線粒體醫學

內容提要線粒體概論：早期研究、起源、分布、結構線粒體生理：代謝、蛋白輸入、凋亡線粒體遺傳：遺傳系統、突變、母系遺傳線粒體醫學：電鏡病理、分子病例、衰老1.線粒體概論線粒體是真核細胞內由雙層膜包被的產能細胞器，占細胞質量的1/5以上。線粒體擁有獨特的基因組及復制、轉錄和翻譯系統。線粒體敏感而多變，隨細胞的類型和狀態不同而有復雜的動態變化。線粒體是生命活力之源，與生老病死密切相關，其研究已進入大多數醫學領域，正在形成線粒體醫學。Mitochondria1.1早期研究1850s已觀察到線粒體，被描述為細胞中的線和粒。1888，Kollicker分離肌線粒體，認為線粒體有脂質膜。1890，Altman猜測線粒體（bioplast）是胞內的菌樣克隆，是自治的基本生命單元。1897，Benda命名mitochondrion，沿用至今。1940s應用離心和電鏡發現脂肪酸氧化、三羧酸循環、ATP合成都位于線粒體。1961，Mitchell提出ATP合成的化學滲透假說。1963，NassM和NassS發現線粒體DNA。1981，劍橋大學Anderson等完成人線粒體基因組測序。Krebs和Mitchell1.2線粒體的起源與進化細菌沒有線粒體，也沒有核、內質網、高爾基體等膜性細胞器以及細胞骨架。15-20億年前，兩個細菌的一次內共生，產生了第一個真核細胞。線粒體祖先菌帶來有氧呼吸，同時也帶來ROS和細胞凋亡。一次內共生假說已經得到廣泛認同。大量事實基本上否定了多次內共生假說、自發起源假說和其他可能性。不同真核進化支的線粒體有很大差異，少數真核細胞只有氫體或線體，是特殊條件下線粒體退化的產物。立克次體1.3線粒體的形態和分布線粒體形態多樣，通常為1微米左右，與細菌相當。人體細胞的線粒體數量差異很大，常為數百，肝細胞有上千個，卵細胞可有二十萬個。線粒體聚集于需能較多的部位，常與脂滴結合，遷移和定位于微管有關。肌線粒體較大，精子線粒體環繞鞭毛軸。動物細胞中的線粒體線粒體分布1.4線粒體的結構電鏡下可見，線粒體是由外膜和內膜套疊而成的膜囊結構，內有兩個封閉空間：膜間隙和基質。外膜光滑，有孔蛋白和轉運酶，以及單胺氧化酶等特殊酶類，可進行脂類合成和代謝物初步氧化。膜間隙含有腺苷酸激酶、細胞色素c和凋亡因子，參與ADP合成、電子傳遞和凋亡調控。內膜折疊形成嵴，內表面有上萬個基粒，是ATP合酶復合體。內膜上還有呼吸鏈復合體?；|含有多種代謝酶類，還有mtDNA及其復制、轉錄和翻譯系統。線粒體的基本結構2.線粒體生理線粒體生理主要依靠1500多種輸入蛋白。線粒體是營養物質最終徹底氧化分解的場所，是細胞能量轉換和ATP輸出的中心。線粒體還是合成嘧啶、血紅素、鐵硫簇等的場所。線粒體與細胞代謝、免疫、老化、凋亡、自噬等的信號途徑密切相關。2.1線粒體蛋白的輸入核編碼的1500多種線粒體蛋白帶有N端導肽，在胞質合成后可由Hsp70運送至線粒體。轉位蛋白復合體以beta筒跨膜，內外膜對接形成通道。進入線粒體的蛋白質在更多信號的引導下進入基質、膜間腔、內膜或外膜。基質蛋白的輸入膜間蛋白的輸入（Cytb2）2.2線粒體與代謝線粒體對代謝的主要貢獻在于從丙酮酸開始的高效有氧ATP合成，即乙酰輔酶A生成、三羧酸循環、電子傳遞偶聯氧化磷酸化。線粒體代謝還包括脂肪酸β氧化、血紅素合成、類固醇生成、鐵硫簇組裝、糖異生、生酮作用、參與鈣流、氨基酸代謝和核苷酸代謝。線粒體還參與應答細胞內外的一系列擾動，如氧化損傷和病原侵害，以修復分子損傷和重建代謝穩態。自由基是呼吸鏈的正常副產品，主要來自復合體I和III。線粒體已進化出多種對策,以控制和修復自由基損傷。能量代謝丙酮酸脫氫酶系乙酰輔酶A和NAD三羧酸循環有氧呼吸呼吸鏈復合體電子傳遞鏈呼吸鏈復合體ATP合成酶復合體2.3線粒體與信號轉導線粒體已經從細胞內的寄生者演化為細胞代謝、應激和死亡的關鍵調控者。線粒體通過動態行為、外膜功能和產物變化（如ATP和ROS），在細胞死亡、抗病毒、抗炎、自噬等信導途徑中發揮重要作用。線粒體是能量狀態的燈塔，NAD:NADH、AMP:ATP及乙酰輔酶A濃度都是線粒體活性狀態的信號。呼吸鏈蛋白、轉位蛋白、凋亡誘導因子等參與調控多種生理和病理過程。最近發現，線粒體Sirt3、4、5可感應乙酰輔酶A等的濃度，反饋調控線粒體蛋白的乙酰化水平。線粒體吞噬和細胞死亡線粒體與免疫線粒體ATP進入血液3.線粒體遺傳線粒體DNA是遺傳系統極度簡化的杰作。僅16.5kb的人mtDNA僅編碼2種rRNA、22種tRNA和13種肽。線粒體遺傳特點：半自主性、高突變率、遺傳密碼特殊、母系遺傳、遺傳瓶頸、閾值效應、累加效應。線粒體擁有特有的DNA聚合酶、RNA聚合酶和核糖體。使用簡化版遺傳密碼表，因類群而異，通常沒有1度和3度簡并密碼子，有4個終止密碼子。線粒體DNA是嚴格母系遺傳。精子線粒體不能進入卵子，即使偶爾進入，也會被降解。因此，動物體的mtDNA只來源于卵細胞。3.1線粒體基因組人核-質基因組比較nuDNAmtDNA核/質形態線形，24種環形，1種序列長度32億1.6萬20萬倍重復順序50%0.5%100倍單細胞拷貝2萬級1/萬倍基因數3萬37800倍內含子眾多無基因間距很長極短轉錄單順反子多順反子3.2線粒體DNA突變線粒體DNA的突變率是核DNA的10倍以上，隨年齡不斷積累。機體對突變的mtDNA有多種分選和降解機制。大腦和肌肉等高耗能組織中線粒體數量豐富。如果突變mtDNA的比例增多，易引起多種神經肌肉疾病，如疲勞、偏頭痛、視力喪失、肌無力、心臟問題和鍛煉不耐受。線粒體DNA突變是生物短期進化的重要動力。線粒體遺傳病3.3母系遺傳Mitomap3.4線粒體增減分裂和融合線粒體分裂4.線粒體醫學線粒體異常與遺傳異質的眾多疾病相關聯，累及各種器官系統，各個年齡段，幾乎覆蓋整個醫學領域。線粒體與自由基損傷、細胞死亡、衰老、代謝病、神經肌肉退行、心血管病、創傷、腫瘤、肥胖、糖尿病等的關系已成為研究熱點。線粒體失調與氧化損傷、代謝病和老年病密切相關，天然線粒體營養素和藥物可有效發揮預防和治療作用。線粒體保留的少量細菌和病毒祖先成分對抗生素敏感（如線粒體翻譯對氨基糖甙類和四環素敏感）。線粒體與運動、營養和藥物的更多關系還有待深入研究。4.1電鏡病理細胞線粒體過多導致病態。腫瘤細胞以無氧代謝為主，線粒體減少。線粒體失調表現為腫脹、融合、巨大線粒體等。線粒體代謝異常可出現脂肪、糖原等的顆粒和結晶。嵴異常：長嵴、板結、同心嵴、鞘、環狀、絮狀退化。Toomanymitochondria ToofewmitochondriaEnlargedinheart EnlargedinliverAbnormalcristae線粒體內脂滴糖原沉著4.2分子病例復合體I異常導致成年Leber視神經病或嬰兒腦壞死，前者與復合體I的FeS中心至泛醌的電子傳遞障礙有關。mtDNA聚合酶突變導致幼年肝病、青少年癲癇或成年共濟失調。線粒體丙氨酰tRNA合酶缺陷導致心肌病、腦白質病、卵巢異常或耳聾。ATPase6的T8993C/G突變，低負載時導致視網膜色素病變、共濟失調或成年神經病，高負載時導