惡性腫瘤臨床用藥AntineoplasticDrugs第一節腫瘤化學治療概述惡性腫瘤：死亡率排名第二兒童腫瘤發病率在逐漸升高。在5-10歲兒童中，惡性腫瘤在造成死亡病種中排名第一位。提高腫瘤防治水平和尋找治療腫瘤的新方法已成為現代醫學所面臨的最大挑戰。

惡性腫瘤:人類死亡的元兇現代醫學面臨的重要挑戰之一良性惡性腫瘤(tumor)Carcinoma癌Sarcoma肉瘤Leukemia白血病癌癥(cancer)惡性腫瘤的臨床表現：1.局部表現＊腫塊＊疼痛＊潰瘍＊出血＊梗阻2.全身表現惡性腫瘤的致病因素：外界因素（1）化學因素（2）物理因素（3）生物因素2.內在因素（1）遺傳因素（2）免疫因素（3）內分泌因素Cancer發現了細胞周期的關鍵分子調節機制——1.LelandHartwell(1939-,USA);2.PaulNurse(1949-,UK);3.TimothyHunt(1943-,UK)1232001年Nobel生理學或醫學獎獲得者細胞周期控制點學說（checkpoint）chemicalphysicalvirustumorsuppressorgeneOncogene+-Genes增殖基因被開啟或激活抑癌及分化基因被關閉或抑制無限增殖狀態Dr.Folkman’sWar:AngiogenesisandthestruggletodefeatcancerInhibitingtheformationofbloodvesselsAngiogenesis:Cancercells—growthfactors—endothelialcells—formnewvessels惡性腫瘤的傳統治療方法

?手術

?放療

?化療（藥物治療）

?(中醫治療)抗腫瘤藥物的發展及分類里程碑

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1940s鹽酸氮芥治療淋巴瘤

1950s環磷酰胺、氟尿嘧啶

1970s順鉑、阿霉素

1990s紫杉類、拓撲異構酶抑制劑

2000s靶向治療

----------------------------------------------人類用藥治療惡性腫瘤已有數千年歷史，先后篩選了50～60萬種藥物，現在臨床有用的藥物有50余種，是手術治療與放射療法的合理補充惡性腫瘤化療史化療適應證：

?造血系統惡性腫瘤：白血病、多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤

?某些化療效果好的實體瘤：皮膚癌、絨癌、惡性葡萄胎、睪丸癌、小細胞肺癌

?實體瘤術后或放療后的鞏固治療，或有復發和播散者

?實體瘤已有廣泛轉移，不適于手術或放療者?臨床上某些較為局限性的腫瘤，手術或放療有一定難度，先化療縮小腫瘤體積，減少切除的范圍某些化療藥物可增加放療療效，二者合用可產生協同作用，如順鉑、紫杉醇等（一）根據化學結構和來源分類1.烷化劑類：氮芥、白消安等2.抗代謝藥：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶等3.抗腫瘤抗生素：多柔比星、放線菌素等4.抗腫瘤植物藥：長春新堿、紫杉醇等5.激素類：可的松、波尼松等6.鉑類配合物及其他作用于DNA的藥物：順鉑等7.生物反應調節劑：酪氨酸激酶抑制劑等干擾核酸生物合成影響DNA結構與功能干擾轉錄過程和阻止RNA合成干擾蛋白質合成與功能調節激素平衡（二）抗腫瘤作用的生物化學機制（三）根據細胞增殖周期的藥物分類1.周期非特異性藥物(CCNSA)：殺增殖周期各期細胞及G0期細胞，如：多數烷化劑、多數抗癌抗生素、氮芥、絲裂霉素等2.周期特異藥物（CCSA）：對增殖周期某期有較強作用，對G0期細胞不敏感，如：抗代謝藥：S期長春堿類：M期細胞增殖周期分為四期腫瘤細胞的增殖動力學SDNA合成期G2分裂前期M分裂期無增殖力細胞G0靜止期G1合成前期第二節惡性腫瘤的藥物治療原則化療的兩大障礙?毒性反應?耐藥性一、毒性反應

1.近期毒性（1）共有反應（早）

?骨髓抑制：除激素類、博來霉素、門冬酰胺酶外

?消化道反應：惡心、嘔吐

?脫發（2）特有反應（晚）心臟毒性：柔紅霉素、多柔比星、三尖杉酯堿呼吸系統毒性：博來霉素、白消安、CTX肝臟毒性：MTX、羥基脲、CTX、鬼臼毒素類腎和膀胱毒性：CTX、順鉑神經毒性：長春新堿、紫杉醇、門冬酰胺酶過敏反應：博來霉素、門冬酰胺酶、紫杉醇2.遠期毒性

?第二原發性惡性腫瘤

?不育和致畸二、耐藥性?天然耐藥性(naturalresistance)?獲得性耐藥性(acquiredresistance)?多藥耐藥性(multidrugresistance,MDR）多藥耐藥性（multidrugresistance,MDR）腫瘤細胞對一種抗腫瘤藥物產生耐藥性的同時，對其他結構和機制不同的藥物也產生耐藥性，即MDR。也叫多向耐藥性。三、聯合應用抗腫瘤藥物目的：1.↑抗瘤效果2.↓藥物毒副作用3.↓耐藥瘤株產生原則1.從抗腫瘤藥物的抗瘤機制進行設計聯合應用作用不同緩解的抗腫瘤藥物，可增強療效，如烷化劑加抗代謝藥物等。2.從減低藥物的毒性出發設計不同毒性的藥物聯合使用，可望降低毒性，避免不良反應的疊加，提高療效。如潑尼松、長春新堿的骨髓抑制作用較小，與骨髓抑制毒性大的藥物聯合使用，可減少骨髓抑制作用，提高療效。3.從抗瘤譜進行設計根據抗瘤譜的不同來選擇藥物。胃腸道腺癌宜用氟尿嘧啶、塞替派、環磷酰胺、絲裂霉素等；鱗癌可用博來霉素、硝卡芥（消瘤芥）、甲氨蝶呤等；肉瘤可用環磷酰胺、順鉑、多柔比星等。4.給藥方法設計無論是聯合用藥還是單藥治療，一般使用機體所能耐受的最大劑量原因：

--有利于大量殺滅瘤細胞，減少耐藥性發生；

--有利于機體正常組織的迅速恢復。某些藥物聯合應用時，給藥順序和間隔時間可能會對其療效和毒性產生影響。比如：

1)甲氨蝶呤與順鉑聯合應用時，如先用順鉑治療，順鉑造成的腎損害可使甲氨蝶呤的清除率下降，增加甲氨蝶呤中毒的危險。

2)甲氨蝶呤與氟尿嘧啶聯合應用時，如與氟尿嘧啶同用，或先用氟尿嘧啶后用甲氨蝶呤，均可產生拮抗作用；但如先用甲氨蝶呤，4～6小時后再用氟尿嘧啶則可產生協同作用。

3)甲氨蝶呤與左旋門冬酰胺酶同用也可導致減效，但于甲氨蝶呤用藥后24小時給左旋門冬酰胺酶，或用左旋門冬酰胺酶10日后給予甲氨蝶呤，則可增效并減少對胃腸道和骨髓的毒性作用。

4)異環磷酰胺與順鉑合用時，如先用順鉑，由于對腎小管的損害作用，可降低異環磷酰胺的腎排泄而使其毒性增加，同時可陣低尿路保護藥美司鈉（巰乙磺酸鈉）在腎臟的轉化，降低其保護作用。5.從細胞增殖動力學出發進行設計-將作用于不同時相的藥物合用，在不同環節上殺滅腫瘤；-交替應用周期非特異性藥物和周期特異性藥物。1.招募作用：設計細胞周期非特異性藥物和細胞周期特異性藥物的序貫使用方法，招募更多的Go期細胞進入增殖周期，以增加殺滅腫瘤細胞的數量。策略：增長緩慢的實體瘤，其Go期細胞較多，一般先用周期非特異性藥物，殺滅增殖期及部分Go期細胞，使瘤體縮小而驅動G。期細胞進入增殖周期。繼用周期特異性藥物殺之。相反，對生長比率高的腫瘤如急性白血病，處于增殖期的細胞比較多，則先用殺滅s期或M期的周期特異性藥物，使大量處于增值周期的瘤細胞被殺滅，以后再用周期非特異性藥物殺滅其他各期細胞，待Go期細胞進入增殖周期時，可重復上述療程。此外，瘤細胞群中的細胞往往處于不同時期，若將作用于不同時期的藥物聯合應用，還可收到各藥分別打擊各期細胞的效果。2.同步化作用：是一種特殊的序貫療法。即先用細胞周期特異性藥物將腫瘤細胞阻滯于某時期，待藥物作用消失后，腫瘤細胞即同步化進入下一時相，再使用作用于后一時相的藥物。先使用對S期（DNA合成期）細胞有作用的藥物，是腫瘤細胞齊聚于G1期（DNA合成前期），然后應用作用于G1期的藥物，可使療效提高。第三節常用的抗惡性腫瘤藥抗腫瘤藥的分類根據藥物化學結構和來源分類烷化劑：氮芥，環磷酰胺抗代謝藥：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，羥基脲，阿糖胞苷抗腫瘤抗生素：阿霉素，絲裂霉素抗腫瘤植物成分藥：長春新堿，喜樹堿激素類藥：地塞米松，他莫昔芬其它藥物：順鉑，門冬酰胺酶，干擾素一、烷化劑(alkylatingagents)細胞周期非特異性藥物具有活潑的烷化基團影響DNA結構與功能的藥物。氮芥環磷酰胺塞替派白消安機制：烷基+DNA/RNA/蛋白質-烷化作用DNA鏈脫嘌呤堿基錯誤配對DNA鏈斷裂與DNA或蛋白質中的氨基、巰基、羥基和磷酸基等起作用，使DNA鏈斷裂在復制時，使堿基配對錯碼，造成DNA結構和功能的損害藥理作用：氮芥是最早用于臨床并取得突出療效的抗腫瘤藥物，雙氯乙胺類烷化劑的代表，是一種高度活潑的化合物。在中性和弱堿性條件下，迅速與細胞多種重要生物學成份如蛋白質的羧基、氨基、巰基，核酸的氨基、羥基、磷酸基等結合，發生烷化作用，使這些細胞成份不能在細胞代謝中發揮作用，影響細胞的分裂。HN2所含烷基可使DNA、RNA和蛋白質的親核基團烷化，故其細胞毒作用是多種生物效應的結果，但主要作用是抑DNA的合成。在一定條件下，DNA堿基上所有的氮、氧原子都可以被不同程度的烷化，但鳥嘌呤（G）第7位氮原子（N7）是最易烷化的部位。G-N7被烷化將出現下列變化：①鳥嘌呤發生改變，導致與胸嘧啶錯誤配對；②鳥嘌呤的咪唑環打開，破壞了G的結構；③G-G之間聯結導致DNA雙鏈交聯，使DNA鏈斷裂。HN2為細胞周期非特異性藥物，但G1期、M期細胞對HN2的細胞毒作用最為敏感，可使G1期延遲進入S期；大劑量時對各周期的細胞和非增殖細胞均有殺傷作用。氮芥（nitrogenmustard,HN2）臨床應用：主要用于惡性淋巴瘤，對霍奇金淋巴瘤有效率可達70%，對非霍奇金淋巴瘤有效率為40%不良反應：（1）骨髓抑制：為劑量限制性毒性。白細胞、血小板減少顯著，重者全血細胞減少；（2）胃腸道反應：主要為惡心、哎吐及厭食，（3）全身反應：可有頭暈、頭痛、乏力，（4）局部反應：藥液處漏可致局部疼痛、發泡、潰爛和壞死；高濃度灌注，可致外周靜脈炎、肌肉壞死或脫皮。（5）大劑量可導致中樞神經系統毒性、低血鈣及心臟損傷。相互作用：氮芥與長春新堿、甲基芐肼、潑尼松合用(MOPP療法）提高對霍奇金淋巴瘤的療效。氮芥（nitrogenmustard,HN2）1.本無烷化活性，在體內經P450代謝合成有活性的磷酰胺氮芥，與DNA發生烷化2.惡性淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病、兒童神經母細胞瘤3.不良反應：骨髓抑制和出血性膀胱炎（分次給藥、利尿藥、應用美司鈉）、心臟毒性、胃腸道反應等。環磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）二、抗代謝藥干擾核酸代謝的藥物。通過與內源性代謝物競爭酶或以偽物質形式干擾DNA、RNA生物合成，阻止腫瘤細胞分期，死亡。細胞周期特異性藥物，主要作用于S期二氫葉酸還原酶抑制劑甲氨蝶呤（methotrexate）

胸苷酸合成酶抑制劑氟尿嘧啶（fluorouracil）嘌呤核苷酸合成抑制劑巰嘌呤（mercaptopurine)核苷酸還原酶抑制劑羥基脲（hydroxycarbamide）DNA多聚酶抑制劑阿糖胞苷（cytaraabine）

11/21/2023藥理學圖4幾種抗代謝藥阻遏DNA合成的作用環節甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）藥理作用：又名氨甲蝶呤,化學結構與葉酸相似，抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸。亦可抑制RNA和蛋白質的合成，延緩G1-S期，將細胞阻滯于G1期，因而作用有自限性。不易通過血腦屏障。血藥濃度與骨髓毒性密切相關，可據其監測毒性。臨床應用：兒童急性白血病：兒童急性淋巴性白血病的療效佳。絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎骨肉瘤、軟組織肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌頭頸部腫瘤：口腔、口咽癌療效好。鼻咽癌療效差。其他：可采取靜脈注射、鞘內注射（中樞神經系統白血病）不良反應：骨髓抑制：粒細胞減少，甚至全血細胞減少（亞葉酸鈣）。胃腸道癥狀：惡習、嘔吐、腹瀉、潰瘍等肝、腎功能損害生殖功能減退（少數）色素沉著、脫發、皮疹及剝脫性皮炎（偶見）局限性肺炎、骨質疏松性骨折（偶見）藥理作用：本身無抗腫瘤活性，在細胞內轉化為氟尿嘧啶脫氧核苷酸，抑制脫氧胸苷酸合成酶的作用，阻止尿嘧啶脫氧核苷酸（dUMP）甲基化生成胸腺嘧啶脫氧核苷酸（dTMP），從而影響DNA合成，造成細胞死亡；5-FU在體內轉化為三磷酸氟尿嘧啶后，也能摻入RNA中，干擾蛋白質合成，對其它各期細胞也有抑制用。氟尿嘧啶（5-FU）臨床應用及不良反應：主要用于治療實體瘤，特別是對消化道癌癥和乳腺癌療效較好；對卵巢癌、宮頸癌、絨毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。不良反應主要為胃腸道反應，重者血性腹瀉而死。骨髓抑制、脫發、共濟失調等。因刺激性可致靜脈炎或動脈內膜炎。偶見肝、腎功能損害。“手足綜合征”腺嘌呤6位氨基（-NH2）被巰基（-SH）所取代的衍生物，抗嘌呤藥。體內在黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶（HGPRT）作用下轉變為硫代肌苷酸，阻止肌苷酸轉變為腺苷酸和鳥苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙DNA合成。兒童急淋白血病緩解期的維持治療。大劑量用于治療絨毛膜上皮癌有一定療效。不良反應多見胃腸道反應和骨髓抑制；少數病人可出現黃疸和肝功能障礙。偶見高尿酸血癥。巰嘌呤（mercaptopurine,6-MP）

機制：抑制DNA多聚酶的活性而抑制DNA合成應用：對急性粒細胞性白血病的療效最好，對急性單核細胞白血病和急性淋巴細胞白血病有效單單獨使用緩解率差。不良反應：胃腸道反應

骨髓抑制肝損害阿糖胞苷（cytarabine,Ara-C）

三、抗腫瘤抗生素＊干擾轉錄過程和阻止RNA合成的藥物。藥物可嵌入DNA堿基對之間，干擾轉錄過程，阻止mRNA的合成，屬于DNA嵌入劑。

放線菌素D（更生霉素）柔紅霉素多柔比星(阿霉素，ADM）博來霉素絲裂霉素藥物分子插入DNA分子中，影響DNA功能。還可抑制DNA合成酶，影響合成。細胞周期非特異性藥物應用：抗瘤譜廣，多種腫瘤不良反應：骨髓抑制，皮疹，胃腸道反應等特有的毒性反應：心臟毒性多柔比星（doxorubicin,ADM）

機制：與鐵離子絡合產生游離氧破壞DNA，使DNA鏈斷裂，阻止DNA的復制。細胞周期非特異性藥物臨床應用：抗瘤譜廣，可用于胃、肺、乳癌、慢性粒細胞白血病、惡性淋巴瘤等。不良反應：肺纖維化，為最嚴重的不良反應。皮膚黏膜反應發熱急性暴發性反應博來霉素（bleomycin,BLM）

機制：化學結構中有乙撐亞胺及氨甲酰酯基團，具有烷化作用，能與DNA的雙鏈交叉聯結，可抑制DNA復制，也能使部分DNA斷裂。細胞周期非特異性藥物臨床應用：主要用于治療鱗狀上皮癌，包括鼻咽癌、食管癌、宮頸癌，皮膚癌等。不良反應：骨髓抑制以白細胞和血小板下降最明顯，也常有惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀。注射局部刺激性較大。偶見心臟毒性，腎毒性，肝功能更損害等。絲裂霉素(mitomycin,MMC)機制：嵌入到DNA雙螺旋鏈中相鄰的鳥嘌呤和胞嘧啶（G-C）堿基對之間，與DNA結合成復合體，阻礙RNA多聚酶的功能，阻止RNA合成，從而妨礙蛋白質合成而抑制腫瘤細胞生長。細胞周期非特異性藥物臨床應用：抗瘤譜較窄。對惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、淋巴瘤、腎母細胞瘤、橫紋肌肉瘤及神經母細胞瘤等的療效較好。不良反應：惡心、嘔吐、口腔炎常見。骨髓抑制先呈血小板減少，后即出現全血細胞減少。放線菌素D（

dactinomycin,DACT）

影響微管蛋白的藥物：長春堿類（阻止微管蛋白聚合）紫杉醇、紫杉特爾（阻止微管解聚藥）干擾核糖體功能：三尖杉酯堿類。四、抗腫瘤植物藥長春堿(VLB)、長春新堿(VCR)藥理作用長春花機制：影響微管裝配和紡錘絲形成

有絲分裂停止細胞周期特異性藥物：M期治療播散性非精原細胞睪丸癌

VLB與順鉑和博來霉素聯合應用，首選急性淋巴細胞性白血病、惡性淋巴瘤及絨毛膜上皮癌VCR與潑尼松合用對兒童急性淋巴細胞性白血病緩解率達90%。臨床應用兩者區別VLB的不良反應主要為骨髓抑制，表現為白細胞減少。VCR的主要毒性：神經毒性。不引起嚴重的骨髓抑制，有利于和有骨髓抑制的藥物聯合應用。VCR神經毒性比VLB嚴重，為限制劑量的主要因素。干擾蛋白質合成及功能，屬細胞周期特異性藥物（M期）機制：促進微管形成，抑制微管解聚，使細胞有絲分裂停止應用：轉移性卵巢癌、乳腺癌及肺癌、食道癌、頭頸部癌不良反應：過敏反應、周圍神經病變。

紫杉醇

(paclitaxel)被剝皮的紅豆杉在流淚南方周末?觀察版2001-10-18破壞DNA結構和功能，屬細胞周期特異性藥物（S期）機制：抑制DNA拓撲異構酶I，破壞DNA復制和轉錄應用：胃癌、絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、急慢性粒細胞性白血病、大腸癌及肝癌不良反應：骨髓抑制，胃腸道反應，血尿喜樹堿（camptothecin,CPT）

五、影響體內激素平衡的藥物-激素類乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌、卵巢腫瘤和甲狀腺癌等都與相應激素失調有關。治療：用激素或其拮抗劑調節體內激素平衡，可抑制這些腫瘤生長，而且無骨髓抑制等不良反應。缺點：激素作用廣泛，副作用較多

?糖皮質激素：急淋、惡性淋巴瘤、慢淋

?雌激素：前列腺癌、絕經期乳腺癌

?雄激素：晚期乳腺癌機制：結構與雌激素相似，能與雌激素受體結合阻斷雌激素的作用臨床應用：用于雌激素受體陽性的乳腺癌患者術后輔助治療；對晚期復發的乳腺癌及有皮膚、淋巴結及軟組織轉移的療效較好。不良反應：胃腸道反應繼發性抗雌激素作用神經精神癥狀：頭痛、眩暈、抑郁他莫昔芬（tamoxifen)可與DNA的堿基對發生鏈內或鏈間交叉連接，從而破壞DNA功能。細胞周期非特異性藥物臨床應用：睪丸瘤和精原細胞瘤療效好，對頭頸部鱗狀細胞癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、淋巴肉瘤及肺癌也有較好療效。不良反應：腎毒性和消化道反應，耳毒性，骨髓抑制作用弱順鉑（cisplatin,DDP）

六、鉑類配合物七、生物反應調節劑（一）酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼（imatinib）機制：ATP競爭性抑制劑，阻滯胸腺嘧啶激酶（TK）的磷酸化，抑制酪氨酸激酶的活性而阻止細胞的增殖和腫瘤