化療藥物概論_12180一、基本概念化療藥物：治療病原體所致疾病的藥物。抗菌藥=抗生素+人工合成抗菌藥抗菌譜:抗菌藥物的作用范圍。抗真菌譜、抗病毒譜……抗菌活性：抗菌藥物的抗菌能力大小。耐藥性：病原體對藥物敏感性的降低現(xiàn)象。耐受性：機(jī)體對藥物敏感性的降低現(xiàn)象。思考題：羅紅霉素用于治療哮喘，如果治療效果逐漸減弱甚至消失，是耐藥性還是耐受性？化療藥物-病原體-機(jī)體關(guān)系機(jī)體化療藥物病原體致病力抵抗力藥物效應(yīng)動力學(xué)藥物代謝動力學(xué)耐藥性殺滅或抑制三、化療藥物（抗菌藥）的作用機(jī)制1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成：青霉素類。細(xì)胞壁位于細(xì)菌最外層，厚而堅韌，保護(hù)和維持細(xì)菌正常形態(tài)，還能抵抗菌體內(nèi)強(qiáng)大的滲透壓。2.影響胞漿膜通透性：如多黏菌素細(xì)菌胞漿膜主要是由類脂質(zhì)和蛋白質(zhì)分子構(gòu)成的一種半透膜，具有滲透屏障和運(yùn)輸物質(zhì)的功能。3.抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成：如氨基糖苷類抗生素。4.抗代謝藥（影響核酸和葉酸代謝）（1）抗葉酸代謝藥：磺胺類（2）抑制核酸代謝：喹諾酮類

蛋白質(zhì)翻譯轉(zhuǎn)錄逆轉(zhuǎn)錄復(fù)制復(fù)制DNARNA蛋白質(zhì)的生物合成肽鏈合成的起始（原核生物）30S亞基?mRNAIF3-IF1復(fù)合物I30S?mRNA?GTP-fMet–tRNA-IF2-IF1復(fù)合物II70S起始復(fù)合物codonanticodonA位P位

IF3-mRNA+30S亞基IF2-GTP-fMet-tRNAIF350S亞基IF2+IF1+GDP+PiIF170S起始復(fù)合物16SrRNA16SrRNA-23SrRNA反密碼子CAU與密碼子AUG互補(bǔ)配對GTP水解功能是釋放IF2和GDP，激活-fMet-tRNA空位肽鏈的延長（原核生物）（加入一個氨基酸需要3個重復(fù)反應(yīng)）12122323進(jìn)位肽鍵形成移位進(jìn)位(延長因子EF-Tu/EF-Ts)GTPGTPN-端235′3′C-端肽鍵形成15′3′（EF-G移位酶）PAPAPAPAPAPA氨酰tRNA空位3′5′肽基tRNAEF-Tu/EF-Ts循環(huán)Ts延長因子（elongationfactor）：為非核糖體蛋白延長復(fù)合物I70S起始復(fù)合物延長復(fù)合物II釋放能量用于肽鍵形成tRNA特定堿基順序Tu蛋白特定氨基酸識別結(jié)合不需要任何蛋白質(zhì)因子的參與，靠核糖體自身催化完成的，這是蛋白質(zhì)合成過程中，核糖體參與催化的唯一反應(yīng)。肽鍵的形成氨酰tRNA肽基轉(zhuǎn)移酶無負(fù)載tRNAf甲酰甲硫氨酰tRNA酯鍵肽鍵GTP水解能量肽鏈合成的終止及釋放（原核生物）

（1）釋放因子RF1或RF2進(jìn)入核糖體A位。（2）多肽鏈的釋放（3）70S核糖體解離5

3

UAG30S亞基50S亞基5

3

UAGtRNARFA位終止密碼子UAA、UAG、UGA四、耐藥性一、分類固有耐藥性→天生獲得耐藥性→后天二、產(chǎn)生機(jī)制1.降低外膜的通透性:

用藥后,革蘭陰性菌細(xì)胞膜發(fā)生變化,膜孔蛋白數(shù)量減少或孔徑減小,導(dǎo)致細(xì)菌對藥物的通透性下降.2.產(chǎn)生滅活酶:細(xì)菌產(chǎn)生改變藥物結(jié)構(gòu)的酶,例如①β-內(nèi)酰胺酶:這是一種水解酶,可水解青霉素類或頭孢菌素類藥物;②鈍化酶,可催化某些基團(tuán)結(jié)合到氨基糖苷類藥物的羥基或氨基上,使該類藥物失活.

3.改變靶位結(jié)構(gòu):

降低靶蛋白與抗菌藥物的親和力,或增加靶蛋白的數(shù)量,或合成與抗菌藥親和力低但具有相同功能的替代靶蛋白;4.藥物主動外排系統(tǒng)活性增強(qiáng):

使藥物的排出速度大于藥物的內(nèi)流速度,降低藥物在菌體內(nèi)的濃度;5.改變代謝途徑:

對磺胺類藥物產(chǎn)生耐藥的方式:產(chǎn)生較多的對氨苯甲酸,或二氫蝶酸合成酶,或直接利用葉酸等.1.根據(jù)致病菌和藥物特點(diǎn)選用抗菌藥物:(1)首先應(yīng)確定致病菌,根據(jù)藥物的抗菌譜選用適宜的抗菌藥;(2)如果不能立即確定致病菌而病人的病情又十分緊急時,可根據(jù)臨床經(jīng)驗和統(tǒng)計學(xué)概率選用抗菌藥;(3)隨后采集適當(dāng)?shù)臉悠?進(jìn)行體外藥敏試驗后進(jìn)一步調(diào)整治療方案.

第五節(jié)抗菌藥物應(yīng)用的基本原則2.抗菌藥物的預(yù)防性應(yīng)用:(1)一般情況下盡量減少預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥;(2)預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥僅限于經(jīng)臨床實踐證明確實有效的少數(shù)情況,

例如:①預(yù)防結(jié)腸或直腸手術(shù)后的多種需氧或厭氧菌感染;②預(yù)防流行腦脊膜炎、結(jié)核病、瘧疾或破傷風(fēng);③預(yù)防風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)或風(fēng)濕病等.3.抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用:(1)聯(lián)合用藥的目的:①發(fā)揮藥物的協(xié)同抗菌作用,以提高療效;②對混合感染或未作細(xì)菌學(xué)診斷的病例擴(kuò)大抗菌范圍;③聯(lián)合用藥可減少單一藥物的劑量而降低藥物的毒副反應(yīng);④延緩或減少細(xì)菌耐藥性的發(fā)生.

2.聯(lián)合用藥的適應(yīng)證:

①對于病因未明的嚴(yán)重感染,聯(lián)合用藥可擴(kuò)大抗菌范圍,待細(xì)菌學(xué)診斷明確后再調(diào)整方案;②對于單一抗菌藥不能有效控制的嚴(yán)重感染,如敗血癥等,聯(lián)合用藥可明顯提高療效;③長期用藥易產(chǎn)生耐藥的細(xì)菌感染,如結(jié)核病;④降低藥物毒性,如兩性霉素B與氟胞嘧啶合用治療深部霉菌感染可減少前者的劑量而降低毒性.⑤細(xì)菌感染所致的腦膜炎和骨髓炎.

3.聯(lián)合用藥的可能效果:

根據(jù)抗菌藥對細(xì)菌作用的性質(zhì),可分為四類:①繁殖期殺菌藥(Ⅰ):如青霉素類和頭孢菌素類等;②靜止期殺菌藥(Ⅱ):如氨基糖苷類和多粘菌素類等;③速效抑菌藥(Ⅲ):如四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類和氯霉素等;④慢效抑菌藥(Ⅳ):如磺胺類等;

體外試驗、動物實驗和臨床實踐表明:Ⅰ+Ⅱ:產(chǎn)生協(xié)同作用;Ⅰ+Ⅲ:產(chǎn)生拮抗作用;Ⅰ+Ⅳ:產(chǎn)生相加作用;Ⅲ+Ⅳ:無關(guān)或相加作用.例如:Ⅰ類藥青霉素與Ⅱ類藥鏈霉素、慶大霉素等合用產(chǎn)生協(xié)同作用;Ⅰ類藥青霉素與Ⅲ類藥四環(huán)素、氯霉素等合用產(chǎn)生拮抗作用;此外,作用機(jī)制相同的同一類藥物合用,如鏈霉素+慶大霉素,療效不增強(qiáng),有時反而可能增加毒性;作用機(jī)制不同的藥物合用有時可產(chǎn)生協(xié)同作用,如磺胺嘧啶(SD)與甲氧芐啶(TMP)合用.4.防止抗菌藥物的不合理應(yīng)用:

常見的抗菌藥不合理應(yīng)用有如下一些方面:(1)病毒感染;(2)病因或發(fā)熱原因不明;(3)局部應(yīng)用;(4)抗菌劑量過大或過小,療程過短或過長;(5)濫用廣譜抗菌藥或新上市的藥物.

5.患者的肝、腎功能與特殊人群用藥:

(1)腎功能減退:

不宜應(yīng)用主要從腎排泄或?qū)δI臟有損害的抗菌藥,如氨基糖苷類、多粘菌素類、兩性霉素B、萬古霉素、環(huán)絲氨酸等,如因治療需要必須應(yīng)用時應(yīng)減量.

(2)肝功能減退:

不宜應(yīng)用主要主要經(jīng)肝臟代謝或排泄的藥物,對肝臟有損害的藥物應(yīng)盡量避免使用,如異煙肼、利福平.

(3)特殊人群:

兒童,孕婦及哺乳期婦女.1.大葉性（肺泡性）肺炎為肺實質(zhì)炎癥，通常累及肺大葉的全部或大部，并不累及支氣管。病原體現(xiàn)在肺泡引起炎癥，繼之導(dǎo)致部分或整個肺段、肺葉發(fā)生炎癥改變，致病菌多為肺炎鏈球菌。本病多見于青壯年，臨床起病急，主要癥狀為寒顫高熱、咳嗽、胸痛、呼吸困難和咳鐵銹色痰。

2.小葉性（支氣管）肺炎指病原體經(jīng)支氣管入侵，引起細(xì)支氣管、終末細(xì)支氣管和肺泡的炎癥。病原體有肺炎鏈球菌、葡萄球菌、病毒、肺炎支原體以及軍團(tuán)菌等。常繼發(fā)于支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、上呼吸道病毒感染以及長期臥床的危重病人。

3.間質(zhì)性肺炎以肺間質(zhì)炎癥為主，病變累及支氣管壁及其周圍組織，有肺泡壁增生及間質(zhì)水