社區(qū)獲得性肺炎診治進(jìn)展PES ? HCAP

?CAP經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療策略:

內(nèi)酰胺+大環(huán)內(nèi)酯?大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的耐藥問(wèn)題左氧氟沙星(可樂(lè)必妥)的臨床應(yīng)用內(nèi)

容PES ? HCAP

?AnnAmThoracSoc2015,12(2):

153-160社區(qū)獲得性肺炎抗生素耐藥病原體的相關(guān)因素為了識(shí)別CAP中需要不同的治療的病原體，提出PES（首字母縮寫(xiě)）Pseudomona

aeruginosa,

銅綠假單孢菌Enterobacteriaceae

extended-spectrum

-lactamase-positive,

ESBL+腸桿菌methicillin-resistantStaphylococcusaureus,

MRSA目的比較PES引起的CAP與其它病原菌引起的CAP的臨床特征和結(jié)局識(shí)別與PES感染相關(guān)的危險(xiǎn)因素方法前瞻性觀察性研究；包括來(lái)自護(hù)理院的病人AnnAmThoracSoc2015,12(2):

153-160PES ? HCAP

?HCAP

? PES ?結(jié)果4549例患者中，對(duì)1597例具有病原學(xué)診斷的病例進(jìn)行了分析94例（6%）肺炎由PES引起，分離出108株P(guān)ES（P

72,

E

15,

S21）年齡大、以往頻繁使用抗生素、慢性腎病PES與30天病死率獨(dú)立相關(guān)（OR

2.51;

1.20-5.25）結(jié)論P(yáng)ES所致肺炎占CAP的少數(shù)，但病死率高；PES

需要不同的抗生素治療；識(shí)別其危險(xiǎn)因素有助于識(shí)別這些病原AnnAmThoracSoc2015,12(2):

153-160PES肺炎與非PES肺炎患者的一般特征AnnAmThoracSoc2015,12(2):

153-160AnnAmThoracSoc2015,12(2):

153-160分離到全部病原菌PES ? HCAP

?預(yù)測(cè)PES病原菌的多因素回歸分析AnnAmThoracSoc2015,12(2):

153-160PES ? HCAP

?PES病原菌肺炎風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（評(píng)分）評(píng)分的AUC是0.759

(0.713-0.806)AnnAmThoracSoc2015,12(2):

153-160Thebestcut-offwas5points,withasensitivityof70%,specificityof71%andanaccuracyof

71%.AnnAmThoracSoc2015,12(2):

153-160AnnAmThoracSoc

2015,12:239–240PES ? HCAP

?CAP經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療策略:

內(nèi)酰胺+大環(huán)內(nèi)酯?NEnglJMed2015;

372:1312-1323CAP經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療策略背景非ICU

(普通)病房收治的疑診CAP患者,

如何選擇經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療,缺少證據(jù)支持本研究比較了3種經(jīng)驗(yàn)性治療策略:

內(nèi)酰胺類(lèi)單藥治療,

內(nèi)酰胺+大環(huán)內(nèi)酯聯(lián)合治療,

氟喹諾酮單藥治療方法整群隨機(jī)(cluster-randomized)交叉試驗(yàn)，每4個(gè)月輪換治療策略檢驗(yàn)

內(nèi)酰胺類(lèi)治療與聯(lián)合治療和氟喹諾酮治療比較，90天病死率之非劣效性NEnglJMed2015;

372:1312-1323CAP經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療策略在

內(nèi)酰胺類(lèi)治療策略實(shí)施期間

656

例入組

內(nèi)酰胺類(lèi)+大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)

739例氟喹諾酮類(lèi)

888例患者年齡中位數(shù)70歲Crude

90-day

mortality:

9.0%(59例）、11.1%（82例）、

8.8%

（78例）在意向分析中，死亡風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)合治療組比

內(nèi)酰胺組高1.9個(gè)百分點(diǎn)(-0.6-4.4）氟喹諾酮組比

內(nèi)酰胺組低

0.6

個(gè)百分點(diǎn)（-2.8-1.9）結(jié)果提示

內(nèi)酰胺類(lèi)治療策略的非劣效性住院時(shí)間中位數(shù)均為

6天開(kāi)始口服藥物的時(shí)間：氟喹諾酮

3天，其它

4天NEnglJMed2015;

372:1312-1323CAP經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療策略CAP經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療策略NEnglJMed2014;

371:1619-1628CAP經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療策略CAP的經(jīng)驗(yàn)性治療門(mén)診病人臨床提示典型細(xì)菌性肺炎:阿莫西林-克拉維酸,

如考慮軍團(tuán)菌,加用阿齊霉素臨床提示流感肺炎:

奧司他韋,同時(shí)觀察繼發(fā)性細(xì)菌感染臨床提示流感之外病毒性肺炎:

對(duì)癥治療臨床提示支原體或衣原體肺炎:阿齊霉素或多西環(huán)素住院病人對(duì)于初始經(jīng)驗(yàn)性治療:

一種

內(nèi)酰胺類(lèi)(頭孢曲松/頭孢噻肟)+阿齊霉素;左氧氟沙星或莫西沙星可代之如有流感可能:奧司他韋如果流感合并繼發(fā)細(xì)菌性肺炎:奧司他韋

聯(lián)用頭孢曲松/頭孢噻肟+萬(wàn)古霉素或利奈唑胺如有金黃色葡萄球菌可能:

抗菌方案加用萬(wàn)古霉素或利奈唑胺如有假單孢菌肺炎可能:抗假單孢菌

內(nèi)酰胺類(lèi)+阿齊霉素NEnglJMed2014;

371:1619-1628CAP的抗生素聯(lián)合治療CaballeroandRello.AnnalsofIntensiveCare2011,

1:48聯(lián)合使用通常用于：前面有抗生素的使用病史；HCAP和重癥CAP住院的重癥CAP可能從頭孢3代聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)/氟喹諾酮的雙藥治療中獲益；大多數(shù)非重癥的CAP住院病人，氟喹諾酮單藥治療依然是被認(rèn)可的，經(jīng)受過(guò)考驗(yàn)的和可靠的選項(xiàng)；門(mén)診CAP病人積極的氟喹諾酮治療可能會(huì)減少住院CAP的數(shù)量；CHEST2005;128:940–946Oliveetal.BMCInfectiousDiseases2011,

11:66β

-內(nèi)酰胺抗生素聯(lián)合左氧氟沙星與b-內(nèi)酰胺聯(lián)合氧氟沙星或環(huán)丙沙星治療CAP的15天生存率比較（

p

=

0.031）β

-內(nèi)酰胺抗生素聯(lián)合呼吸喹諾酮治療CAP的15天生存率比較明顯優(yōu)于非呼吸喹諾酮！大環(huán)內(nèi)酯耐藥對(duì)肺炎鏈球菌肺炎的影響AmJRespirCritCareMed,2015,191(11):

1265-1272背景大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)耐藥對(duì)肺炎鏈球菌肺炎表現(xiàn)和結(jié)局的影響，報(bào)道結(jié)果不一方法回顧性觀察性研究，2000年1月1日-2013年12月31日肺炎鏈球菌培養(yǎng)陽(yáng)性的住院成人肺炎病例。分析的結(jié)局包括菌血癥、肺部并發(fā)癥、急性腎衰、休克、收住ICU、需要機(jī)械通氣、住院時(shí)間、

30天病死率。結(jié)果643例肺炎鏈球菌肺炎，139例（22%）大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)耐藥沒(méi)有證據(jù)提示大環(huán)內(nèi)酯耐藥肺炎鏈球菌肺炎臨床表現(xiàn)更嚴(yán)重或臨床結(jié)局更差（無(wú)論是否依從指南治療）AmJRespirCritCareMed,2015,191(11):

1265-1272大環(huán)內(nèi)酯耐藥對(duì)肺炎鏈球菌肺炎的影響大環(huán)內(nèi)酯耐藥對(duì)肺炎鏈球菌肺炎的影響AmJRespirCritCareMed,2015,191(11):

1265-1272大環(huán)內(nèi)酯耐藥對(duì)肺炎鏈球菌肺炎的影響AmJRespirCritCareMed,2015,191(11):

1265-1272大環(huán)內(nèi)酯耐藥對(duì)肺炎鏈球菌肺炎的影響AmJRespirCritCareMed,2015,191(11):

1216-1217大環(huán)內(nèi)酯耐藥對(duì)肺炎鏈球菌肺炎的影響……thatevenifmacrolide-resistantpneumococciarecommoninCAP,theydonotaffecttheseverityofillnessonpresentation,andtheyshouldbeconsideredforroutineuse,generallyaspartofacombinationregimen,especiallyforthosewithsevereCAPandsepsis,becauseoftheirnonantibioticeffects.Althoughpneumococcalresistancetomacrolideshaspartiallydiminishedtheirantimicrobialefficacy,theseagentshavebeneficialpleiotropiceffectsonpatientswithCAP,andconsequentlyshouldstillbeviewedasanessentialpartofourtherapeutic

armamentarium.AmJRespirCritCareMed,2015,191(11):

1216-1217左氧氟沙星(可樂(lè)必妥)的臨床應(yīng)用中國(guó)城市成人社區(qū)獲得性肺炎665例病原學(xué)多中心調(diào)查，中華結(jié)核和呼吸雜志,2006我國(guó)CAP致病原分布與耐藥特點(diǎn)，中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報(bào),2013665例成人CAP致病原構(gòu)成情況665例成人CAP致病原構(gòu)成情況非典型病原體成為我國(guó)成人CAP的重要致病原混合感染給CAP的治療帶來(lái)新的困難北京地區(qū)103例成人CAP的致病原構(gòu)成情況1.9%1.0%2.8%1.0%1.0%1.0%肺炎支原體、肺炎軍團(tuán)菌與其他混合感染劉又寧,趙鐵梅,

姚婉貞等.北京地區(qū)成人社區(qū)獲得性肺炎非典型病原體流行病學(xué)調(diào)查．中華結(jié)核和呼吸雜志．２００４，

２７：２７－３０．病原菌構(gòu)成變化對(duì)CAP治療策略的影響呼吸喹諾酮的PK/PD特征濃度依賴型抗生素：伴延長(zhǎng)的持續(xù)效應(yīng)PK/PD參數(shù)：與

Cmax/MIC或AUC0-24/MIC相關(guān)Cmax

/MIC＞16或＞10:大腸桿菌、銅綠假單胞菌AUC24/MIC90

：

肺炎球菌

25～63,銅綠假單孢菌>125對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度Cmax/MIC或AUC/MIC，而與作用時(shí)間關(guān)系不密切，即血藥峰濃度越高或曲線下面積越大，清除致病菌的作用越強(qiáng);脂溶性抗生素:能夠通過(guò)脂質(zhì)細(xì)胞膜，分布細(xì)胞內(nèi)和進(jìn)入脂肪組織，能殺滅細(xì)胞內(nèi)的病原菌；與水溶性抗生素比較，脂溶性抗生素有較高的ELF和細(xì)胞內(nèi)濃度,ELF/血漿比率≥1脂溶性抗生素Vd依賴于脂肪組織的量，脂肪組織的量通常與總體重成比例，有較大的Vd值；主要在肝臟代謝。Fig

2.100100

1000

124

-Hr

AUC/M

IC42610810 100 1000

0Peak/M

IC25

50

75

100TimeAboveM

IC1

01

0

0 1

0

0

02

4

-H

r

A

U

C

/M

IC1

09876543211

0 1

0

0 1

0

0

0P

e

a

k

/M

IC02

5 5

0 7

5 1

0

0T

im

e

A

b

o

v

e

M

IC左氧氟沙星頭孢他啶AndesIJAA

2002濃度依賴性和時(shí)間依賴性抗生素的不同殺菌方式Antibiotic

concentrationMICTimebecomesthePD

breakpoint濃度依賴抗生素24-hr

AUC/MIC和Peak/MIC

比率Areaunder

thecurvetoMICratioPeakto

MICratio影響呼吸氟喹諾酮Cmax/MIC或AUC/MIC的因素：1、抗生素的負(fù)荷劑量和維持劑量2、細(xì)菌

MIC值的高低3、Cmax或AUC4、

肺泡上皮襯液和細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度莫西沙星，左氧氟沙星和阿奇霉素的血清和ELF中的試驗(yàn)和目標(biāo)濃度JournalofAntimicrobialChemotherapy(2006)58,349–358ELF或細(xì)胞中同血漿（或血漿內(nèi)游離）水平中的抗生素濃度（或AUCs）比率Cs,血漿濃度；Cfs,

游離血漿濃度；

AUCs,

血漿中濃度-時(shí)間曲線下面積AAC2008,24–36；

ClinPharmacokinet2011;50:637-664同?-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素比較，呼吸喹諾酮類(lèi)具有較高的肺泡上皮細(xì)胞襯液AUC,血漿AUC和肺泡上皮細(xì)胞襯液AUC比率和血漿AUC和肺泡巨噬細(xì)胞AUC比率。可樂(lè)必妥?廣譜覆蓋CAP致病菌可樂(lè)必妥?抗菌活性強(qiáng)可樂(lè)必妥?

CAP常見(jiàn)致病菌MIC90數(shù)據(jù)一項(xiàng)研究，在CAP患者中，分離菌株245株，肺炎鏈球菌（1）45株，流感嗜血桿菌（2）

51株，肺炎桿菌（3）

108株，金黃色葡萄球菌（4）

36株，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（5）

5株，監(jiān)測(cè)左氧氟沙星對(duì)CAP致病菌的MIC90水平。一項(xiàng)研究，檢測(cè)新喹諾酮類(lèi)抗菌藥莫西沙星的臨床和抗菌療效，與左氧氟沙星進(jìn)行對(duì)比，分析左氧氟沙星的MIC90水平。PharmacokineticsandpharmacodynamicsoflevofloxacininjectioninhealthyChinesevolunteersanddosingregimenoptimization.JClinPharm

Ther.2013

Oct;38(5):394-400.

/劉九雨等.廣譜高效的新喹諾酮類(lèi)抗菌藥莫西沙星.國(guó)外醫(yī)藥抗生素分冊(cè).2002.致病菌MIC

90肺炎鏈球菌（45）1流感嗜血桿菌（51）0.5肺炎克雷伯桿菌（108）0.5甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（36）0.25致病菌MIC

90肺炎衣原體0.00375肺炎支原體0.0075肺炎軍團(tuán)菌0.015衛(wèi)生部全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)北京大學(xué)臨床藥理研究所,

左氧氟沙星體外抗菌作用監(jiān)測(cè)報(bào)告

2011-2012年中國(guó)左氧氟沙星最新藥敏數(shù)據(jù)2011-2012年衛(wèi)生部全國(guó)細(xì)菌耐藥中心監(jiān)測(cè)項(xiàng)目對(duì)來(lái)自全國(guó)18座城市18家醫(yī)院的5980株臨床分離致病菌進(jìn)行了MIC測(cè)定左氧氟沙星對(duì)多數(shù)臨床分離菌具有較好抗菌作用，細(xì)菌耐藥率較2009-2010年監(jiān)測(cè)沒(méi)有明顯變化，在臨床常用喹諾酮類(lèi)藥物中抗菌譜最廣泛S%可樂(lè)必妥?抗菌譜廣，且對(duì)常見(jiàn)致病菌的敏感性均較高可樂(lè)必妥?的病菌清除率超過(guò)90%一項(xiàng)開(kāi)放性、大樣本、多中心研究，入組899例下呼吸道感染患者，給予口服500mg

左氧氟沙星，治療后7-14天，評(píng)估病菌清除率。*Clinicalevaluationoforallevofloxacin500mgonce-dailydosagefortreatmentoflowerrespiratorytractinfectionsandurinarytractinfections:aprospectivemulticenterstudyinChina.JInfectChemother

(2009)可樂(lè)必妥?不良反應(yīng)率低

，安全性高可樂(lè)必妥Ⅳ期臨床研究協(xié)作組.左氧氟沙星治療4888例細(xì)菌性感染的多中心臨床研究.中華內(nèi)科雜志,2009;48(6):492-496.可樂(lè)必妥總體不良反應(yīng)表現(xiàn)輕微，停藥后可消失可樂(lè)必妥?近20年臨床驗(yàn)證——安全性好與氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥相關(guān)的嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)[6]時(shí)間不良反應(yīng)依諾沙星1986嚴(yán)重藥物相互作用（與蘇布芬競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞色素P450結(jié)合誘發(fā)抽搐/驚厥)替馬沙星1992溶血性尿毒綜合征（HUS） 退出市場(chǎng)洛美沙星1993中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)（包括過(guò)高的抽搐/驚厥發(fā)病率）Bay

31181993嚴(yán)重光毒癥（8-氯基） 退出市場(chǎng)司帕沙星1995QTc間期延長(zhǎng)、嚴(yán)重光毒性 給予警告信，并要求在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中闡明托氟沙星1998腎毒性、血液系統(tǒng)毒性警示 給予警告信，并要求在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中闡明曲伐沙星1999肝毒性導(dǎo)致死亡和需要進(jìn)行肝移植 暫停（歐洲）、終止銷(xiāo)售（美國(guó)）格帕沙星1999Qtc間期延長(zhǎng)、潛在致命的心臟并發(fā)癥 退出市場(chǎng)克林沙星1999光毒性、低血糖癥 退出市場(chǎng)加替沙星2002歐洲藥品管理局監(jiān)測(cè)安全性2003血糖紊亂（高血糖/低血糖） 給予警告信（日本），被要求在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中闡明（日本/加拿大）2006被禁用于糖尿病患者（FDA） 美國(guó)退市莫西沙星1999QT間期延長(zhǎng) 被要求在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中闡明2007可能引起致命性肝衰竭以及中毒性表皮壞死 被要求在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)