抗菌藥物應(yīng)用的歷史與現(xiàn)狀〔了解〕抗菌藥物的發(fā)現(xiàn)與開展〔了解〕抗菌藥的研究進(jìn)展〔重點(diǎn)〕抗菌藥的研究進(jìn)展1整理課件新抗生素研究進(jìn)展(1990以后上市)

§β-內(nèi)酰胺類(見后)§氨基糖苷

§大環(huán)內(nèi)酯

§四環(huán)素抗G+耐藥菌〔MRSA、PRSP、VRE等〕的抗生素研究進(jìn)展(熟悉)新合成菌藥研究進(jìn)展〔掌握〕喹諾酮類、惡唑酮類等2整理課件

自1990年來，各國首次上市的25種抗生素中，有頭孢菌素14種，大環(huán)內(nèi)酯3種，碳青霉烯和氨基糖苷各2種，青霉烯、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合劑、安莎類抗生素和新鏈陽菌素類抗生素各1種。一、新抗生素研究3整理課件㈠β-內(nèi)酰胺類●頭孢菌素〔掌握〕●碳青霉烯〔掌握〕●青霉烯〔熟悉〕●β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合劑〔掌握〕●β-內(nèi)酰胺酶增強(qiáng)劑〔了解〕●具有雙重作用的β-內(nèi)酰胺〔了解〕●具有抗細(xì)菌以外活性的β-內(nèi)酰胺〔了解〕4整理課件1．頭孢菌素類抗生素

§進(jìn)展有四:●出現(xiàn)第四代頭孢菌素●發(fā)現(xiàn)兼具免疫調(diào)節(jié)作用的頭孢菌素●第三代口服頭孢菌素上市●性能優(yōu)于已有品種的第一、二代口服頭孢菌素陸續(xù)上市。5整理課件⑴第四代頭孢菌素

代表藥：頭孢匹羅(cefpirome)、頭孢吡肟(cefepime)、頭孢唑蘭(cefosopran)、頭孢噻利(cefozopran)特點(diǎn)：●對PBPs有高度親和力●對染色體介導(dǎo)的和局部質(zhì)粒介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。6整理課件●抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)G＋菌、G－菌、厭氧菌、銅綠假單胞菌均有效▲G＋菌：G＋菌＞第三代頭孢①鏈球菌：肺炎鏈球菌、糞鏈球菌〔頭孢匹羅和頭孢唑蘭〕②MRSA〔頭孢噻利〕▲G－菌：與第三代頭孢相當(dāng)①對弗氏檸檬酸桿菌、陰溝腸桿菌有較強(qiáng)活性②對銅綠假單胞菌作用均可與頭孢他定匹敵●靜注或肌注藥品均形成較高的血藥濃度。7整理課件頭孢吡肟●頭孢吡肟(馬斯平)與β內(nèi)酰胺酶的親和力更低●對某些染色體介導(dǎo)β內(nèi)酰胺酶較第三代穩(wěn)定●對細(xì)菌細(xì)胞膜的穿透性更強(qiáng)●對金葡菌、鏈球菌、流感桿菌和革蘭陰性菌的作用較頭孢他啶強(qiáng)8整理課件頭孢匹羅●對β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對臨床重要的致病菌抗菌活性較許多第三代頭孢菌素為強(qiáng)●對某些第三代頭孢菌素耐藥的腸桿菌科細(xì)菌仍敏感●對綠膿桿菌的作用與頭孢他啶相仿對葡萄球菌的抗菌活性較頭孢他啶強(qiáng)8～64倍●對鏈球菌高度敏感，對腸球菌活性弱，但較其它頭孢菌素強(qiáng)9整理課件第Ⅳ代頭孢菌素2－氨基－5－噻唑類5－氨基－2－噻唑類Cefpirome(頭孢匹羅)CefclindinCefepime（頭孢吡肟）CefozpranCefoselisCeflupranamCefquinonFK-518CP6679YN-40220CS—461L-640576DN9550L-642946DW-751L-652831MT520TOX-3910整理課件⑵兼具免疫調(diào)節(jié)作用的頭孢菌素——頭孢地秦(cefodizime〕

①性能屬第三代。②特點(diǎn)：能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞與粒細(xì)胞吞噬功能。頭孢地秦與巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞有協(xié)同殺菌作用〔兼具免疫調(diào)節(jié)作用〕。11整理課件⑶第三代口服頭孢菌素代表藥：頭孢克肟〔cefixime〕、頭孢地尼(cefdinir)、頭孢布烯(ceftibuten)及其配型前藥〔頭孢泊肟酯、頭孢他美酯、頭孢托侖、頭孢卡品酯〕特點(diǎn)：①口服有效，但受進(jìn)食影響。②頭孢地尼抗G＋菌活性＞頭孢克洛〔第二代可口服〕③頭孢布烯對G＋菌活性＜頭孢克洛④兩者口服吸收率高于頭孢克肟。12整理課件⑷其他頭孢菌素①頭孢替安酯(cefotiamhexetil)性能屬第二代，在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)轭^孢替安而發(fā)揮作用。②頭孢丙烯(cefprozi)屬第一代，結(jié)構(gòu)與頭孢羥氨芐相似優(yōu)點(diǎn)：▲抗G＋菌活性強(qiáng)；▲口服吸收率高〔優(yōu)于頭孢克洛〕，且不受進(jìn)食影響。③氯碳頭孢(Loracarbef)▲是用碳取代頭孢克洛主核中的硫原子而成。▲是第一個臨床應(yīng)用的碳頭孢烯▲抗菌譜、抗菌活性與頭孢克洛根本相同，但抗嗜血桿菌與消化鏈球菌屬的活性優(yōu)于頭孢克洛▲血藥濃度與尿中排泄率亦高于頭孢克洛。13整理課件§當(dāng)前主要研究動向(1)提高抗革蘭氏陽性菌、銅綠假單胞菌與厭氧菌活性，尋找新一代頭孢菌素(2)大力開展口服頭孢菌素14整理課件2、碳青霉烯類(carbopenems)抗生素※共同點(diǎn)①抗菌譜廣〔β-內(nèi)酰胺類中最廣〕，抗菌活性強(qiáng)、毒性低，但穩(wěn)定性差。②對銅綠假單胞菌外膜的透過性大③對PBPs的親和力高④對多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，但可被某些細(xì)菌產(chǎn)生的金屬β-內(nèi)酰胺酶水解。⑤對G－菌有一定抗生素后效應(yīng)(PAE)⑥M1C與MBC非常接近15整理課件※代表藥物⑴亞胺培南〔20世紀(jì)80年代〕①是臨床評價最高的品種之一。(廣、強(qiáng)、PAE)②在體內(nèi)易受腎脫氫肽酶降解，需與該酶的抑制劑西司他汀〔1∶1〕合用——泰能〔tienam〕③半衰期短，僅注射用。④主要用于G＋、G－需氧菌和厭氧菌及MRSA所致感染。⑤胃腸道反響；一過性轉(zhuǎn)氨酶升高；大劑量可致中樞、腎損害。16整理課件碳青霉烯類抗生素藥 物

特 點(diǎn)厄他培南 半衰期長，對綠膿、不動桿菌活性差。帕尼培南(panipenem)對金葡菌抗菌活性優(yōu)于亞胺培南對多數(shù)G－的作用與亞胺培南強(qiáng)或相仿，抗假單胞菌略遜于亞胺培南。腎毒性(合用倍他米隆可減輕）美羅培南（meropenem)對大多數(shù)G+菌和G－菌包括綠膿桿菌作用較亞胺培南強(qiáng)，抗厭氧菌活性強(qiáng)于亞胺培南。對腎去氫肽酶－1穩(wěn)定。副作用特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)少。比洛培南（Biapenem）抗G＋菌較亞胺培南稍強(qiáng)，抗G－菌和厭氧菌較強(qiáng)17整理課件※這類抗生素現(xiàn)存問題主要有(1)有的品種對腎脫氫肽酶1(DHP-1)不穩(wěn)定。(2)有的品種有一定中樞神經(jīng)毒性。(3)排泄速度快，半衰期短〔1h以內(nèi)〕。(4)可被某些細(xì)菌產(chǎn)生的金屬β-內(nèi)酰胺酶分解從而對碳青霉烯形成耐藥性〔如嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌、銅綠假單胞菌、沙雷氏菌、脆弱類桿菌等〕18整理課件※當(dāng)前主要研究動向保持對腎脫氫肽酶穩(wěn)定的根底上，改善性能:⑴尋找抗銅綠單胞菌活性有所增強(qiáng)的碳青霉烯。⑵尋找抗MRSA等革蘭氏陽性耐藥菌活性有所增強(qiáng)的碳青霉烯⑶改善體內(nèi)動態(tài)，探索半衰期有所延長的碳青霉烯⑷改善平安性：尋找中樞神經(jīng)毒性較低的藥物。⑸開展口服品種19整理課件青霉烯類(Penems)抗生素1975年就設(shè)想將青霉素與頭孢菌素融合，設(shè)計(jì)了青霉烯。初期化合物極不穩(wěn)定，未顯示良好活性。后來受碳青霉烯硫霉素構(gòu)效關(guān)系的啟發(fā)，經(jīng)過長期探索，1997年有呋羅培南(faropenem)上市。呋羅培南抗G-桿菌與Ⅲ-CS相似。抗肺炎鏈球菌包括PRSP活性強(qiáng)，對糞腸球菌亦有作用。對綠膿和MRSA作用差。對酶穩(wěn)定，但能被金屬酶水解。正在研究中藥物有Ritipenemacexil、TMA-230、MEN-10700、CP-70429(硫培南)等20整理課件抑制劑β-內(nèi)酰胺酶AB〔金屬β-內(nèi)酰胺酶〕CD克拉維酸＋－－＋舒巴坦＋－±＋他唑巴坦＋－＋＋注：＋明顯；－無；±弱4、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑及其復(fù)合劑§β-內(nèi)酰胺酶的分型及其抑制劑的抑酶譜21整理課件⑴β-內(nèi)酰胺酶抑制劑A、克拉維酸〔clavulanic，棒酸〕①抗菌譜廣，毒性小，但活性低。②抑酶譜廣，但對各種β-內(nèi)酰胺酶的抑制作用差異大。③常與其他β-內(nèi)酰胺類抗生素合用以增強(qiáng)療效。如克拉維酸＋阿莫西林→奧格門汀〔augmentin〕。克拉維酸＋替卡西林→替門汀22整理課件B、舒巴坦〔sulbactam，青霉烷砜〕①屬半合成β-內(nèi)酰胺酶抑制劑②抗菌譜廣，毒性低，活性低。但抗菌活性、化學(xué)穩(wěn)定性優(yōu)于克拉維酸③抑酶譜廣，但對各種β-內(nèi)酰胺酶的抑制作用差異大。④常與其他β-內(nèi)酰胺類抗生素合用以增強(qiáng)療效舒巴坦＋頭孢哌酮→舒普深舒巴坦＋氨芐西林→優(yōu)立新舒巴坦＋頭孢噻肟→新治菌23整理課件C、他唑巴坦(三唑巴坦，tazlbactam)

①舒巴坦的衍生物。②抑酶作用強(qiáng)于克拉維酸和舒巴坦③他唑巴坦＋哌拉西林→他巴星〔他唑西林，tazocin〕研究方向:尋找新型酶抑制劑24整理課件5、β-內(nèi)酰胺增強(qiáng)劑

MC-270252、MC-200616可使MRSA的MIC大幅下降。6、具有雙重作用的β-內(nèi)酰胺Ro23—9424：β-內(nèi)酰胺與喹諾酮的結(jié)合物Ro23—7777：青霉素的結(jié)合物Ro25-09931：碳青霉烯的結(jié)合物Ro25—0447：青霉烯的結(jié)合物體外實(shí)驗(yàn)說明：結(jié)合物的抗菌活性具有雙方藥物的特征．25整理課件7、具有抗細(xì)菌以外活性的β-內(nèi)酰胺

⑴抗真菌抗生素如棒霉素A、B、C與F具有抗真菌作用⑵抗腫瘤抗生素如張維西等發(fā)現(xiàn)的抗生素G-0069A與C具有強(qiáng)力的抗腫瘤作用；德國Heinrich等發(fā)現(xiàn)的Tu—1718z除具有抗細(xì)菌、抗真菌活性外，也有微弱的抗腫瘤作用。⑶激素樣作用物質(zhì)單環(huán)β-內(nèi)酰胺YM—14673具有TRH樣作用。⑷膽固醇吸收抑制劑與降膽固醇物質(zhì)如單環(huán)β-內(nèi)酰胺SCH—582235與葡萄糖醛酸苷為膽固醇吸收抑制劑，可減少膽固醇吸收。26整理課件新大環(huán)內(nèi)酯類藥物大環(huán)內(nèi)酯類由第一代開展到第三代。第二代廣泛用于臨床〔代表藥：羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素〕①具有良好的藥代動力學(xué)性質(zhì)，對多個系統(tǒng)感染療效明確。②對大環(huán)內(nèi)酯-林可酰胺-鏈陽菌素B多重耐藥的肺炎鏈球菌無效，對流感嗜血菌僅有中等活性。這些大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的開發(fā)成功，促進(jìn)了半合成紅霉素衍生物的構(gòu)效關(guān)系研究。27整理課件酮內(nèi)酯類化合物▲其結(jié)構(gòu)特征是3位碳原子引入羰基，代替了中性糖基，從而提高了在弱酸環(huán)境中的穩(wěn)定性。▲代表藥——泰利霉素(telithromycin)、喹紅霉素泰利霉素是第一個酮類新14元環(huán)第三代大環(huán)內(nèi)酯。特點(diǎn)：☆對MRSA、VRE、糞鏈球菌、PRSP有效。☆具有良好藥代動力學(xué)性能。〔提高了其在弱酸環(huán)境中的穩(wěn)定性〕。☆半衰期長，組織中濃度高。28整理課件氮內(nèi)酯（azilides）對胃酸更穩(wěn)定，抗克雷伯菌活性增強(qiáng)酰內(nèi)酯（acylides）抗金葡菌活性較克拉霉素強(qiáng)2倍，抗糞腸球菌強(qiáng)16倍酮內(nèi)酯（ketolides）兩個靶點(diǎn)，對耐藥菌株活性提高去氫內(nèi)酯(anhydrolides)抗菌活性高于酮內(nèi)酯，對耐藥菌有效29整理課件二、合成抗菌藥研究新合成抗菌藥共有15種，其中喹諾酮類抗菌藥13種，惡唑烷酮類和二氫葉酸復(fù)原酶抑制劑各1種

30整理課件⑴與過去的第三代品種相比，在抗菌作用、藥代動力學(xué)性能等方面有所改善者有5種：洛美沙星〔lomefloxacin〕、托氟沙星(tosufloxacin)、蘆氟沙星(nifloxacin)、氟羅沙星(fleroxacin)那氟沙星(nadifloxacin)。①洛美沙星的體內(nèi)抗菌活性比環(huán)丙沙星強(qiáng)，②托氟沙星抗G＋菌、厭氧菌的活性優(yōu)于以往的品種。近年上市的13種新喹諾酮根據(jù)臨床應(yīng)用反響，可分為以下3組：喹諾酮類31整理課件⑵與過去的第三代品種相比，性能明顯改善者有4種：司帕沙星(sparfloxacin)左氧氟沙星(levofloxacin)莫西沙星(moxifloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)①左氧氟沙星抗菌作用較氧氟沙星強(qiáng)一倍，且不良反應(yīng)少。②司帕沙星抗G－菌與環(huán)丙沙星相似，抗G＋菌〔葡萄球菌、肺炎鏈球菌〕等活性較強(qiáng)，并有抗厭氧菌、支原體、衣原體、分枝桿菌作用，T1/2較長〔16h〕。32整理課件③莫西沙星與加替沙星抗G＋菌活性約比環(huán)丙沙星強(qiáng)4倍，抗G－菌活性與環(huán)丙沙星相似，也有抗厭氧菌、支原體、衣原體等作用，光敏反響低。⑶因不良反響撤出市場或限制使用者有4種：①替馬沙星：因溶血性貧血、低血糖、腎衰與肝毒性等撤出市場②格帕沙星：因心血管方面的不良反響退出銷售③曲伐沙星與阿拉沙星：因肝毒性限制使用。33整理課件2、頗有開發(fā)前景的新喹諾酮〔完成與進(jìn)行Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)〕巴洛沙星(balofloxacin)、吉米沙星(gemifooxacin)歐拉沙星(olamufooxacin)、帕珠沙星(pazufloxacin)、魯麗沙星(prulifloxacin)和西他沙星(sitafloxacin)等。吉米沙星、歐拉沙星與西他沙星等既保存了抗G－菌的高活性，又明顯增強(qiáng)了抗G＋菌活性，并對厭氧菌、支原體、衣原體等也有作用。34整理課件喹諾酮類藥物特點(diǎn)曲伐沙星肝毒性大，被FDA限制使用克林沙星抗菌活性與亞胺培南相仿，因光敏、低血糖等嚴(yán)重不良反應(yīng)停止研究格帕沙星(Grepafloxacine）對G＋菌作用優(yōu)于氧氟沙星和環(huán)丙沙星，因心臟不良反應(yīng)亦停止研究莫昔沙星(Moxifloxacin）對G＋菌活性明顯增強(qiáng)；對綠膿作用較環(huán)丙低35整理課件格美沙星(Gemifloxacin)對G＋和G—菌均有高度活性，對G－與環(huán)丙相近，但對多耐藥不動桿菌活性高，與亞胺培南相近。加替沙星(Gatiflaxacin）對G＋球菌活性是環(huán)丙沙星和氧氟沙星的2-16倍。對支原體、衣原體活性亦優(yōu)于環(huán)丙沙星和氧氟沙星。用于慢性復(fù)雜性呼吸道感染有效率達(dá)94.7％。幾乎沒有光敏反應(yīng)。其他進(jìn)入Ⅰ、Ⅱ期約10種新方向開發(fā)抗腫瘤喹諾酮類36整理課件當(dāng)前喹諾酮類抗菌藥研究的主要動向：⑴抗菌性能的進(jìn)一步改善(2)克服耐藥性研究——最近有三項(xiàng)值得注意的發(fā)現(xiàn)①非氟喹諾酮②2-吡啶酮類化合物：是作用靶位不同的新DNA盤旋酶抑制劑。③外排泵抑制劑MC-207110能使左氟沙星抗銅綠假單胞菌活性增效8倍。(3)降低光敏反響和提高平安性⑷探索微生物產(chǎn)生的新喹諾酮(5)探索抗腫瘤與抗病毒藥物37整理課件惡唑烷酮類抗菌藥(oxazolidinoneantibacterials)代表藥：利奈唑酮〔linezolid，U-100766〕。抗菌機(jī)制：作用于26核糖體亞基，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成中的起始復(fù)合物形成而發(fā)揮抗菌作用。抗菌作用：與萬古霉素相似，對G＋菌有強(qiáng)大抗菌效應(yīng)，且對MRSA、VRE和PRSP仍然有效。體內(nèi)過程：口服吸收迅速，T1/2為5-7h，約有35％的原型藥物由尿中排泄。應(yīng)用：主要用于VRE、MRSA感染。不良反響：多為胃腸功能紊亂。38整理課件抗革蘭陽性菌抗生素通用名商品名生產(chǎn)商特點(diǎn)Streptogramin（鏈陽霉素）Synercid羅納－普朗克對G＋球菌有效，對MRSA待進(jìn)一步研究Linerzolid Zyvox 普強(qiáng)VRE，高度耐藥金葡菌有效SCH27899 Ziracin先靈－葆雅對G＋包括VRE有良效DaptomycinDaptomycinCubist用于皮膚軟組織G＋者感染、毒性大39整理課件新鏈陽菌素Synercid是奎奴普丁〔quinapristin〕與達(dá)福普丁(dalfopristin)3∶7的混合劑。抗菌作用〔主要對G＋菌有很強(qiáng)抗菌作用〕◆G＋菌：葡萄球菌(MRSA、凝固酶陰性葡萄球菌)＞萬古霉素腸球菌：較差。◆局部厭氧菌：消化鏈球菌屬、脆弱擬桿菌◆個別G－菌：如奈瑟氏菌屬、流感嗜血桿菌◆對腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌無效。兩組分的藥代動力學(xué)性能相似。最常見不良反響胃腸道反響及過敏反響。相應(yīng)的耐藥菌已經(jīng)出現(xiàn)并被別離，為防止耐藥性范圍擴(kuò)大．與其它抗生素聯(lián)合用藥將是唯一有效的方法40整理課件抗革蘭陽性菌抗生素通用名商品名生產(chǎn)商特點(diǎn)LY－333328未定禮來VRE和其他耐藥G＋菌有效，半衰期長BMs－247243施貴寶改善與PBP2a親和力，抗MRSA活性是萬古的1/2，但作用較萬古快，對腸球菌與鏈霉素有協(xié)同作用RWJ-333441Microcide抗MRSA與萬古霉素相當(dāng)，有顯著的PAE替考拉寧他格適Aventis抗VanB，VanD耐藥腸球菌，對MRSA和MRSE亦有效。不良反應(yīng)少，可肌注41整理課件新的抗真菌藥物第二代唑類藥物伏立康唑(Voriconazole) 生物利用率96％，蛋白結(jié)合率58％，分布廣，組織濃度高于血濃度，CSF亦能到達(dá)有效濃度。適用于曲霉菌、鐮刀霉菌、足放線菌屬、耐藥念珠菌所致嚴(yán)重感染。 Posaconazole：臨床試驗(yàn)中。對耐兩性霉素、伊曲康唑或伏立康唑曲霉菌有效，但對光滑、克柔和耐藥氟康唑、伊曲康唑念珠菌作用差。42整理課件棘白菌素類(Echinocadins)

作用于細(xì)胞壁β-D-葡聚糖合成。新的靶位，故與唑類藥物無交叉耐藥，對卡氏肺孢子蟲亦有效。

卡泊芬凈(Caspofungin)：對曲霉菌、耐藥念珠菌均有良好活性，但對隱球菌、鐮刀菌等耐藥。

Micafungin(FK463)：對曲霉菌、多數(shù)念珠菌有效，但對近平滑念珠菌、隱球菌、鐮刀菌屬無效

Anidulafungin：對念珠菌作用強(qiáng)，但對近平滑、高里念珠菌無效。43整理課件兩性霉素脂質(zhì)體包括兩性霉素B含脂復(fù)合體(Abeleet，ABLC)

硫酸膽甾醇酯(Amphotec,ABCD)脂質(zhì)體(AmBisome,L-AmB)增加在網(wǎng)狀內(nèi)皮組織豐富的器官中的分布，減少了在腎臟中的分布，降低了腎毒性并在一定程度上減少靜脈滴注引起的發(fā)熱等。需要增加劑量(3-5倍)才能達(dá)近似兩性霉素B的療效。主要適用于兩性霉素B不能耐受時。44整理課件三、值得注意的研究動向1、繼續(xù)致力于篩選對耐藥菌有效的、具有新抗菌譜和新作用機(jī)制或新作用靶位的抗菌藥。如抗生素滅活酶抑制劑、外排泵抑制劑2、尋找提高與保護(hù)抗菌藥效能的抗菌藥。如抗生素增強(qiáng)劑、滲透性促進(jìn)劑3、尋找增強(qiáng)機(jī)體防御機(jī)能的抗菌藥。如機(jī)體防御機(jī)能調(diào)節(jié)劑4、尋找衰減微生物病原性的抗菌藥。如微生物感染途徑阻斷與病原性衰減劑45整理課件〔二〕氨基糖苷類抗生紊1、共同特點(diǎn)：⑴明顯改善了耐藥性⑵研制出抗MRSA的新氨基糖苷。1．阿貝卡星(arbekacin)⑴地貝卡星的新衍生物，抗菌活性與之相當(dāng)，但對

MRSA有強(qiáng)大的抗菌活性。⑵不易受細(xì)菌產(chǎn)生的鈍化酶侵襲，對更多的氨基糖苷耐藥菌有作用46整理課件2．依替米星(etimicin，愛大霉素)⑴抗菌譜與奈替米星相似，抗菌活性優(yōu)于阿米卡星與奈替米星，且對MRSA具有較強(qiáng)作用。⑵不易受細(xì)菌產(chǎn)生的鈍化酶侵襲，對慶大霉素耐藥菌的敏感率高于奈替米星。⑶耳、腎毒性較低。47整理課件〔三〕大環(huán)內(nèi)酯類抗生素1、第二代大環(huán)內(nèi)酯的特點(diǎn)：已由第一代開展到第三代。繼第二代大環(huán)內(nèi)酯羅紅霉素、阿奇霉素之后，20世紀(jì)90年代又有克拉霉素與地紅霉素素2種上市，第一個第三代大環(huán)內(nèi)酯亦于2003年首次上市。

①藥代動力學(xué)性能明顯改善，且對酸穩(wěn)定。②細(xì)菌耐藥性與過去的大環(huán)內(nèi)酯相當(dāng)，且均存在誘導(dǎo)耐藥作用。③PAE較第一代長。48整理課件2．代表藥⑴克拉霉素▲抗菌譜、適應(yīng)癥與紅霉素相同，但抗菌活性較強(qiáng)。▲特征是對酸穩(wěn)定，藥代動力學(xué)性能優(yōu)于紅霉素：①血藥濃度較高〔較紅霉素高2倍〕。②消除半衰期長(為3.5-4.9h，紅霉素僅為1.6h)。③尿中排泄率高〔24h比紅霉案高出近2倍〕。▲不良反響較紅霉素輕。49整理課件⑵地紅霉素(dirithromycin)◆抗菌譜與紅霉素相似，抗菌活性強(qiáng)于紅霉素◆有較紅霉素優(yōu)異的藥代動力學(xué)性能①對酸穩(wěn)定②半衰期長(32.5土1.8h，紅霉素為1.6h)。③組織濃度高〔比血藥濃度高20~40倍，紅霉素僅高1~12倍)④代謝產(chǎn)物〔紅霉環(huán)胺〕與原形藥具有同樣活性，但主要由糞便中排泄。50整理課件3．當(dāng)前研究主要動向★改善耐藥性★開發(fā)其抗菌以外的應(yīng)用。

⑴酮內(nèi)酯(detolides)——泰利霉素(telithromycin)⑵酰內(nèi)酯(acylides)——TEA-0769、FMA-122、FMA-199與FMA-481、FMA—199與FMA—481(3)去氫內(nèi)酯(anhydrolides)：A-185685與A-197800⑷4’-氨碳酸酯——CP-544372已發(fā)現(xiàn)了4類對耐藥菌有一定作用的化合物51整理課件(1)酮內(nèi)酯(detolides)——泰利霉素(telithromycin)①是第一個酮類新14元環(huán)第三代大環(huán)內(nèi)酯②特點(diǎn)：☆對耐藥菌如MRSA、糞鏈球菌〔萬、紅〕、PRSP有效。☆泰利霉素具有良好藥代動力學(xué)性能。(2)酰內(nèi)酯(acylides)▲TEA-0769抗糞鏈球菌活性比克拉霉素強(qiáng)16倍，對耐紅霉素金葡菌、鏈球菌亦有作用,對高度耐藥的肺炎球菌活性較差，體內(nèi)動態(tài)也優(yōu)于克拉霉素。52整理課件▲FMA-122、FMA-199與FMA-481對耐紅霉素的肺炎鏈球菌具有優(yōu)異抗菌活性。▲FMA—199與FMA—481對紅霉素耐藥的肺炎鏈球菌具有優(yōu)異抗菌活性，與HMR—3647相似。(3)去氫內(nèi)酯(anhydrolides)■在內(nèi)酯環(huán)的C2-C3間具有雙鏈的大環(huán)內(nèi)酯。■A-185685與A-197800抗菌活性高于RU004，且對大環(huán)內(nèi)酯耐藥菌有效。(4)大環(huán)內(nèi)酯——4’-氨碳酸酯

CP-544372抗革蘭陽性耐藥菌活性與泰利霉素相同，動物試驗(yàn)優(yōu)于后者，血藥濃度高，T1/2長。53整理課件〔四〕四環(huán)素類抗生素(1)天然物篩選從dactylosporangium〔指狀孢子襄〕發(fā)酵液中分離出4種dactylocycline，都是在6位連有糖的四環(huán)素，只對耐四環(huán)素的革蘭氏陽性菌有作用，去掉糖的甙元仍與四環(huán)素交叉耐藥。⑵結(jié)構(gòu)修飾尋找半合成四環(huán)素——甘氨酰環(huán)素①DMG-MINO與DMG-DMDOT對起源于核糖體保護(hù)與外排機(jī)制的耐藥菌都有作用。54整理課件②叔丁基甘氨酰米諾環(huán)素〔tigilcycline〕〔TBG-MINO，GRA-936〕☆對臨床重要的致病菌(包括耐四環(huán)素、糖肽與氟喹諾酮的G＋)有廣泛活性，☆抗MRSA、PRSP、VRE作用優(yōu)于萬古霉素、synercid與linezolid.55整理課件〔七〕抗MRSA、PRSP、VRE等革蘭氏陽性耐藥菌的抗生素研究1、糖肽類抗生素〔了解〕萬古霉素、去甲萬古霉素與替考拉寧是控制MRSA等重癥感染的特效藥。目前尚未別離到耐萬古霉素的MRSA，但已出現(xiàn)VRE。為了克服耐藥性、改善平安性，經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾發(fā)現(xiàn)了一些新糖肽類抗生素。56整理課件▲新糖肽類抗生素的特點(diǎn)

T1/2長，AUC比萬古霉素大10倍，對PRSP和VRE

有較強(qiáng)活性。▲代表藥有MDL-63246和MDL-63166等。▲MDL-63246對耐萬古霉素、替考拉寧的腸球菌有中等程度的抗菌作用。▲MDL-63166水溶性較高，對VRE與PRSP有較強(qiáng)的抗菌活性。

57整理課件2、鏈陽菌素類抗生素〔streptograminantibiotics〕〔熟悉〕①新鏈陽菌素Synercid是奎奴普丁〔quinapristin〕與達(dá)福普丁(dalfopristin)3∶7的混合劑。②機(jī)制奎奴普丁／達(dá)福普丁與細(xì)菌核糖體50S亞基結(jié)合，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。后者還能引起核糖體構(gòu)型改變，增強(qiáng)前者與核糖體的親和力，兩者并用有明顯協(xié)同作用，并能增大水溶性，可注射使用。58整理課件③抗菌作用〔主要對G＋菌有很強(qiáng)抗菌作用〕◆G＋菌葡萄球菌〔MRSA、凝固酶陰性葡萄球菌〕＞萬古霉素腸球菌：抗屎活性＞糞腸球菌〔較差〕。◆局部厭氧菌：消化鏈球菌屬、脆弱擬桿菌◆個別G－菌：如奈瑟氏菌屬、流感嗜血桿菌◆對腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌無效。⑤兩組分的藥代動力學(xué)性能相似。⑥最常見不良反響胃腸道反響及過敏反響。59整理課件3、對革蘭陽性耐藥菌有較強(qiáng)作用的新抗生素近年發(fā)現(xiàn)一些對多重耐藥性金葡菌、MRSA、VRE

等有較強(qiáng)抗菌作用的新抗生素：已進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)的有脂肽、寡糖和噻唑基肽等。

Diperamycin,eremomycin,kalimamtacinA,katanosinB,lactonmycin,moenomycin,saccharomycins,sulfomycinⅡ,WAP-8294A2與YM-47515等亦在進(jìn)行深入研究。

60整理課件二、合成抗菌藥研究新合成抗菌藥共有15種，其中喹諾酮類抗菌藥13種，惡唑烷酮類和二氫葉酸復(fù)原酶抑制劑各1種〔一〕喹諾酮類抗菌藥第一代→第三代，抗菌譜陸續(xù)擴(kuò)展，抗菌活性不斷加強(qiáng)。上世紀(jì)80年代上市的諾氟沙星、培氟沙星、依諾沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星5種第三代喹諾酮中，環(huán)丙沙星的抗菌活性最好，藥物動力學(xué)性能以氧氟沙星為最正確。61整理課件③蘆氟沙星的T1/2長〔35h〕，且在前列腺中濃度較高。④氟羅沙星的血藥濃度較高，且不影響茶堿、NSAID代謝。〔與之合用時，一般不引起中樞毒性〕。⑤那氟沙星對G＋、G－菌、厭氧菌等都有效，且對β內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生菌與MRSA同樣有效。62整理課件如WIN—57294、WIX—64593、A—62176等具有抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ活性．WIN—64593顯示較強(qiáng)抗單純皰疹病毒I、Ⅱ活性。63整理課件〔二〕惡唑烷酮類抗菌藥(oxazolidinoneantibacterials)代表藥：利奈唑酮〔linezolid，U-100766〕。抗菌機(jī)制：作用于26核糖體亞基，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成中的起始復(fù)合物形成而發(fā)揮抗菌作用。抗菌作用：與萬古霉索相似，對G＋菌有強(qiáng)大抗菌效應(yīng)，且對MRSA、VRE和PRSP仍然有效。體內(nèi)過程：口服吸收迅速，T1/2為5~7h，約有35％的原型藥物由尿中排泄。應(yīng)用：主要用于VRE、MRSA感染。不良反響：多為胃腸功能紊亂。64整理課件〔三〕新合成抗菌藥〔對G＋耐藥菌有較強(qiáng)作用的新合成抗菌藥〕⑴合成新化合物篩選代表藥：螺異惡唑衍生物——KY-9喹啉-吲哚衍生物——SEP-32196特點(diǎn)：對多耐性金葡球菌、MRSA、MRSE、VRE有較強(qiáng)抗菌作用。

65整理課件(3)抗結(jié)核桿菌新藥研究①如硝基咪唑并吡喃類化合物——PA-824

特點(diǎn)：對鏈毒素、卡那霉素、異煙肼、乙胺丁醇等耐藥性結(jié)核桿菌有效，可與異煙肼合用。②吡咯衍生物——BM-212：具有較強(qiáng)抗結(jié)核桿菌作用。(2)新二氫葉酸復(fù)原酶抑制劑——溴莫普林①親脂性強(qiáng)②藥物動力學(xué)性能優(yōu)于TMP，T1/2長達(dá)34h，③可單獨(dú)使用。此外，還有epiroprim、Ro-62-6091、Ro-64-2550等。66整理課件三、值得注意的研究動向〔了解〕1、繼續(xù)致力于篩選對耐藥菌有效的、具有新抗菌譜和新作用機(jī)制或新作用靶位的抗菌藥。如抗生素滅活酶抑制劑、外排泵抑制劑2、尋找提高與保護(hù)抗菌藥效能的抗菌藥。如抗生素增強(qiáng)劑、滲透性促進(jìn)劑3、尋找增強(qiáng)機(jī)體防御機(jī)能的抗菌藥。如機(jī)體防御機(jī)能調(diào)節(jié)劑4、尋找衰減微生物病原性的抗菌藥。如微生物感染途徑阻斷與病原性衰減劑67整理課件1．抗菌藥增強(qiáng)劑(antibioticpotentiators)⑴β-內(nèi)酰胺增強(qiáng)劑-——MC-270252、MC-200616可增強(qiáng)β-內(nèi)酰胺類抗生素