腦運動與非軀體性活動關系的研究進展

一般來說，小腦是皮層下的運動調節中心。在過去的10年研究中，不僅具有經典的身體運動調節功能，還可以參與身體的非體活動調節，這在身體某些高級神經活動和身體-內臟功能的整合中起著重要作用。小腦參與調節的非軀體性活動包括學習、記憶、認知、語言、內臟活動等諸多方面,本文僅就其參與內臟活動調節的研究進展作扼要綜述。1腦梗死超早期神經元直接映射胃腸活動由中樞神經系統的多個部分參與調控。除下丘腦、腦干及一些皮層結構之外,作為軀體運動調節中樞的小腦也參與對胃腸功能的調節。上世紀70年代對貓的一些研究發現,切除小腦的某些部分可引起胃潰瘍,而切除包括小節在內的部分小腦可消除由運動引起的惡心癥狀(motionsickness);并且,小腦頂核(fastigialnucleus)可以通過調節交感和迷走神經的電活動增強或抑制胃及十二指腸的運動。較近的行為學研究進一步揭示小腦參與對攝食活動的調節,例如:毀損小腦皮層可引起動物攝食行為變化、營養利用障礙和體重降低。這些意料之外的發現促使人們開始研究小腦參與上述內臟活動調節的神經通路及其機制。近十年來神經解剖學研究的一個重要進展,是揭示了小腦與下丘腦之間存在著雙向、直接的纖維聯系,即小腦-下丘腦投射(cerebellohypothalamicprojections)和下丘腦-小腦投射(hypothalamocerebellarprojections),從而構成小腦-下丘腦神經環路(Fig1)。其中,小腦-下丘腦直接投射起源于小腦的三個深部核團(頂核、間位核和齒狀核),上行投射到下丘腦的外側區、背側區、后側區、腹內側核、背內側核和室旁核等處,而這些下丘腦核團也相應地發出直接纖維投射到小腦皮層和三個小腦深部核團(下丘腦-小腦直接投射)。新近的電生理學研究證明,小腦和下丘腦可以通過這種相互的投射影響對方神經元的活動。由于下丘腦是調節內臟活動的高級中樞,因此推測小腦很可能通過這一雙向、直接的神經環路參與胃腸活動、攝食活動及其他內臟活動的調節。我們先前的工作發現,電刺激貓或大鼠的小腦頂核和間位核(interposednucleus)可影響下丘腦外側區(lateralhypothalamicarea,LHA)、下丘腦腹內側核(ventromedialhypothalamicnucleus,VMN)和下丘腦室旁核(溫云卿等、朱景寧等,待發表資料)神經元的電活動,并且頂核和間位核到下丘腦外側區和室旁核的這種聯系主要為單突觸。我們又進一步觀察到,在受小腦頂核和間位核傳入影響的LHA與VMN神經元中有一些是血糖敏感神經元。而Min等和Katafuchi等在大鼠上也獲得了與我們類似的實驗結果。由于LHA與VMN中的血糖敏感神經元對動物攝食活動的調節起重要的作用,而其中的非血糖敏感神經元又與動物的找水和覓食動機的形成有關,因而上述的實驗結果提示小腦可以通過小腦-下丘腦投射影響LHA及VMN中血糖敏感神經元和非血糖敏感神經元的活動,從而參與動物攝食行為的調節和攝食動機的形成。我們最近對大鼠的研究還表明,小腦頂核的傳入與胃迷走神經的傳入可在LHA中的同一個血糖敏感神經元上發生會聚。已經知道,迷走神經是腸神經-腦軸中主要的神經解剖學基礎,它可將與攝食相關的多種胃腸道信息,如胃腸腔的擴張和收縮、腸腔內容物的化學成分性質,以及由十二指腸內的食糜刺激釋放的胃腸激素和神經遞質信息傳入下丘腦(主要是LHA,VMN,室旁核)。因此,這一發現進一步說明小腦可以通過小腦-下丘腦投射在機體的軀體-內臟反應整合中發揮重要作用。隨著神經影像學和腦成像技術的發展,小腦參與攝食活動調節的推斷在人受試者活體腦上得到了進一步的證實。最近的三維磁共振成像(MRI)研究顯示,饑餓將引起下丘腦及小腦第Ⅴ小葉雙側旁蚓部等腦區的激活。應用功能性磁共振成像(fMRI)技術,Liu等發現受試者在攝入葡萄糖之后,小腦以及大腦皮層的輔助運動區、軀體感覺區、扣帶回和眶前區被立即激活,而這些反應卻與由進食引起的吞咽動作無關。此外,Parsons等還發現,靜脈注射高張生理鹽水引起口渴后,受試者小腦的頂核、前葉和后葉的蚓部及旁蚓部均被激活,這一與吞咽動作無關的反應提示小腦亦與找水活動的調節相關。2小腦對心血管活動的調節2.1頂核生物測定和頂核降壓反應電刺激小腦頂核可有效地升高動脈血壓,這一現象被稱為頂核升壓反應(fastigialpressorresponse)。對頂核施以一持續性串脈沖刺激(持續約10s),1~2s內動物的動脈血壓即呈階梯式地升高,這一反應可隨刺激的延續而持續;當刺激終止后,動脈血壓即迅速逐步回落。我們最近的研究揭示,持續性串脈沖刺激是引起頂核升壓反應的基本條件,而短暫的雙脈沖刺激(0.4ms,100Hz,0.1mA,刺激重復間隔15s)則不能引起這一反應,說明頂核升壓反應是一個神經環路的募集性反應。頂核升壓反應廣泛地存在于貓、鼠、兔、狗、猴和人中,但伴隨頂核升壓反應發生的心率變化在不同種屬的動物上則不盡相同,有的表現為心搏加速,有的則表現為心搏減慢。對頂核不同位點的刺激發現,引起升壓反應的神經元集中于該核團的喙端腹外側區域,現在認為這一反應中動脈血壓的升高是由交感神經系統介導的,是脊髓節前交感神經元選擇性激活導致外周阻力增高的結果。在貓,頂核升壓反應還伴有腸系膜、腎和股動脈等處血管阻力的增高和血流量的降低。我們新近的研究表明,電刺激小腦頂核和間位核,在引起大鼠動脈血壓升高的同時還伴有下丘腦室旁核中壓力感受性反射敏感神經元活動的增加,提示上文所述的小腦-下丘腦直接投射通路可能亦與頂核升壓反應及心血管活動的調節相關(溫云卿等,待發表資料)。與電刺激相反,微電泳L-谷氨酸或其他興奮性氨基酸至頂核則不能引起動脈血壓的升高。Chida等發現,注入L-谷氨酸或其穩定類似物(如高半胱氨酸或海人藻酸)可劑量依賴且位點特異地引起大鼠動脈血壓及心率的下降,即產生頂核降壓反應(fastigialdepressorresponse)。用興奮性毒素選擇性損毀頂核神經元后,這一化學刺激因素誘導的降壓反應隨之消失,但升壓反應仍可持續?；谏鲜霈F象的發現,考慮到電刺激小腦頂核不僅興奮核團神經元,還可能同時興奮投射至頂核的傳入神經纖維末梢、穿越頂核的路過神經纖維或鄰近頂核的神經纖維,因此有作者認為頂核升壓反應與頂核降壓反應具有不同的發生機制,即升壓反應由支配和/或穿越頂核的軸突的興奮引起,而降壓反應則由頂核自身神經元的興奮引起。另外,由于頂核升壓反應在損毀頂核神經元或慢性切除小腦皮層中線區后仍然可以出現,有作者進一步推測頂核升壓反應是由那些支配小腦的腦干神經纖維的逆行興奮所引起,而電刺激頂核盡管同時也興奮該核團的神經元,但結果可能是升壓反應占優勢而壓制了交感抑制性反應。除小腦頂核外,小腦蚓部的小結與小舌外側部也接受心血管及前庭信號的傳入。在麻醉的兔上,對這些區域的電刺激可抑制腎交感神經活動并引起血壓下降;而在未麻醉、去大腦兔上的研究則表明,當頭部位置與軀體姿勢發生改變時,這些區域也對心血管活動的調控發揮重要作用。新近的研究還揭示,雖然小結與小舌均可介導上述前庭-心血管反應,但它們實際上發揮不同的調節作用。損毀小舌將削弱動物在昂首60o過程中的心率加速反應,而損毀小結卻導致該心率反應增強。并且,切斷前庭傳入且損毀小舌(但不損毀小結)的動物,與雙側切除迷路而小腦完整的動物相比,其直立體位時的低血壓反應要嚴重得多。此外,兔小腦第VIIa小葉內側蚓部皮層可接受同側迷走神經的傳入,這些纖維源自肺部的一些牽張感受器和/或心臟中的感受器,穿過孤束核或其他腦干核團,經下橄欖核發出的爬行纖維投射至小腦,提示小腦皮層的這一區域也參與了心血管和呼吸活動的調節。2.2延髓腦梗死超早期溶血反應mcvaDoba和Reis于1972年首先觀察到,電刺激小腦頂核不僅可引起軀體血管收縮和導致大多數內臟或體循環器官血管床內的局部血流量降低,還可同時增加頸總動脈的血流量并增強大腦皮層的供氧作用(oxygenation)。這一現象提示,刺激小腦頂核可增加局部腦血流量,從而調節腦循環。然而,這一反應的時程卻與上述頂核升壓反應的時程大相徑庭。激光多普勒流量計的檢測結果揭示,這種局部腦血流量的增加為一漸進的過程,而頂核刺激仍在持續時血流量就開始下降,恢復過程長達數分鐘。事實上,刺激小腦頂核將引起整個中樞神經系統(包括脊髓)血流量的增加,但各處的增加并不均衡。中樞血流量增幅最大的腦區為大腦皮層(近200%),其中特別是額葉皮層,而大腦白質的變化最小?，F有證據表明,延髓腦血管舒張區(medullarycerebrovasodilatorarea,MCVA)與喙端腹外側延髓(rostralventrolateralmedulla,RVLM)是介導由小腦頂核引起的體循環和腦循環反應中的重要中繼核團。MCVA位于延髓網狀結構腹側,可介導RVLM中網狀脊髓神經元刺激和頂核刺激所引起的局部腦血流量的增高和大腦皮層腦電波的同步化,是聯系小腦和延髓中局部腦血流量調節中樞與腦干和皮層中內臟中樞的重要結構。雙側損毀MCVA,RVLM或其鄰近核團均可導致電刺激及化學刺激頂核所引起的血管反應消失。此外,RVLM神經元本身即為O2感受器,可由氰化物、腦缺氧和/或腦缺血直接興奮。這一發現提示小腦還可能通過調節腦的血液循環,參與由腦缺氧及腦缺血引起的神經保護反應。目前,介導頂核、MCVA及RVLM調節血管反應的完整通路仍不清楚。已知切除小腦皮層并損毀頂核后,頂核升壓反應及局部腦血流量的變化仍可持續,基于腦干中一些內臟性核團與小腦間存在的纖維聯系,有作者推測這一反應可能是由支配小腦的腦干神經元軸突興奮所介導。由于RVLM并非由頂核直接支配,因此,腦血管的舒張很可能是投射至小腦的同一腦干神經元側枝興奮RVLM的結果。已有解剖學證據表明,一些腦干核團、臂旁核、腦橋腳核(pedunculopontinenucleus)、導水管周圍灰質、丘腦髓板內核團以及一些下丘腦核團均有神經元支配頂核和RVLM。此外,從局部腦血流量增高的廣泛性推測,由RVLM發出的皮層傳入纖維應呈散在性分布,一些可能參與這一效應的中繼核團包括:中線-丘腦髓板內核復合體(midline-intralaminarthalamiccomplex)、下丘腦外側區/未定帶復合體(lateralhypothalamus/zonaincertacomplex)、基底前腦和小腦-下丘腦投射。3呼吸的實時調節與心理反應小腦的三個區域,頂核、小結-小舌以及小腦前葉可以調節由化學和機械刺激引起的呼吸反應。迷走神經在呼吸調節中發揮重要作用,吸氣時施以肺擴張以激活迷走有髓鞘纖維,或通過頸靜脈給辣椒素(capsaicin)進入肺循環以激活迷走無髓鞘C類纖維,都可導致吸氣末的呼吸暫停。迷走神經傳入纖維與小腦間的功能性聯系早已有所揭示,例如當刺激由戊巴比妥鈉麻醉的貓頸部迷走神經時,可在小腦前葉觀察到誘發電位。神經解剖學研究則證明,注射辣根過氧化物酶至貓小腦皮層和小腦核團的不同部分,可觀察到迷走神經核至頂核的投射,這可能是小腦參與呼吸調節的形態學基礎之一。最近的研究發現,小腦(特別是小腦頂核)在呼吸的定時調節(timingregulation)中發揮重要作用。在麻醉的貓上,隨著刺激位點和刺激頻率的變化,電刺激頂核可對呼吸產生興奮或抑制效應,主要表現為吸氣或呼氣的提前終止;對長達幾個呼吸周期的持續頂核刺激也可引起呼吸暫?；蛭鼩?呼氣的提前終止。因此,刺激頂核實際上可獲得與刺激迷走傳入神經同樣的效果,即終止吸氣并導致呼吸暫停。這一反應主要由迷走無髓鞘C類纖維介導,接受頂核單突觸傳入的延髓巨細胞核(medullarygigantocellularnucleus)在其中發揮了不可缺少的作用。研究還表明,電刺激頂核對呼吸活動的調節主要表現為呼吸頻率的增加,同時還伴有頂核升壓反應;而電刺激小腦的另外兩個核團間位核和齒狀核則對呼吸活動無甚影響。經苯氧芐胺預處理或施以小于2s的瞬時刺激以阻斷頂核升壓反應后,由頂核介導的呼吸反應仍可持續,提示這一調控是獨立于心血管調節之外的過程。此外,微注射乙酰唑胺(一種碳酸酐酶抑制劑)入大鼠喙側頂核以提高該亞核中的CO2/H+水平,將易化呼吸傳出,提示喙側頂核中的神經元可能存在通氣化學感受性(ventilatorychemoreception),包括CO2感受性和O2感受性。注射狂犬病病毒(rabiesvirus)于小鼠呼吸肌標記呼吸運動神經元和跨神經元地標記中樞神經系統中的中間神經元,發現小腦頂核神經元和小腦皮層顆粒細胞被標記,提示這些小腦神經元可能通過影響延髓呼吸神經元的活動而調制呼吸傳出;下丘腦外側區、前區及未定帶亦發現少量被標記的神經元,表明可能與自主功能的二級神經元發生聯系,參與自主性反應與行為性反應的整合。此外,孤束核內側部、外側巨細胞旁核(lateralparagigantocellularnucleus)、中縫隱核(rapheobscurusnucleus)及臂旁核內側部中也存在大量標記胞體,這些區域大多與上述調控心血管及其他自主功能的區域相一致,提示小腦可能與這些區域一同參與復雜行為反應中呼吸、心血管及其他自主活動的整合。4腦-內臟結構的調節本文所綜述的新近研究支持并進一步完善了早在20世紀前葉就提出的一個假設,即小腦參與了許多神經系統的功能,而