Ⅱa因子這2兩個靶點為研發目標的專利達數百個，其中百時美施貴寶、賽諾菲安萬特、拜爾公司、禮來藥廠的Ⅹa因子抑制劑專利分別達170、60、40、30個，輝瑞制藥、默克公司的Ⅱa因子抑制劑專利分別達110、90個。理想抗凝藥物的特點口服用藥方案簡便，費用低，療效可預測治療窗寬固定劑量抗凝作用能快速逆轉〔可逆性〕抗凝作用能快速逆轉〔可逆性〕與食物、藥物相互作用小新型抗凝藥物的研發要克服傳統抗凝藥物的諸多缺乏…新型抗凝藥物的研發外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426組織因子內源性凝血途徑Xa因子1、凝血級聯反響中占據共同途徑的起始位置，它可將II因子轉變為IIa因子，因此Ⅹa因子抑制劑是抗凝血藥開發中一個重要方向。2、Ⅹa因子抑制劑按是否依賴于AT-Ⅲ因子可分為間接與直接抑制劑。直接Ⅹa因子抑制劑直接作用于Ⅹa因子分子的活性中心，既抑制血漿中游離的Ⅹa因子，也能抑制被凝血酶原酶復合物結合的Ⅹa因子。3、激活凝血所需的Ⅹa因子濃度范圍要比凝血酶廣。因此，直接Ⅹa因子抑制劑比凝血酶抑制劑可能具有更為寬廣的治療窗，而后者可降低對凝血功能監測的需求，這正是該類藥物優于華法林的一個原因。ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑20212002年磺達肝癸鈉進入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s磺達肝癸鈉：間接Xa因子抑制劑磺達肝癸鈉1、相對分子質量為1728，是繼肝素及低相對分子質量肝素后，由FDA批準適用于多種動靜脈血栓癥的治療與預防的藥物。2、屬人工合成的特異性活化Ⅹa因子抑制物，為Ⅹa因子間接抑制劑，機制為通過選擇性地與AT-Ⅲ因子結合，使AT-Ⅲ中和已激活的Ⅹa因子的作用增強約300倍，從而起到抑制Ⅲa因子生成的目的，對已生成的凝血酶無直接作用。3、皮下注射后吸收迅速且完全，生物利用度為100%。在治療劑量時，磺達肝癸鈉濃度與抑制凝血酶產生率呈線性；在更高濃度時，磺達肝癸鈉的抗凝作用出現“平臺效應〞，這可能與體內AT-Ⅲ得到充分利用有關。4、不激活PLT，也不能被PF4中和，無血小板減少癥發生。5、不需要根據體質量調整劑量，也不需要常規監測。艾卓肝素〔Idraparinux〕1、為磺達肝素衍生物，第二代戊多糖，比磺達肝癸鈉負電荷更多。因此與抗凝血酶親和力更強。2、半衰期約80h，皮下注射，可每周1次。艾卓肝素抗凝活性可以預測，因此不需常規檢測。3、有研究顯示，2904例DVT或PE病人給予艾卓肝素2.5mg，每周1次，連續3個月或6個月，其對DVT的效果與華法林相當。4、艾卓肝素生物素化衍生物SSR12517E，也在進行對PE治療作用的Ⅲ期臨床研究。ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑20212021年利伐沙班進入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s利伐沙班–直接Xa抑制劑利伐沙班RivaroxabanXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原利伐沙班〔Rivaroxaban〕

拜耳與強生制藥研發公司研發，用于預防靜脈血栓的形成，目前在加拿大、芬蘭、德國、意大利、拉丁美洲、西班牙、中國上市，用于血栓栓塞預防與治療；作為急性冠脈綜合征、肺栓塞治療在多個國家進行Ⅲ期臨床研究。利伐沙班1、相對分子質量為436，作為一種口服的特異性的Ⅹa因子抑制劑，能高度選擇性和競爭性地與Ⅹa因子的活性位點結合，競爭性地抑制游離和結合的Ⅹa因子以及凝血酶原活性。2、利伐沙班可以劑量依賴方式延長凝血酶原時間和凝血活酶時間。3、對血小板聚集無直接影響；但可劑量依賴性地抑制TF誘導的血小板聚集。4、不需要AT-Ⅲ參與，可直接拮抗游離和結合的Ⅹa因子。口服制劑，使用較為方便，更不需像肝素那樣定期去監測凝血活酶時間或像低相對分子質量肝素去監測Ⅹa因子。阿哌沙班

2007年4月Bristol-MyersSquibb(施貴寶)與Pfizer兩家公司達成協議，Pfizer出資60%達2.5億美元與Bristol-MyersSquibb共同研發阿哌沙班。1、作為腦卒中治療藥，在亞洲、澳大利亞、加拿大、歐洲、南美、美國進行Ⅲ期臨床研究。2、作為血栓形成治療藥，除上述國家與地區外，還在墨西哥、南非進行Ⅲ期臨床研究。3、作為急性冠脈綜合征的治療藥，目前在日本進行Ⅲ期臨床研究。另外還進行DVT與PE的臨床研究。阿哌沙班1、動物實驗說明：阿哌沙班與肝素或依諾肝素聯用，可明顯抑制血栓形成，增強其抗血栓效果，出血增加較少。2、健康受試者研究說明，阿哌沙班50mg〔po，每日1次〕可使凝血活酶時間增加1.2倍，凝血酶原時間增加2.6倍，25mg〔po，每日1次，共7d〕可使凝血活酶時間增加1.2倍，凝血酶原時間增加3.2倍。貝曲沙班1、由默克與Portola〔勃林格殷格翰公司〕公司研發，作為腦卒中及血栓栓塞治療藥在美國加拿大進行Ⅲ期臨床研究。2、與其他口服Ⅹa因子抑制劑比較，貝曲沙班有許多優點半衰期為19h，可每天給藥1次，生物利用度47%，血漿濃度穩定，峰谷-底比值低，效應平穩，藥動學特征與藥效效應可以預測，不需要檢測與調整劑量。3、唯一腎排泄最少的藥物，主要以原型由膽汁排泄，可用于嚴重腎功能損害的病人。其他Xa因子抑制劑...Ⅱa因子及抑制劑1、Ⅱa因子是絲氨酸蛋白酶，是凝血級聯反響中的關鍵酶，可以將可溶性的纖維蛋白原轉變為不溶的纖維蛋白。2、還可激活凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅺ和Ⅻ，是抗凝血藥開發的重要靶點。3、Ⅱa因子具有多效作用。目前開發的主要為Ⅱa因子直接抑制劑。ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑2021Ⅱa因子及抑制劑IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s2004年希美加群進入臨床90年代水蛭素進入臨床水蛭素類比伐盧定水蛭素改構重組體又稱水蛭素融合蛋白，為小分子蛋白，在體內代謝快，半衰期短。對水蛭素的改構重組主要側重3個方面：1〕延長半衰期。2〕具有抗凝、溶栓雙功能。3〕增加血栓靶向性，抗凝活性可僅局限于血栓局部。可發揮更高溶栓效率和降低出血不良反響。阿加曲班〔Argatroban〕1、合成的左型精氨酸〔L-arginine〕衍生物，是可逆的凝血酶直接抑制劑，2、可以同時抑制游離的以及與凝血塊結合的凝血酶，還可以抑制凝血酶誘導的血小板凝聚反響。3、通過靜脈注射，血漿半衰期為30～45min，需根據凝血活酶時間測定值〔維持在正常值的1.5～2.5倍〕進行用藥劑量調整。4、阿