第二章烴化反響AlkylationReaction234烴化反響定義：用烴基取代有機物分子中的氫原子，包括某些官能團〔如羥基、氨基、巰基等〕或碳架上的氫原子，得到烴化產物的反響均稱為烴化反響。即：有機物分子中C、N、O上的H被烴基取代的反響.烴基：飽和、不飽和，脂肪、芳香、含有各種取代基的烴基分類：被烴化物+烴化劑產物1〕按形成鍵的形式分類分類2〕按烴化劑的種類分類鹵代烷：RX最常用硫酸酯、磺酸酯醇烯烴環氧烴：發生羥乙基化CH2N2：很好的重氮化試劑

7分類3〕按反響歷程分類

SN1SN2

親電取代形成O-C,N-C和C-C鍵,合成中間體及藥物。

1、制備特定活性化合物

在藥物合成中的應用丁卡因藥效為普魯卡因的10倍92、制備官能團轉化的中間體

3、作為保護基、阻斷基等10烴化反應分類按反應機制分親核取代反應親電取代反應按被烴化物分氧原子上的烴化氮原子上的烴化碳原子上的烴化1112反響類型:親核取代反響

親電取代反響

第一節烴化反響機理雜原子的親核取代反響碳負離子的親核取代反響芳烴親電取代反響13一、親核取代反響1.雜原子的親核取代反響〔1〕O原子的親核取代反響①醇的O-烴化反響SN2：烴化劑烷基為伯烷基時，反響按SN2歷程L可以是鹵素、芳基磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等14SN1：烴化劑烷基為叔烷基、烯丙基、芐基時，反響按SN1歷程15環氧化物按SN2歷程烯烴按SN2歷程只有烯烴雙鍵連有吸電子基時，才能發生反響②酚的O-烴化反響酚的酸性比醇強，反響更容易進行反響按SN2歷程RL可以是鹵代烴、硫酸酯、磺酸酯等17〔2〕N原子的親核取代反響182.碳負離子的親核取代反響被烴化物可以是炔基、格氏試劑、活潑亞甲基烴化劑可以是鹵代烴、硫酸酯、磺酸酯等反響按SN2歷程19二、親電取代反響芳烴的烴化反響——傅克烴化反響催化劑烴化劑可以是鹵代烴、烯、醇、醚、酯等20醇的O-烴化酚的O-烴化鹵代烴硫酸二甲酯重氮甲烷DCC/醇烷氧鏻鹽鹵代烴芳基磺酸酯環氧乙烷烯烴其他第二節氧原子上的烴化反響21一、醇的O-烴化(1)反響通式Williamson醚合成法：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚。1.鹵代烴為烴化劑22(2)反響機理——親核取代反響

SN1：

23SN2：伯鹵代烷RCH2X按SN2歷程隨著與X相連的C的取代基數目的增加越趨向SN124(3)影響因素

a.醇結構的影響醇活性一般較弱，不易與鹵代烴反響。醇的烴化反響需要參加堿金屬或氫氧化鈉、氫氧化鉀以生成親核試劑RO-才能夠進行。25b.鹵代烴結構的影響從極化度來看，原子半徑I＞Br＞Cl。I的價電子離原子核最遠，核對它的束縛力最弱，最易被極化，在反響瞬間，可極化性的次序是I＞Br＞Cl。2627c.反響溶劑的影響溶劑:過量醇〔既是反響物又是溶劑〕非質子溶劑：苯、甲苯(Tol)、二甲苯(xylene)、DMF、DMSO無水條件下質子性溶劑：有助于R-CH2X解離，但是與RO-易發生溶劑化，因此通常不用質子性溶劑28(4)應用特點a.二苯甲基醚的制備29b.改進的Williamson反響

30c.二叔丁醚的制備叔丁醇鉀是強堿，位阻大，不能對鹵代叔丁烷發生親核進攻，更易引起消除反響；假設采用酸催化縮合，生成的二叔丁醚極易被酸催化裂解。氯代叔丁烷在SbF5/SO2ClF/低溫條件下可生成穩定的碳正離子，再在大位阻的有機堿(i-Pr2NEt)存在下，進攻叔丁醇，按SN1機理進行反響，可得到幾乎定量的二叔丁醚。31d.原酸酯及四烷氧基甲烷的制備多鹵代物與醇鈉反響，可以制備原酸酯或四烷氧基甲烷。CHCl3+3RONaCH(OR)3CCl4+4RONaC(OR)432e.環醚的制備鹵代醇在堿性條件下的環化反響即分子內Williamson反響，是制備環氧乙烷、環氧丙烷及高級醚類化合物的方法。

332.芳基磺酸酯為烴化劑34磺酸酯類烴化劑：主要指芳磺酸酯，引入較大的烴基。芳基磺酸脂作為烴化劑在藥物合成中的應用范圍比較廣，OTs是很好的離去基，常用于引入分子量較大的烴基。

如:鯊肝醇的合成化學名為：3-(十八烷氧基)-1,2-丙二醇。作用：用于治療各種原因引起的白細胞減少癥，如放射性、抗腫瘤藥物等所致的白細胞減少癥。353.環氧乙烷為烴化劑反響通式環氧乙烷屬小環化合物，其三元環的張力很大，非常活潑，可發生開環反響；環氧乙烷與醇反響，引入羥乙基，又稱羥乙基化反響；反響一般用酸或堿催化。36(2)反響機理a.堿催化SN2雙分子親核取代，開環單一，立體位阻原因為主，反響發生在取代較少的碳原子上.37b.酸催化假設R為供電子基，在a處斷裂假設R為吸電子基，在b處斷裂38(3)應用特點a.烷氧基醇的制備

酸性條件下反響得伯醇堿性條件下反響得仲醇39b.聚醚的制備用環氧乙烷進行氧原子上的羥乙基化反響時，由于生產的產物仍含有羥基，如環氧乙烷過量，那么可形成聚醚。因此，在合成烷氧基乙醇時，所使用的醇必須過量，以免發生聚合反響。404.烯烴為烴化劑醇對烯烴雙鍵進攻，加成而生成醚。烯烴結構中假設無吸電子基團存在，反響不易進行；只有當雙鍵兩端連有吸電子基，如：羰基、氰基、酯基、羧基等，才較易發生烴化反響。415.其他烴化劑42二、酚的O-烴化酚的酸性比醇強，更易烴化。在堿性條件下與RX反響,很容易得到較高收率的酚醚，反響接近中性時,即根本完成。常用的堿是：NaOH或Na2CO3(K2CO3)。反響溶劑：H2O,醇類,丙酮,DMF,DMSO,苯或甲苯等等。(1)反響通式鹵代烴與酚在堿存在下反響得到酚醚。1.鹵代烴為烴化劑43(2)反響機理——親核取代反響

SN2：

4445(1)反響通式甲基化反響2.硫酸二甲酯為烴化劑46(2)反響機理——親核取代反響

47(3)應用特點硫酸二甲酯與酚反響可在堿性水溶液中或無水條件下直接加熱進行，兩個甲基只有一個參加反響。降壓藥物甲基多巴的中間體用硫酸二甲酯進行甲基化：483.重氮甲烷為烴化劑重氮甲烷(CH2N2，-N=N+=CH2)：活性甲基化試劑用于酚和羧酸的甲基化，產生N2氣，無其它副反響后處理簡單室溫或低 于室溫反響，加熱易爆炸49DCC用于酚醇偶聯,形成酚醚505.烷氧鏻鹽為烴化劑用于酚醇偶聯,形成酚醚，特別是伯醇和仲醇和酚的偶聯。Mitsunobureaction.

51第三節氮原子上的烴化反響5253545556注：NH3

大大過量！57蓋布瑞爾反響：585960例：氯霉素中間體的合成6162636465脂肪酮類與氨在雷尼鎳催化下復原烴化，其烴化產物收率的上下，與酮類的立體位阻大小有關芳香烷基酮及二芳基酮在同樣條件下反響，收率較低6667686970復原烴化特點：復原劑常用Na/EtOH、Na-Hg/EtOH、Zn-Hg/HCl、HCOOH、H2/Ni、金屬復氫化合物LiAlH4NaBH4；N上引入的碳數與醛酮的碳數一致反響活性：醛>酮脂肪族>芳香族無立體位阻>有立體位阻71(6)亞磷酸二酯法(7)興斯堡反響法727374例：氯滅酸、氟滅酸的合成75鹵代烴為烴化劑復原烴化法多個氮原子的選擇性烴化76節約溶劑用堿金屬氫氧化物水溶液代替醇鹽、氨基鈉、氫化鈉及金屬鈉等反響快而條件溫和，后處理較容易提高反響的選擇性，抑制副反響，提高收率等相轉移烴化反響77原理：相轉移催化劑作用：使一種反響物由一相轉移到另一相中，促使一個可溶于有機溶劑的底物和一個不溶于此溶劑的離子型試劑兩者之間發生反響。78相轉移催化反響79相轉移催化劑的要求具備形成離子對的條件，即結構中含有的陽離子局部便于與陰離子形成有機離子對，或者能與反響物形成復合離子。有足夠的碳原子，以便形成的離子對具有親有機溶劑的能力。R的結構位阻應盡可能小，R基為直鏈居多穩定并便于回收80常用的相轉移催化劑季銨鹽類催化劑英文縮寫名催化劑英文縮寫名(CH3)4NBr(C3H7)4NBr(C4H9)4NBr(C4H9)4NI(C4H9)4NCl(C2H5)3C6H5CH2NCl(C2H5)3C6H5CH2NBr(C4H9)4NHSO4TMABTPABTBABTBAITBACTEBACTEBABTBAHS(C8H17)3NCH3ClC6H13N(C2H5)3BrC8H17N(C2H5)3BrC10H21N(C2H5)3BrC12H25N(C2H5)3BrC16H33N(C2H5)3BrC16H33N(CH3)3Br(C8H17)3NCH3BrTOMACHTEABOTEABDTEABLTEABCTEABCTMABTOMAC81冠醚類也稱非離子型相轉移催化劑，它具有特殊的復合性能8283影響因素1．溶劑的選擇2．催化劑的選擇季銨鹽上烷基的大小與催化效果影響很大3．催化劑用量一般在0．5~10%之間4．其他因素：攪拌加水量等84O-烴化反響可用NaOH水溶液在季銨鹽為催化劑的條件下進行也被用來制備多種酚醚85N-烴化反響N-烴化嘌呤，制備抗病毒類藥物86芳烴的烴化：傅克反響炔烴的C-烴化格氏試劑的C-烴化羰基化合物α-位的C-烴化第四節碳原子上的烴化反響87一、芳烴的烴化：傅克反響1.反響通式

烴化劑:鹵代烴、烯、醇、醚、酯芳烴:芳環、芳雜環催化劑:路易斯酸-AlX3,ZnCl2,FeCl3,SnCl4;質子酸-HF,H2SO4,H3PO4882.反響機理碳正離子對芳環親電進攻

碳正離子來自鹵代烴與路易斯酸的絡合物893.影響因素(1)烴化劑結構的影響(RX)當X相同時RCH=CH2CH2X≈PhCH2X>(CH3)3X>R2CHX>RCH2X>CH3X一般來說,鹵代芳烴不反響當R相同時RF>RCl>RBr>RI對催化劑量的影響鹵代烴和烯只需要催化量的AlCl3醇需要大量的催化劑90有供電基取代的芳烴＞無供電基取代的芳烴引入一個烴基后更易發生烴化反響，但要考慮立體位阻(2)芳環結構的影響(ArH)91多鹵代苯、硝基苯以及單獨帶有酯基、羧基、腈基的吸電子基團，不發生傅克反響，可作為反響溶劑，但連有供電子基后可發生反響羥基、烷氧基、氨基可以與催化劑絡合，降低催化劑的活性，也使給電子基失去給電子能力，傅克反響無應用價值。92催化劑及其催化活性路易斯酸活性大于質子酸路易斯酸：AlBr3>AlCl3>SbCl5>FeCl3>TeCl2>SnCl4>TiCl4>TeCl4>BiCl3>ZnCl2質子酸：HF>H2SO4>P2O5>H3PO4甲苯與乙酰氯反響的活性烴化劑結構對催化劑活性的影響3.影響因素(3)催化劑的影響93其他酸性物質的影響烯為烴化劑，無水HCl有利于反響伯醇與苯用BF3催化反響，H2SO4、P2O5或對甲苯磺酸存在反響才能發生SnCl4、TiCl4等可增強AlCl3的催化活性FeCl3可降低其活性常用的催化劑AlCl3最常用

不宜用于催化多π電子的芳香雜環、芐醚等94芳烴為液體時，可用過量芳烴為溶劑芳烴為固體時，可用非極性溶劑(二硫化碳、石油醚、四氯化碳等)硝基苯、硝基甲烷、苯可做反響溶劑3.影響因素(4)溶劑的影響95當烴基的碳原子數＞3時,發生異構化反響,溫度升高,異構化比例增加4.應用特點(1)烴基的異構化96間位產物生成:當苯環上引入的烴基不止一個時,除了正常的鄰、對位產物，還常有相當比例的間位產物。較強烈的條件，即強催化劑，較長時間，較高反響溫度，生成不正常的間位產物。所以F-C反響時間不宜過長，AlCl3用量不宜過大。4.應用特點(2)烴基的定位97苯還可以用多鹵化物、甲醛、環氧乙烷在AlCl3催化下進行烴化4.應用特點(3)其他烴化劑的應用98二、炔烴的C-烴化99影響因素：伯鹵化物β-位沒有側鏈(RCH2CH2X)才能得到較好的收率鹵代烴活性：RI>RBr>RCl>RF

溴鹵代烴用來烴化炔離子，結果最為理想應用特點：雙炔的制備相同及不同取代炔的制備100三、格氏試劑的C-烴化101影響因素：鹵代烴活性：RI>RBr>RCl>RF制備格氏試劑時，常參加碘、碘甲烷或溴乙烷作催化劑，或通過金屬鈉或鉀復原鎂鹽，將鎂制備成活潑的黑色粉末，易與有機鹵化物反響常用溶劑：乙醚、四氫呋喃、烴應用特點：烴基碳上多取代衍生物的制備伯、仲、叔醇的制備102四、羰基化合物α位的C-烴化1.活潑亞甲基化合物的C-烴化(1)反響通式

R、R’為吸電子基，吸電子能力：

-NO2＞-COR＞-SO2R＞-CN＞-COOR＞Ph103(2)反響機理104(3)影響因素烴化劑和堿的影響烴化劑：伯鹵代烴及伯醇磺酸酯收率較好仲鹵代烴及仲醇磺酸酯收率較低叔鹵代烴及叔醇磺酸酯發生消除反響堿：常用醇與堿金屬所生成的鹽，醇鈉最為常用溶劑的影響如醇鈉為催化劑，那么選醇為溶劑；對于在醇中難于烴化的活性亞甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等溶劑中參加NaH或金屬鈉，生成烯醇鹽再烴化。105副反響的影響:

脫鹵化氫的副反響脫烷氧羰基的副反響生成醚的副反響所以反響不易使用過量的R’X106單烴化及雙烴化衍生物的制備環狀衍生物的制備引入烴基的次序當R=R’時，分步進行當R≠R’時，當R、R’為伯鹵代烷，先大再小當R為伯鹵代烷、R’為仲鹵代烷，先伯后仲當R、R’均為仲鹵代烷〔>C-X〕，收率低，宜選活性高的亞甲基化合物(4)應用特點1072.醛、酮、羧酸衍生物的α-位C-烴化(1)反響通式(2)反響機理活性低于活潑亞甲基化合物108(3)影響因素：不對稱酮的α-烴化B為動力學控制產物動力學取決于堿奪取H速度，堿奪取位阻小的氫比奪取位阻大的氫的速度要快條件：非質子溶劑、強堿、酮不過量A為熱力學控制產物生成多取代烯醇熱穩定，雙鍵的穩定性隨取代基的增加而增加條件：質子溶劑〔有利于兩中間產物通過質子交換平衡產物轉換〕\或酮過量或采用較弱的堿109動力學控制條件通常生成較少取代的烯醇熱力學控制條件通常生成較多取代的烯醇110(4)應用特點酯烴化衍生物的制備腈烴化衍生物的制備111112〔4〕常用試劑優點：①操作簡單，原料易得，收率較高②尤其適用于醛的α-C烴化，用酸做催化劑，防止Aldol縮合③無多烴化產物，只有單烴化產物④不對稱酮進行烴化時，取代產物發生在取代較少的C上113114醇的O-烴化反響，烴化劑為氟硼酸三烷基钅羊鹽氟硼酸三烷基钅羊鹽活性高，可引入有位阻的烷基，并可防止消旋化反響發生，得到構型保持的產物。習題115環丙烷衍生物與甲基鋰反響，然后進一步重排。烯丙位碳原子上的氫較活潑，可參與重排反響。(2)116117118119120121122123鹵代醇在堿性條件下環化反響，是制備環氧乙烷、環氧丙烷及高環醚類化合物的方法，124傅克反響125烯丙位碳原子上的氫較活潑，能與強堿作用生成相應的碳負離子，與親電性烴化劑進行C-烴化反響。126127活性亞甲基發生C-烴化反響，二鹵化物作烴化劑，生成環狀衍生物丙二酸二乙酯和1,2-二溴乙烷反響，得環丙烷1,1-二甲酸乙酯，之后水解，得環丙烷1,1-二甲酸BrCH2CH2Br/t-BuONa/t-BuOH-128鹵代烷和醇發生O-烴化反響，反響在堿性條件下進行。采用極性非質子溶劑〔四氫呋喃THF〕，醇鹽的親核性得到加強，可對反響產生有利影響。129鹵代烷和酚發生O-烴化反響。由于酚的酸性比醇強，所以反響更容易進行。酚羥基易芐基化，將酚置于枯燥的丙酮中，與氯化芐、碘化鉀、碳酸鉀回流，即得到相應的芐醚。PhCH2Cl/MeCO/K2CO3/KI130ZnCl2/△131炔烴的C-烴化反響較大的烴基難以引入，參加格氏試劑促使反響進行132醇的O-烴化反響，鹵代烴為烴化劑，堿性條件下進行133羰基α位發生甲基化反響134HexNH2/

PhOH135〔1〕環丙烷1,1-二甲酸的制備將1L50%NaO