胰島素生理性治療方案張化冰09-3-11Content血糖強(qiáng)化達(dá)標(biāo)的益處胰島素強(qiáng)化治療方案速效胰島素類似物在強(qiáng)化治療中的應(yīng)用來自循證醫(yī)學(xué)的強(qiáng)化治療DIGAMI研究Kumamoto研究DCCT

研究DIGAMI研究620名糖尿病急性心梗

患者：306名患者為胰島素強(qiáng)化治療組：胰島素-葡萄糖輸注24小時(shí)，隨后進(jìn)行胰島素強(qiáng)化治療314名患者為對照組：常規(guī)胰島素治療平均追蹤3.4年(1.6-5.6年)MalmbergK,etal.BMJ,1997DIGAMI研究胰島素強(qiáng)化治療使急性心肌梗塞死亡率下降28%(p=0.011)在以往未接受胰島素治療及心血管病變危險(xiǎn)較低的患者中，使急性心肌梗塞死亡率下降28%(p=0.004)心肌梗塞1年后死亡率下降30%在治療3.5年中，心肌梗塞死亡率下降11%MalmbergK,etal.BMJ,1997胰島素強(qiáng)化治療與死亡率

MalmbergK,etal.BMJ,1997138名患者死亡102名患者死亡Kumamoto

研究

代謝控制與糖尿病視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展(n=110)

OhkuboY,etal.DiabetesResClinPract,1995OhkuboY,etal.DiabetesResClinPract,1995代謝控制與糖尿病腎病的進(jìn)展(n=110)Kumamoto研究OhkuboY,etal.DiabetesResClinPract,1995Kumamoto研究在2型糖尿病患者中，胰島素強(qiáng)化治療

6年后：初級預(yù)防組中：

視網(wǎng)膜病變降低24.3%(p=0.039)糖尿病腎病降低20.3%(p=0.032)二級干預(yù)組中：視網(wǎng)膜病變降低24.8%(p=0.049)糖尿病腎病降低20.%(p=0.044)胰島素強(qiáng)化治療可以使糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生率降低Kumamoto研究OhkuboY,etal.DiabetesResClinPract,1995預(yù)防糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)生及發(fā)展的代謝控制閾值為：

HbA1c小于6.5%空腹血糖小于110mg/dl餐后2小時(shí)血糖小于180mg/dlDCCT研究強(qiáng)化治療的益處強(qiáng)化的監(jiān)測強(qiáng)化的治療有利于血糖控制血壓控制可減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生危險(xiǎn)從循證醫(yī)學(xué)得到的指導(dǎo)

強(qiáng)化血糖控制可以減少糖尿病大血管病變和微血管病變的危險(xiǎn)強(qiáng)化血糖控制越早，血管病變的保護(hù)作用越明顯盡早盡可能地控制血糖達(dá)標(biāo)！Content血糖強(qiáng)化達(dá)標(biāo)的益處胰島素強(qiáng)化治療方案速效胰島素類似物在強(qiáng)化治療中的應(yīng)用時(shí)間0600100014001800220002000600800600400200胰島素分泌

(pmol/min)正常2型糖尿病胰島素分泌模式PolonskyKSetal.NEnglJMed1996;334:7770正常人靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌第一時(shí)相：快速分泌相

細(xì)胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分鐘的潛伏期后,出現(xiàn)快速分泌峰,持續(xù)5-10分鐘后減弱.反映

細(xì)胞儲存顆粒中胰島素的分泌第二時(shí)相：延遲分泌相快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分鐘左右.反映新合成的胰島素及胰島素原等的分泌3002001000020406080時(shí)間(分鐘)血漿胰島素第一時(shí)相第二時(shí)相葡萄糖=7.9mmolpmmol/L2型糖尿病的病理生理:

餐時(shí)早相胰島素分泌缺陷FPG<8mmol/lFPG<12mmol/lFPG12–15mmol/lFPG>18mmol/l正常人0.401.000.800.60平均胰島素(nmol/l)0.200–300306090120150180210240時(shí)間(分鐘)CoatesPAetal.

DiabetesResClinPract1994;26:1772型糖尿病患者fmol/l–60060120180240300服糖后時(shí)間603045血漿胰高糖素–60060120180240300血漿胰島素01202402型糖尿病患者正常人早期胰島素分泌缺陷導(dǎo)致餐后高血糖–600601201802403008內(nèi)源性葡萄糖生成412–60060120180240300服糖后時(shí)間5101520血漿血糖正常人2型糖尿病患者早期胰島素分泌缺陷導(dǎo)致餐后高血糖2型糖尿病胰島素生理性治療方案恢復(fù)早相胰島素分泌模擬正常人生理性胰島素分泌模式目前臨床使用的2型糖尿病

胰島素強(qiáng)化治療方案三餐前注射短效胰島素或速效胰島素類似物＋睡前NPH（basal+bolus)胰島素泵胰島素強(qiáng)化治療適應(yīng)癥主要適應(yīng)癥1型DM妊娠DM2型DM---簡單的胰島素治療方案不能達(dá)到目的時(shí),可強(qiáng)化治療

新診斷的2型DM

口服降糖藥失效的2型DM胰島素泵在臨床上的應(yīng)用

胰島素泵治療適應(yīng)癥（一）1型和重癥2型脆性、難治性HbAlc>7.0%反復(fù)出現(xiàn)低血糖DKA胰島素泵治療適應(yīng)癥（二）為預(yù)防/延緩并發(fā)癥發(fā)生黎明現(xiàn)象胃輕癱孕前及孕婦擇期手術(shù)和應(yīng)激狀態(tài)靈活生活方式胰島素泵用量計(jì)算方法用泵前總量用泵總量基礎(chǔ)量餐前量每小時(shí)基礎(chǔ)量早中晚×75%×50%×50%1/241/31/31/3—80%胰島素強(qiáng)化治療初始劑量的確定按病情輕重估計(jì):全胰切除病人日需要40～50單位；多數(shù)病人可從每日18～24單位。國外主張1型病人按0.5～0.8u/Kg體重,不超過1.0；2型初始劑量按0.3～0.8u/Kg體重胰島素強(qiáng)化治療一日量分配

基礎(chǔ)—餐時(shí)模式早餐多,中餐少,晚餐中量,睡前小RI25~30%RI15~20%RI20~25%NPH20%胰島素泵（CSII）40%持續(xù)低速皮下注射早餐前追加20%,

中餐前和晚餐前各15%

睡前10%(可少量進(jìn)食)胰島素泵治療的基礎(chǔ)率三

個(gè)基礎(chǔ)率

四

–五基礎(chǔ)率0Am-4Am0Am-4Am4Am-9Am4Am-9Am9Am-0Am9Am-5Pm5Pm-8Pm8Pm-0Am胰島素泵治療的范例三個(gè)基礎(chǔ)率

0-3Am0.4(0.6)u/h3-9Am1.0(1.2)u/h9-0Am0.7(0.9)u/h餐前量6u6u6u

全日36u

胰島素強(qiáng)化治療的益處

糖尿病控制水平更好

低血糖的發(fā)生更少

生活質(zhì)量得到更大提高對于新診斷T2DM患者短期胰島素強(qiáng)化可以得到較長的非藥物治療期的血糖穩(wěn)定

高血糖毒性:可以引起β細(xì)胞分泌衰減加重胰島素抵抗高血糖毒性短期得到控制:

恢復(fù)β細(xì)胞分泌功能改善胰島素抵抗

這種強(qiáng)化治療療程要多長？1982年：20個(gè)小時(shí)血糖正常顯著改善2型糖尿病β細(xì)胞的“糖受體”功能。有人給肥胖、GAD（-）DKA病例，用正規(guī)和中效胰島素聯(lián)合多次注射3周和3個(gè)月。使HbA1c從13.5±4.5%降至7.0±1.53%。迅速糾正高血糖治療的第一周，β細(xì)胞功能仍然很差，但是在治療3周后得到改善，然而3個(gè)月后沒有更多的變化。胰島素敏感性無論3周還是3個(gè)月都未得到明顯的改善。

最早嘗試在新診2型糖尿病人進(jìn)行短期胰島素強(qiáng)化治療誘導(dǎo)長期病情緩解的CerasiE等：‘我們并不知道是否必須住院治療，也不知道是否必須用胰島素泵治療，值得強(qiáng)調(diào)的是這種治療的短期性’。

新診斷T2DM患者短期胰島素強(qiáng)化治療后停用胰島素指征

空腹及餐后血糖達(dá)滿意控制水平全日胰島素總量已減少到30u以下空腹血漿C肽＞0.4nmol/L，餐后C肽＞0.8-1.0nmol/L應(yīng)激已消除Content血糖強(qiáng)化達(dá)標(biāo)的益處胰島素強(qiáng)化治療方案速效胰島素類似物在強(qiáng)化治療中的應(yīng)用諾和銳第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)在胰島素泵中使用的胰島素類似物ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp諾和銳?常規(guī)人胰島素迅速解離胰島素類似物

峰值時(shí)間=80–120分峰值時(shí)間=40–50分毛細(xì)血管壁皮下組織諾和銳?可溶性人胰島素

(0.2U/kg)血漿胰島素（mmol/l）葡萄糖輸注率(mg/kgxmin)時(shí)間(minutes)恢復(fù)早相，模擬生理6018030042054060180300420540HeinemannLetal.DiabetMed1996;13:683-4諾和銳更適合在胰島素泵中使用

－結(jié)晶更少*p

0.05在胰島素治療中使用諾和銳或人胰島素結(jié)晶情況的對比0.00.20.40.60.81.01.21.41.6泵池導(dǎo)管Mean(+SD)結(jié)晶情況諾和銳n=19人胰島素n=10**理想的與進(jìn)餐有關(guān)的胰島素治療

010203040506070060009001200150018002100240003000600胰島素

(mU/l)正常胰島素水平(平均值)皮下注射NovoRapid+NPH模擬生理性胰島素分泌進(jìn)餐AdaptedfromPolonskyetal.1988一天的時(shí)刻晚餐NPH早餐午餐血漿胰島素水平一天的時(shí)刻晚餐NPH早餐午餐AdaptedfromHomeetal.1998諾和銳：有效降低餐后高血糖并保持24小時(shí)良好血糖控制（1）諾和銳可溶性人胰島素(mU/l)(pmol/l)600300010020040050002040608010006001200180024000600一天的時(shí)刻血漿血糖(mmol/l)晚餐NPH早餐午餐

AdaptedfromHomeetal.199808101214161806001200180024000600諾和銳：有效降低餐后高血糖并保持24小時(shí)良好血糖控制（2）諾和銳可溶性人胰島素諾和銳能顯著減少夜間嚴(yán)重低血糖事件01.00.5次數(shù)／患者／年72%P=0.001諾和銳可溶性人胰島素S.R.Helleretal.DiabetMed2004;21(7):769–775如何使用諾和銳？采用基礎(chǔ)－餐時(shí)強(qiáng)化治療

010203040506070060009001200150018002100240003000600胰島素

(mU/l)正常胰島素水平(平均值)皮下注射諾和銳

+NPH模擬生理性胰島素分泌進(jìn)餐一天的時(shí)刻晚餐NPH早餐午餐對于直接開始使用諾和銳進(jìn)行胰島素治療的患者建議按照基礎(chǔ)－餐前強(qiáng)化胰島素治療方案使用劑量依患者的病情而定對于從常規(guī)胰島素轉(zhuǎn)換成諾和銳的患者常規(guī)胰島素按1:1轉(zhuǎn)換為諾和銳注射時(shí)間由餐前30分鐘調(diào)整為餐前立即注射NPH胰島素的用量有可能適當(dāng)增加如果NPH用量增加較大，應(yīng)改為早、晚各一次注射適宜人群

1型糖尿病患者血糖控制不佳的2型糖尿病患者老年糖尿病患者使用胰島素泵的患者無法按照醫(yī)囑保證餐前30分鐘注射的患者速效胰島素類似物諾和銳?的優(yōu)點(diǎn)更好的餐后血糖控制，更好的HbA1c控制

低血糖發(fā)生較少

更靈活的生活方式（餐時(shí)注射）在胰島素泵中使用，較普通胰島素對血糖的控制更有效病例男，45，DM8年，170cm，75kg達(dá)美康緩釋片60mgqd+吡格列酮30mgqd（二甲雙胍不耐受）FBG8.82hPG13.2HbA1c8.3%胰島素泵0-30.53-71.07-110.911-170.817-210.921-240.67，6，6uAC30min19.3+20=39.3uNovolinR空腹早后午前午后