CTD資料撰寫與實(shí)務(wù)河南羚銳制藥股份北京藥物研究院歡送指正2023年11月10日整理課件目錄一、CTD概述1、CTD的前世今生2、CTD的組成3、CTD文件結(jié)構(gòu)4、CTD國內(nèi)現(xiàn)狀二、名詞解釋三、CTD撰寫實(shí)務(wù)1、CTD式制劑主要研究信息匯總表2、CTD式制劑藥學(xué)申報(bào)資料四、致謝整理課件CTD的前世今生CTD的英文全稱為CommonTechnicalDocument，是人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)〔ICH〕撰寫的通用技術(shù)文件。起草這個(gè)文件的目的是為了標(biāo)準(zhǔn)各個(gè)地區(qū)的注冊(cè)申請(qǐng)文件，提高注冊(cè)機(jī)構(gòu)的評(píng)審效率，節(jié)約有限的藥品審評(píng)時(shí)間和資源，加強(qiáng)同申請(qǐng)人之間的溝通與交流，同時(shí)更有助于實(shí)現(xiàn)各注冊(cè)機(jī)構(gòu)之間注冊(cè)資料的交換。2003年7月1日起CTD格式文件首先在歐洲強(qiáng)制實(shí)行。伴隨著ICH相關(guān)要求在國際上的廣泛推廣，CTD文件已成為國際公認(rèn)的文件編寫格式，是向藥品注冊(cè)機(jī)構(gòu)遞交的結(jié)構(gòu)完善的注冊(cè)申請(qǐng)文件。而我國是在2021年開始在化學(xué)仿制藥試行并逐漸實(shí)施至今。整理課件CTD的組成CTD是國際公認(rèn)的文件編寫格式，用來制作一個(gè)向藥品注冊(cè)機(jī)構(gòu)遞交的結(jié)構(gòu)完善的注冊(cè)申請(qǐng)文件，共由五個(gè)模塊組成，模塊1是地區(qū)特異性的，模塊2、3、4和5在各個(gè)地區(qū)是通用的。模塊1：地區(qū)管理資料。本模塊包括那些對(duì)各地區(qū)特殊的文件，例如申請(qǐng)表或在各地區(qū)被建議使用的標(biāo)簽，其內(nèi)容和格式可以由每個(gè)地區(qū)的相關(guān)注冊(cè)機(jī)構(gòu)來指定。模塊2：CTD文件概述。本模塊是對(duì)藥品質(zhì)量，非臨床實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)方面內(nèi)容的高度總結(jié)概括。在該模塊中應(yīng)該提供以下多個(gè)方面的內(nèi)容和數(shù)據(jù)，藥品主要參數(shù)綜合評(píng)論性的分析，總結(jié)和分析主要毒性及臨床數(shù)據(jù)；對(duì)背離要求和指導(dǎo)原那么的說明；公司使用的非臨床和臨床策略；遞交數(shù)據(jù)中的非臨床管理標(biāo)準(zhǔn)GLP,臨床管理標(biāo)準(zhǔn)GCP狀況的評(píng)論；利弊總結(jié)；實(shí)驗(yàn)/試驗(yàn)清晰的圖表總結(jié)。在整個(gè)CTD的結(jié)構(gòu)中，模塊2是非常重要的局部，它提供了開展方案和質(zhì)量控制，平安性及有效性資料的總結(jié)，在此根底上綜合整理了大多數(shù)重要信息，使得內(nèi)容格式明晰且條理化，極大地簡化了評(píng)估人員的工作。模塊3：質(zhì)量局部。文件提供藥物在化學(xué)、制劑和生物學(xué)方面的內(nèi)容。模塊4：非臨床研究報(bào)告。文件提供原料藥和制劑在毒理學(xué)和藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)方面的內(nèi)容。模塊5：臨床研究報(bào)告。文件提供制劑在臨床試驗(yàn)方面的內(nèi)容。〔見圖〕

整理課件CTD文件結(jié)構(gòu)

整理課件CTD國內(nèi)現(xiàn)狀意義提高審評(píng)效率提升研發(fā)水平刺激國產(chǎn)制劑登陸歐美市場國食藥監(jiān)注[2021]387號(hào)以仿制藥〔化3亦可視為仿制〕為試點(diǎn)，以藥學(xué)資料為抓手化3——化6報(bào)產(chǎn)資料藥學(xué)局部，按CTD格式申報(bào)，同時(shí)提交eCTD其他類別及申報(bào)臨床資料暫不作要求，但絕不反對(duì)相當(dāng)于模塊2中的質(zhì)量綜述〔QOS〕+模塊3質(zhì)量模塊單獨(dú)按序?qū)徳u(píng)，逐步埋葬附件二格式CTD是一種格式整理課件二、名詞解釋中試批在中試車間模擬工業(yè)化生產(chǎn)所用的工藝及流程、采用操作原理一致的生產(chǎn)設(shè)備,且批量至少為工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的十分之一的條件下所進(jìn)行的放大研究批次生產(chǎn)現(xiàn)場檢查批在產(chǎn)品批準(zhǔn)注冊(cè)前,藥監(jiān)部門對(duì)企業(yè)在實(shí)際生產(chǎn)線上進(jìn)行實(shí)際生產(chǎn)的動(dòng)態(tài)檢查時(shí)的批次〔接近商業(yè)批規(guī)模〕工藝驗(yàn)證批為考察驗(yàn)證工藝的大生產(chǎn)重現(xiàn)性與可行性,在生產(chǎn)線上所進(jìn)行的工藝研究批次注冊(cè)批在申報(bào)注冊(cè)前連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品〔至少相當(dāng)于中試批〕商業(yè)批工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的擬用于上市銷售的批次整理課件二、名詞解釋貨架期標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品在有效期內(nèi)執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)多為貨架期標(biāo)準(zhǔn)放行標(biāo)準(zhǔn)藥品出廠檢驗(yàn)批準(zhǔn)放行時(shí)使用的標(biāo)準(zhǔn)，相當(dāng)于企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)一般而言，放行標(biāo)準(zhǔn)的要求嚴(yán)于貨架期標(biāo)準(zhǔn)關(guān)鍵質(zhì)量特性〔CQA〕為保證預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量，一種理化、生物或者微生物學(xué)屬性應(yīng)維持在合理的限度范圍內(nèi)，或呈現(xiàn)特定的分布，如含量、有關(guān)物質(zhì)、固體制劑的溶出度、吸入劑的空氣動(dòng)力學(xué)，腸外制劑的無菌，原料藥的粒度分布、晶型等關(guān)鍵步驟〔CriticalStep〕工藝過程中有重大影響的步驟，比方原料藥的精制、純化，固體制劑的混合、制粒等關(guān)鍵工藝參數(shù)〔CriticalProcessParameter，CPP〕參數(shù)的變異影響到產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，工藝過程中應(yīng)當(dāng)被嚴(yán)格監(jiān)測或控制，進(jìn)而保證生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品，如溫度、濕度、壓力、攪拌速度等整理課件二、名詞解釋工藝驗(yàn)證〔ProcessValidation，PV〕系統(tǒng)論證藥品的生產(chǎn)步驟、過程、設(shè)備、原材料、人員等因素保證生產(chǎn)工藝能夠到達(dá)預(yù)定的結(jié)果保持藥品生產(chǎn)的一致性和連續(xù)性所進(jìn)行的研究過程返工〔Reprocess〕工藝過程中對(duì)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)/內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的中間體/終產(chǎn)物采用相同的工藝進(jìn)行的重復(fù)操作適用于中間體/終產(chǎn)品雜質(zhì)譜〔IpurityProfile〕存在于藥品中的雜質(zhì)及未知雜質(zhì)分布情況的描述，包括工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì)等空白批記錄企業(yè)在前期工藝研究的根底上,制定的各單元操作的生產(chǎn)用記錄模版,其中的具體數(shù)據(jù)欄目暫為空白,須根據(jù)實(shí)際操作結(jié)果進(jìn)行填寫工藝驗(yàn)證中需要，記錄中應(yīng)有儀器設(shè)備、投料量等整理課件三、CTD式〔DrugProduct，P〕

制劑主要研究信息匯總表2.3.P.1劑型及產(chǎn)品組成〔1〕劑型及組成本品為注射用無菌粉末，產(chǎn)品組成見表2-1。表2-1產(chǎn)品組成〔2〕無專用溶劑〔3〕包裝材料及容器管制抗生素玻璃瓶、溴化丁基膠塞和鋁塑組合蓋單劑量如有專用溶劑整理課件三、CTD式〔DrugProduct，P〕

制劑主要研究信息匯總表2.3.P.2產(chǎn)品開發(fā)超級(jí)細(xì)菌中含有一種酶，它能存在于大腸桿菌等不同細(xì)菌DNA結(jié)構(gòu)的一個(gè)線粒體上，并讓這些細(xì)菌變得威力巨大，對(duì)幾乎所有的抗生素都具備抵御能力。超級(jí)細(xì)菌能在人身上造成濃瘡和毒皰，甚至逐漸讓人的肌肉壞死。更可怕的是，普通抗生素對(duì)它不起作用，病人會(huì)因?yàn)楦腥径鹂膳碌难装Y，高燒、昏迷甚至導(dǎo)致死亡。面對(duì)這種病菌，人們幾乎無藥可用。超級(jí)細(xì)菌的出現(xiàn)為抗生素的研發(fā)提出了新的課題，新藥的開發(fā)不僅要求對(duì)細(xì)菌、病毒的抑殺率高，更需要關(guān)注其整體效果與長期效果。面對(duì)來勢(shì)洶洶的超級(jí)抗生素，我公司研發(fā)人員迅速行動(dòng)，在前期抗生素開發(fā)的根底上，歷時(shí)2年，成功開發(fā)出新一代頭孢菌素——頭孢和稀泥，臨床前研究及臨床試驗(yàn)結(jié)果說明，頭孢和稀泥不僅可直接作用于超級(jí)細(xì)菌的細(xì)胞壁，迅速導(dǎo)致細(xì)菌死亡，而且不產(chǎn)生任何耐藥性，堪稱超級(jí)細(xì)菌的克星。同時(shí)，該工程也是十幾五科技重大專項(xiàng)工程。由于超級(jí)細(xì)菌感染者多身患重癥，因此注射劑是開發(fā)劑型的首要選擇，結(jié)合內(nèi)酰胺類藥物的性質(zhì)，我們確定最終的劑型為粉針劑〔溶媒結(jié)晶〕。根據(jù)臨床前及臨床研究資料，確定本品的規(guī)格為0.1g。整理課件三、CTD式〔DrugProduct，P〕

制劑主要研究信息匯總表2.3.P.2.1處方組成2.3.P.2.1.1原料藥本品中沒有輔料，無需進(jìn)行原輔料相容性試驗(yàn)。本品為手性化合物，〔此處略去100字〕。2.3.P.2.1.2輔料無相關(guān)研究內(nèi)容。輔料相容性試驗(yàn)？晶型、粒度、溶解性、手性影響制劑性能？輔料如何選擇？輔料量如何確定？整理課件三、CTD式〔DrugProduct，P〕

制劑主要研究信息匯總表2.3.P.2.2制劑研究2.3.P.2.2.1處方開發(fā)過程處方的研究開發(fā)過程和確定依據(jù)參見申報(bào)資料3.2.P.2.2.1〔Pagexx〕。由于本品的處方工藝比較簡單，系原料藥經(jīng)無菌分裝而成，因此工藝放大過程中，處方組成沒有變化。2.3.P.2.2.2制劑相關(guān)特性溶液pH對(duì)其穩(wěn)定性有一定影響〔此處略去100字〕。如放大過程中處方有變，列表闡明變化原因及支持依據(jù)如果出現(xiàn)過量投料，說明必要性及合理性制劑的某些理化性質(zhì)如溶出度、復(fù)溶、再分散等需作分析整理課件三、CTD式〔DrugProduct，P〕

制劑主要研究信息匯總表2.3.P.2.3生產(chǎn)工藝的開發(fā)生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化過程參見申報(bào)資料3.2.P.2.3〔PageXX〕。表2-2生產(chǎn)工藝變化匯總注：本品工藝相對(duì)簡單，但對(duì)于大多數(shù)品種，表中的內(nèi)容就不那么空洞了表2-3批分析匯總〔頁面有限，局部批次未列表中〕“批”判大會(huì)整理課件三、CTD式〔DrugProduct，P〕

制劑主要研究信息匯總表2.3.P.2.4包器裝材料/容器〔1〕包材的相關(guān)信息見表2-4。表2-4包材信息詳細(xì)信息參見申報(bào)資料3.2.P.2.4〔Pagexx〕。2.3.P.2.5相容性無相關(guān)研究內(nèi)容。附帶專用溶劑/給藥裝置整理課件三、CTD式〔DrugProduct，P〕

制劑主要研究信息匯總表2.3.P.3生產(chǎn)2.3.P.3.1生產(chǎn)商生產(chǎn)商名稱：shyflysky藥業(yè)地址：東東市東東鎮(zhèn)經(jīng)濟(jì)開發(fā)區(qū)：0x0-12345166：0x0-12345188生產(chǎn)地址：東東市東東鎮(zhèn)經(jīng)濟(jì)開發(fā)區(qū)〔生產(chǎn)地址〕：0x0-12345166〔生產(chǎn)地址〕：0x0-12345188shyflysky整理課件三、CTD式〔DrugProduct，P〕

制劑主要研究信息匯總表2.3.P.3.2批處方表2-5批處方

2.3.P.3.3生產(chǎn)工藝和工藝控制(1)工藝流程圖：參見申報(bào)資料3.2.P.3.3〔PageXX〕。(2)工藝描述：管制抗生素玻璃瓶、丁基膠塞及鋁蓋經(jīng)清洗滅菌后待用，注射用和稀泥無菌粉按粉針分裝SOP進(jìn)行分裝，分裝同時(shí)加塞、軋蓋。分裝、加塞操作在B級(jí)背景下的A級(jí)環(huán)境中操作，軋蓋在C級(jí)背景下的A級(jí)送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行。工藝參數(shù)及范圍略。詳細(xì)內(nèi)容參見申報(bào)資料3.2.P.3.3〔Pagexx〕(3)主要的生產(chǎn)設(shè)備：參見申報(bào)資料3.2.P.3.3〔Pagexx〕(4)大生產(chǎn)的擬定規(guī)模：5萬~50萬瓶/批整理課件三、CTD式〔DrugProduct，P〕

制劑主要研究信息匯總表2.3.P.3.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制表2-6關(guān)鍵步驟關(guān)鍵步驟確定與工藝參數(shù)控制范圍確定參見申報(bào)資料3.2.P.3.4〔PageXX〕。中間體的質(zhì)量控制參見申報(bào)資料3.2.P.3.4〔PageXX〕。2.3.P.3.5工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)工藝驗(yàn)證方案〔編號(hào)：SHPVXXXX，版本號(hào)：SHPXXXX〕和驗(yàn)證報(bào)告〔編號(hào)：SHVRXXXX，版本號(hào)：SHRXXXX〕參見申報(bào)資料3.2.P.3.5〔pageXX〕。其他制劑應(yīng)為無菌制劑的粉絲整理課件三、CTD式〔DrugProduct，P〕

制劑主要研究信息匯總表2.3.P.4原輔料的控制表2-7原輔料控制信息2.3.P.5制劑的質(zhì)量控制2.3.P.5.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)表2-8質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)〔頁面有限，表中有缺項(xiàng)〕原輔料、工藝用溶劑一個(gè)也不能少整理課件三、CTD式〔DrugProduct，P〕

制劑主要研究信息匯總表2.3.P.5.2分析方法有關(guān)物質(zhì)及含量測定的色譜條件〔略〕。分析方法詳細(xì)信息參見申報(bào)資料3.2.P.5.2〔PageXX〕。2.3.P.5.3分析方法的驗(yàn)證有關(guān)物質(zhì)檢查及含量測定的方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果見表2-9、2-10，詳細(xì)信息參見申報(bào)資料3.2.P.5.3〔PageXX〕。表2-9有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果表2-10含量測定方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果溶出度檢查的溶出條件、定量方法等表中所列項(xiàng)目是代表其實(shí)所做的遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠其他品種應(yīng)綜合考慮整理課件三、CTD式〔DrugProduct，P〕

制劑主要研究信息匯總表2.3.P.5.4批檢驗(yàn)報(bào)告三個(gè)連續(xù)批次〔101101、101102和101103〕的檢驗(yàn)報(bào)告書參見申報(bào)資料3.2.P.5.4〔PageXX〕。2.3.P.5.5雜質(zhì)分析本品中的雜質(zhì)主要來源于原料藥，雜質(zhì)情況分析見表2-11，詳細(xì)信息參見申報(bào)資料3.2.P.5.5〔PageXX〕。表2-11雜質(zhì)情況分析2.3.P.5.6質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)參見申報(bào)資料3.2.P.5.6〔PageXX〕。整理課件三、CTD式〔DrugProduct，P〕

制劑主要研究信息匯總表2.3.P.6對(duì)照品研究用對(duì)照品為自制對(duì)照品，標(biāo)定方法如下：〔a〕TLC驗(yàn)證用二氯甲烷/丙酮〔9:1〕、石油醚/丙酮〔5:2〕和正己烷/乙酸乙酯〔1：1〕三個(gè)展開系統(tǒng)，在GF254板上點(diǎn)樣展開，結(jié)果顯示除主斑點(diǎn)外無其他可見斑點(diǎn)。〔b〕HPLC檢測采用三種流動(dòng)相——甲醇/水〔60:40〕、乙腈/0.1％磷酸水溶液〔0→30min，20%→100%乙腈〕和甲醇/0.1％磷酸水溶液〔0→30min，40%→100%甲醇〕，檢測器為DAD，純度檢查結(jié)果說明，樣品含量按面積歸一法均大于99.0%。詳細(xì)研究信息參見申報(bào)資料3.2.P.6〔Pagexx〕

若用藥典對(duì)照整理課件三、CTD式〔DrugProduct，P〕

制劑主要研究信息匯總表2.3.P.7穩(wěn)定性2.3.P.7.1穩(wěn)定性總結(jié)〔1〕試驗(yàn)樣品表2-12試驗(yàn)樣品

整理課件三、CTD式〔DrugProduct，P〕

制劑主要研究信息匯總表〔2〕研究內(nèi)容表2-13常規(guī)穩(wěn)定性考察結(jié)果表2-14使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性研究結(jié)果低溫試驗(yàn)中間條件試驗(yàn)多劑量包裝開啟后整理課件三、CTD式〔DrugProduct，P〕

制劑主要研究信息匯總表2.3.P.7.2上市后的穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案上市后的穩(wěn)定性承諾及穩(wěn)定性方案參見申報(bào)資料3.2.P.7.2〔PageXX〕。基于目前的穩(wěn)定性研究結(jié)果，擬定包裝材料、貯藏條件和有效期見表2-15。表2-15穩(wěn)定性研究結(jié)論

質(zhì)量源于設(shè)計(jì)而非忽悠整理課件三、CTD式〔DrugProduct，P〕

制劑主要研究信息匯總表2.3.P.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果見表2-16，詳細(xì)信息參見申報(bào)資料3.2.P.7.2〔PageXX〕。表2-16穩(wěn)定性研究結(jié)果

整理課件四、CTD式〔DrugProduct，P〕

制劑藥學(xué)申報(bào)資料3.2.P.1劑型及產(chǎn)品組成〔1〕本品為注射用無菌粉末，產(chǎn)品組成見表3-1。表3-1產(chǎn)品組成〔2〕無專用溶劑。〔3〕包裝材料及容器：管制抗生素玻璃瓶、溴化丁基膠塞和鋁塑組合蓋單劑量如有專用溶劑整理課件四、CTD式〔DrugProduct，P〕

制劑藥學(xué)申報(bào)資料

3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)3.2.P.2.1處方組成3.2.P.2.1.1原料藥本品系由頭孢和稀泥原料無菌分裝而成，制劑過程中沒有添加任何輔料，原料藥的手性或與制劑性能相關(guān)，相關(guān)研究資料略。3.2.P.2.1.2輔料無相關(guān)研究內(nèi)容。3.2.P.2.2制劑研究3.2.P2.2.1處方開發(fā)過程本品為無菌分裝的粉末，故無相關(guān)