現代制藥中的綠色工藝主講人：傅彪

西北師范大學化學化工學院1整理ppt現代制藥中的綠色工藝一.制藥工藝學的研究對象與內容二.現代制藥工業的特點三.制藥工程技術的理解四、現代制藥中的為什么要綠色工藝？五、生產綠色化學品的典型方法〔重點、考點〕六、新高科技綠色工藝技術與藥品〔重點、考點〕七、技術創新推動綠色制藥八、各大跨國藥企獲美國總統綠色化學挑戰獎一覽表(制藥工藝)2整理ppt一.制藥工藝學的研究對象與內容1.化學制藥工藝學研究對象：化學類藥物研究內容：化學藥物的合成原理；工藝路線設計、選擇、評價與中試放大；生產過程的技術和管理；“三廢〞的防治2.中藥制藥工藝學研究對象：中藥、天然藥物研究內容：前處理、提取、別離純化、濃縮、枯燥理論根底是傳統的中醫藥理論3.生物制藥工藝學研究對象：生物技術藥物(多肽、蛋白質、酶、核酸、生物活性代謝產物、天然活性化合物及類似物)研究內容：發酵、前處理、提取、別離純化、濃縮、枯燥3整理ppt二.現代制藥工業的特點1.高度的科學性、技術性現代化的儀器設備〔精密、連續、自動〕；先進的生產技術；高效的管理手段2.分工細致明確、質量標準標準不同工序具有相對固定的人員配置；從藥品的生產到臨床試驗、流通都有嚴格的質量管理標準3.生產過程復雜、品種繁多原輔料種類繁多，僅輔料就有60多種；產品種類繁多；制造過程多反響單元、多反響步驟，且經常幾個反響單元串聯；具有副反響，且反響復雜；溶劑種類多，其中局部是危險品4.生產過程的連續性不同工序間必須協調，符合一定的生產比例；不同工序間在時間上必須統籌安排5.高投入、高產出研發資金投入量大，一些國家僅次于國防科研的資金投入，居其他民用工業之首；高產出和高效益4整理ppt三.制藥工程技術的理解藥物探索藥物臨床研究制藥工程技術藥物產品藥品消費需求

1.制藥工程技術的地位和作用2.科學、技術、工程的區別和聯系〔1〕科學以發現為核心、技術以創造為核心、工程以建造為核心〔2〕科學成果：概念、定律、理論、論文等；技術成果：創造、專利、配方等；工程成果：產品、設施等〔3〕科學活動主體是科學家、技術活動主體是創造家、工程活動主體是企業家、工程師和工人

5整理ppt四、現代制藥中的為什么要綠色工藝？？？

事故悲劇1984年12月2日午夜到3日凌晨，美國聯合碳化公司(UnionCarbide)在印度博帕爾的農藥廠，因管理混亂、操作不當，致使地下儲罐內的劇毒物甲基異氰酸酯因壓力升高而爆炸外泄，造成近兩萬人死亡，20多萬人受害，5萬人失明，受害面積40平方公里，數千頭牲畜被毒死，對環境造成了難以補救的破壞。該事件是迄今為止世界上最嚴重的化學災難，對當時化學界造成巨大震撼。6整理ppt四、現代制藥中的綠色工藝綠色化工工藝：在制造和應用化學產品時應有效利用(最好可再生)原料,消除廢物和防止使用有毒的和危險的試劑和溶劑。而今天的綠色化工是指能夠保護環境的化工工藝技術.它可通過使用自然能源,防止給環境造成負擔、防止排放有害物質.利用太陽能為目的的光觸媒和氫能源的制造和儲藏技術的開發，并考慮節能、節省資源、減少廢棄物排放量。

綠色化學工藝流程7整理ppt五、生產綠色化學品的典型方法〔一〕重新設計少污染或無污染的生產工藝〔二〕優化工藝條件〔三〕改進操作方法〔四〕采用新技術

8整理ppt〔一〕重新設計少污染或無污染的生產工藝1.在重新設計藥品的生產工藝時應盡可能選用無毒或低毒的原輔材料來代替有毒或劇毒的原輔材料，以降低或消除污染物的毒性。氯霉素的合成中，原采用氯化高汞做催化劑制異丙醇鋁，后改用三氯化鋁，減少汞污染氯霉素的合成9整理ppt〔一〕重新設計少污染或無污染的生產工藝2.在重新設計生產工藝時，簡化合成步驟，可以減少污染物的種類和數量，從而減輕處理系統的負擔，有利于環境保護。西他列汀(sitagliptin，)：從不對稱催化氫化到無金屬催化的生物酶工藝。西他列汀10整理ppt西他列汀的第一代合成方法——利用手性輔助合成西他列汀作用：西他列汀是默沙東在2006年獲FDA批準上市的一種降糖藥，是二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑。西他列汀的第一代合成方法工藝使用多步反響才能制備API，其中包括引入基團的保護和脫保護，以及手性胺的定量使用，對催化劑、手性膦配體以及反響條件如溶劑、溫度、壓力、反響時間等工藝要求嚴格，這些都不可防止地增加了試劑種類及溶劑用量，都是違背綠色化學原那么的。

11整理ppt西他列汀的第一代合成方法——利用手性輔助合成多么復雜的過程？？〔五步驟〕12整理ppt西他列汀的第二代合成方法——不對稱催化合成在第二代的合成工藝研究中，成功地拋棄了作為輔助試劑的手性胺的引入和手性誘導，可以直接進行不對稱催化氫化而高選擇地制備光學活性的-氨基酰胺，高度立體選擇性ee值高達98％，并成功實施了工業化生產。為此，默沙東制藥獲得了2006年的美國總統綠色化學挑戰獎?！仓恍枰€步驟〕13整理ppt西他列汀的第三代合成方法——生物酶技術催化合成更加綠色環保的生物酶技術將中間體一步轉變為手性胺，生成的副產物為丙酮。經過改進的轉氨酶與原來的酶相比，轉化率提高了25000倍，可在溫和的條件下有效地進行不對稱復原胺化，高度立體選擇性(ee值99.95％)。這一新穎的生物酶催化反響消除了高壓氫化、貴金屬的使用以及隨后的純化過程，綠色化程度更高，收率提高了10％～13％，而廢物減少了19％。為此，默沙東制藥和Codexis又獲得了2021年的美國總統綠色化學挑戰獎?！矁H僅一個步驟〕14整理ppt〔二〕優化工藝條件化學反響的許多工藝條件，如原料純度，投料比，反響時間，反響溫度，反響壓力，溶劑，pH值等，不僅會影響產品收率，而且也會影響污染物的種類和數量。對化學反響的工藝條件進行優化，獲得最正確工藝條件，是減少或消除污染的一個重要手段。乙酰苯胺的硝化：原工藝要求溶于硫酸中，再加混酸進行硝化。后研究發現，乙酰苯胺硫酸溶液中硫酸濃度已經夠高，混酸中硫酸可以省去。這樣不但節省大量硫酸，而且大大減輕污染物的處理負擔。15整理ppt〔三〕改進操作方法在生產工藝已經確定的前提下，可以從改進操作方法入手，減少或消除污染物的形成。羅氟沙星合成中的對氯硝基苯氟化反響，原工藝采用DMSO做溶劑。而DMSO沸點與對氟硝基苯沸點接近，難以直接用精餾別離，需用水蒸汽蒸餾才能獲得對氟硝基苯，產生廢水。后改用環丁砜做溶劑，反響除無機鹽后，無廢水產生。16整理ppt〔四〕采用新技術使用新技術不僅能顯著提高生產技術水平，而且有時也十分有利于污染物的防治和環境保護。藥物中間體4-氨基吡啶：原工藝用鐵粉復原需大量溶劑醋酸，產生廢水廢渣。現先采用催化加氫復原，簡化工藝操作，消除環境污染。17整理ppt六、新高科技綠色工藝技術與藥品全新的抗生素抗病毒終極方案廉價診斷試紙18整理ppt六、新高科技綠色工藝技術與藥品1.全新的抗生素

設計新型化合物的方法可用來對抗耐藥菌很難想象一個沒有抗生素的世界是什么樣的，不過因為大規模地濫用抗生素，我們正走近這樣的世界。美國疾病控制與預防中心表示，僅在美國，每年就有超過23000人因感染抗生素無法對付的病菌而死亡。英國政府資助的一項研究估計，到2050年，全世界每年會有1000萬人死于耐藥菌。19整理ppt全新的抗生素的合成科學家正苦苦尋找能殺死超級病菌的新藥，例如大環內酯類抗生素〔macrolide〕。大環內酯是抗生素的一大門類，可以治療一般的細菌感染，包括肺炎、鏈球菌性咽炎、耳部和皮膚感染，以及性傳播等疾病。哈佛大學化學和化學生物學教授安德魯?邁爾斯和他的團隊找到了從頭合成大環內酯的方法。為了合成這種化合物，研究人員把大環內酯的結構分解成8個根本模塊，然后以新的形式把它們組合起來，利用不同的組合方式調節其化學性質。邁爾斯團隊在2021年5月發表于?自然?雜志的論文中表示，他們已經合成了超過300種新型化合物。研究人員使用了14種致病細菌進行實驗，發現大多數化合物可以抑制細菌，而且有很多可以殺死耐藥菌株。20整理ppt1.全新的抗生素

該研究團隊已經研究出另外兩類抗生素：林可酰胺類抗生素〔lincosamide〕和氨基糖苷類抗生素〔aminoglycoside〕這類抗生素對革蘭氏陽性菌作用較強，對厭氧菌效果較好。林克酰胺類抗生素能夠與核糖體上的50S核糖體亞基結合，阻止原核翻譯的進行，從而使細菌死亡?？股卮?1整理ppt2.抗病毒終極方案〔2021年新創造技術〕病毒很擅長躲避人造藥物的攻擊，但它們面對罕見基因突變ISG15時卻很無力。帶有這個突變的人能更好地抵御大多數可以感染人類的病毒——但每1000萬人里只有不到1人攜帶這一突變。該怎么辦呢？抗病毒終極方案〔2021年新創造技術〕22整理ppt2.抗病毒終極方案〔2021年新創造技術〕方案一：西奈山伊坎醫學院的杜贊?博古諾維奇〔DusanBogunovic〕認為，可以模擬這一突變來研發藥物。如果他想得沒錯，他找到一種可以臨時對抗所有病毒的藥物，讓人不會因感染病毒而生病。而在服藥期間接觸的病毒，病人還會對它們產生終身免疫力〔如果病毒沒有像流感病毒那樣發生突變〕。方案二：美國博古諾維奇團隊為了研究突變抑制病毒的機理，并找出模擬這一突變的藥物，找到了6個攜帶這一突變的人做實驗。研究團隊為他們的基因組測序，別離了他們的血液和皮膚細胞。研究人員讓這些細胞接觸多種病毒，包括寨卡病毒、流感病毒和皰疹病毒，24小時后，這些細胞里的病毒數量比正常細胞要低幾個數量級。23整理ppt3.廉價診斷試紙一個發著高燒的病人來到了非洲農村的一家診所。診斷結果可能是從輕度傷寒到埃博拉的任何一種疾病。即使這家診所有驗血設施，也需要幾天時間才能獲得結果。

那么醫生該怎么辦呢？是開抗生素處方還是要求隔離病人？廉價診斷試紙

對埃博拉、肺結核等疾病的廉價快速的篩查方法，可以挽救偏遠貧窮地區病人的生命，這些測試只需要幾美元，使用前也都不需要特殊訓練。24整理ppt3.廉價診斷試紙非營利機構DiagnosticsForAll正在等待監管機構批準他們在非洲使用肝功能血檢測試。比爾及梅琳達?蓋茨基金會資助的高智創造〔IntellectualVentures，位于美國華盛頓州〕，正在研究超敏感瘧疾測試和結核診斷尿檢工具。華盛頓大學的生物工程教授保羅?耶格爾〔PaulYager〕也在研發一套檢測血液中埃博拉病毒蛋白的工具。這些診斷工具的核心是試紙，上面蝕刻或覆蓋了可以別離、濃縮和混合液體的結構。紙本身就可以吸收血液和尿樣等液體，所以樣本可以不依賴外力就流過檢測設備。試紙上的結構可以引導液體稀釋，并發生識別病原體或疾病標記物所需的化學反響。診斷試紙25整理ppt七、技術創新推動綠色制藥

第77屆原料藥會期間，在“2021〔第六屆〕中國國際工業生物技術大會〞等以環保節能為主題的專題研討會上，國內外環保技術公司攜帶各自的環保新技術悉數亮相，吸引了制藥企業的目光。這些技術包括環保集成蒸發脫鹽技術、高效脫氫技術和高級氧化技術、MVR蒸發器在治理制藥廢水中的應用、VTU高級氧化作用技術等。26整理ppt八、各大跨國藥企獲美國總統綠色化學挑戰獎一覽表(制藥工藝)1999生物催化法生產抗痙攣候選藥物LY3001642000有效生產抗病毒藥物更昔洛韋ganciclovir2002重新設計并實施綠色工藝生產舍取林Sertraline2004開展紫杉醇的綠色合成法paclitaxel2005重新設計并實施環保新工藝生產阿瑞吡坦aprepitant2006新穎綠色新工藝生產糖尿病新藥